Traiter l`anginede poitrine en ciblant la fréquence cardiaque

revue
Traiter l’angine de poitrine
en ciblant la fréquence cardiaque :
validation par des données récentes
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1276-80
F. Mach
Pr François Mach
Service de cardiologie
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
Reducing heart rate to treat angina
pectoris
Elevated heart rate induces an increase in
myocardial oxygen consumption as well as a
decrease in oxygen delivery.
Myocardial ischemia is double in patients with
resting heart rate above 80 bpm, compared to
those with heart rate below 60 bpm.
In addition, angina during effort increases the
risk of mortality, directly depending on the
degree of angina.
Thus, in patients with myocardial angina, reducing heart rate could decrease symptoms
and improve cardiovascular prognosis. A recent retrospective analysis of the results from
the BEAUTIFUL study provides new evidence
on this topic and is discussed in this article.
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Une fréquence cardiaque élevée se traduit à la fois par une
augmentation de la consommation myocardique en oxygène,
ainsi que par une diminution des apports en oxygène.
Il a été ainsi démontré que la probabilité de développer une
ischémie myocardique est doublée chez les patients ayant une
fréquence cardiaque de repos supérieure à 80 bpm comparés
à ceux dont la fréquence cardiaque est inférieure à 60 bpm.1
De plus, l’angor d’effort accroît également le risque de mortalité, ce risque augmentant avec chaque degré de l’échelle de
l’angor.2
Chez les patients atteints d’angine de poitrine, abaisser la fréquence cardiaque pourrait ainsi diminuer les symptômes et
améliorer le pronostic cardiovasculaire.
Une analyse rétrospective récente des résultats de l’étude
BEAUTIFUL apporte un élément de réponse et fait l’objet du
présent article.3
introduction
L’intérêt pronostique d’une baisse ciblée de la fréquence cardiaque a été étudié pour la première fois dans le cadre de
l’étude BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in
patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) avec l’ivabradine,
représentant d’une nouvelle classe thérapeutique dite des inhibiteurs du courant
pacemaker If qui joue un rôle-clé dans la régulation de la fréquence cardiaque.
En agissant spécifiquement sur le courant If, cette classe de médicaments ralentit exclusivement la fréquence cardiaque, sans présenter d’autres effets sur le
système cardiovasculaire, en particulier, elle préserve la contractilité myocardi­
que, la relaxation ventriculaire ainsi que la pression artérielle.
BEAUTIFUL4 est un essai clinique randomisé en double aveugle et en groupes
parallèles ayant inclus 10 917 patients de plus de 55 ans (et de plus de dix-huit
ans pour les diabétiques) et présentant une maladie coronarienne stable avec
une fraction d’éjection ventriculaire gauche l 40%. Les sujets de cette étude ont
été randomisés en deux groupes, l’un sous placebo, l’autre sous ivabradine (5 mg
deux fois par jour avec titration à la posologie recommandée de 7,5 mg deux fois
par jour chez les patients dont la fréquence cardiaque restait supérieure à 60
bpm), en plus d’un traitement préventif optimisé (notamment 74% des patients
sous statines, 87% sous bêtabloquants, 94% sous agents antiplaquettaires).
Publiée en 2008, l’étude BEAUTIFUL 5 a montré qu’une fréquence cardiaque
de repos M 70 bpm était un facteur de risque indépendant chez les patients présentant une maladie coronaire stable et une dysfonction systolique du ventricule
gauche, avec notamment une augmentation significative de la mortalité cardiovasculaire, du risque d’infarctus du myocarde ou de la nécessité de devoir procéder à une revascularisation, confirmant ainsi des données rétrospectives antérieures sur l’importance pronostique de la fréquence cardiaque chez les patients
atteints de maladie coronarienne.6-8
Bien que dans l’ensemble des patients inclus, l’étude n’ait pas été en mesure
de mettre en évidence un effet du traitement, dans le sous-groupe prédéfini des
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patients avec une fréquence cardiaque élevée, à savoir
M 70 bpm, l’inhibition du courant If par l’ivabradine a permis de diminuer significativement de 36% (p = 0,001) le
risque d’in­farctus, ainsi que de 30% (p = 0,016) la nécessité
d’une revascularisation coronaire.
L’ivabradine est actuellement indiquée dans la prise en
charge de l’angor stable en raison de son effet bradycardisant. Au vu de ses effets bénéfiques sur les critères d’évaluation liés aux maladies coronariennes, les auteurs ont
voulu évaluer, à l’aide d’une analyse post-hoc, les effets cardiovasculaires de l’ivabradine dans le sous-groupe de patients de BEAUTIFUL présentant initialement un angor
­limitant.3
Cet article va discuter les résultats de ce sous-groupe en
détail.
détermination et caractérisation
du sous-groupe avec angor limitant
Des symptômes limitants dus à l’angor ont été identifiés
chez 13,8% des participants de l’étude BEAUTIFUL (1507
sur 10 917 patients, ces 1507 patients sont ceux inclus dans
l’analyse post-hoc).9
Les caractéristiques à l’inclusion sont résumées dans le
tableau 1.
Le critère primaire d’évaluation de cette analyse post-hoc
était le même que celui utilisé pour l’étude principale
BEAUTIFUL, à savoir un critère composite associant les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour infarctus aigu
du myocarde fatal ou non et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée. Il en allait de même
pour les critères d’évaluation secondaires.
Tableau 1. Caractéristiques à l’inclusion de la population avec angor limitant et de la population avec angor
limitant et fréquence cardiaque (FC) M 70 bpm
IEC : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; NYHA : New York Heart Association ; IM : infarctus du myocarde.
Patients avec angor limitant (N = 1507)
Ivabradine (N = 734)
Placebo (N = 773)
Patients avec angor limitant
et fréquence cardiaque M 70 bpm (N = 712)
Ivabradine (N = 349)
Placebo (N = 363)
Démographiques
Age (années)
64,8 (8,1)
64,1 (8,4)
64,4(7,8)
63,1 (8,4)
Homme (sexe)
594 (81%)
639 (83%)
278 (80%)
298 (82%)
Tabagisme 111 (15%)
123 (16%)
69 (20%)
66 (18%)
IMC (kg/m²)
28,4 (4,4)
28,4 (4)
28,9(4,2)
28,7 (4,3)
278 (80%)
297 (82%)
Pathologies concomitantes
Hypertension
581 (79%)
622 (80%)
Diabète
234 (32%)
266 (34%)
122 (35%)
138 (38%)
Dyslipidémie
566 (77%)
577 (75%)
266 (76%)
261 (72%)
Antécédents d’IM
659 (90%)
716 (93%)
312 (89%)
330 (91%)
Revascularisation
275 (37%)
258 (33%)
122 (35%)
117 (32%)
Accident vasculaire cérébral
138 (19%)
138 (18%)
60 (17%)
66 (18%)
78 (11%)
93 (12%)
40 (11%)
43 (12%)
Maladie artérielle périphérique Paramètres cardiaques
Fréquence cardiaque (bpm)
71
(9,4)
71,1 (9,3)
78,6(8,2)
78,8 (8,1)
130 (14,7)
131 (14,5)
131,4 (15,1)
79,9(9)
80,1 (8,8)
PAS (mmHg)
130,1(14,7)
PAD (mmHg)
79,2 (9,1)
79
FEVG (%)
33,1 (5,2)
33,6 (4,9)
33 (5,1)
33,4 (4,9)
NYHA Classe II
549 (75%)
574 (74%)
251 (72%)
265 (73%)
NYHA Classe III
185 (25%)
199 (26%)
98 (28%)
98 (27%)
319 (91%)
329 (91%)
(8,8)
Médicaments à l’inclusion
Aspirine ou antiagrégants plaquettaires
673 (92%)
713 (92%)
Statine
491 (67%)
498 (64%)
219 (63%)
226 (62%)
IEC ou sartan
643 (88%)
668 (86%)
302 (87%)
320 (88%)
Bêtabloquants
654 (89%)
697 (90%)
306 (88%)
328 (90%)
Dérivés nitrés
529 (72%)
579 (75%)
245 (70%)
265 (73%)
Diurétiques (sauf antialdostérone)
367 (50%)
371 (48%)
188 (54%)
187 (52%)
Antialdostérone
137 (19%)
140 (18%)
67 (19%)
67 (18%)
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La durée médiane de suivi était de dix-huit mois. L’obser­
vance thérapeutique était comparable entre l’ivabradine
et le placebo (97 et 98% respectivement des patients avaient
pris au moins 70% de la dose prévue) et était similaire à
celle de la population générale de l’étude BEAUTIFUL.3
effet de l’ivabradine chez les patients
avec angor limitant
Chez les patients avec angor limitant, le traitement par
l’ivabradine a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque par rapport au placebo (figure 1A). Cette baisse était
encore plus prononcée chez les patients avec angor limitant dont la fréquence cardiaque de repos était M 70 bpm :
15,3 bpm en moyenne à 30 jours, contre 6 bpm sous placebo, et de 13,6 bpm à dix-huit mois, contre 5,9 bpm sous
placebo (figure 1B).3
La baisse de la fréquence cardiaque au repos s’est accompagnée de la réduction de tous les événements cardiovasculaires (tableau 2).
Chez les patients avec angor limitant, le traitement
d’ivabradine a permis une réduction significative de 24%
(figure 2A) du critère primaire et de 42% des hospitalisations pour infarctus du myocarde (figure 2B).
Cette réduction du risque d’infarctus est encore plus
marquée chez les patients avec angor limitant dont la fréquence cardiaque de repos est M 70 bpm (- 73%).
considérations de sécurité d’emploi
et de tolérance
La sécurité d’emploi et la tolérance de l’ivabradine ont
été comparables à celles observées dans l’étude principale.
Aucune différence significative entre les deux groupes
n’a été observée concernant les effets secondaires sérieux.
Onze pour cent des patients (dont 1,6% symptomatiques)
du groupe ivabradine et 1,4% (dont 0,6% symptomatiques)
du groupe placebo présentaient des symptômes de bradycardie et ont été sortis de l’étude. Quatre patients ont
arrêté l’étude en raison de phosphènes, trois (0,4%) sous
ivabradine et un (0,1%) sous placebo.
A
comment interpréter ces résultats ?
Dans le sous-groupe de patients avec angor limitant, le
traitement d’ivabradine a entraîné une réduction significative du risque pour le critère primaire de 24%.3
Le critère primaire semble être essentiellement déterminé par les événements coronariens, puisqu’une réduction significative de 42% du risque d’hospitalisation pour
infarctus du myocarde fatal ou non a été observée chez les
patients sous ivabradine.
Toujours dans le groupe ivabradine, la réduction du
risque cardiovasculaire était encore plus prononcée chez
les patients angoreux dont la fréquence cardiaque au repos était M 70 bpm, avec notamment une réduction significative de 73% du risque d’hospitalisation pour infarctus aigu
du myocarde fatal ou non, et de 59% des revascularisations
coronaires.3
Ces résultats sont à comparer à ceux de l’étude principale BEAUTIFUL, au cours de laquelle l’ivabradine n’a pas
eu d’effet significatif sur le critère primaire d’évaluation, ce
qui avait été, d’une part, attribué au fait que la posologie
moyenne d’ivabradine pourrait avoir été trop faible (60%
des patients ayant reçu une dose de 5 mg deux fois par
jour, alors que l’efficacité maximale sur la baisse de la fréquence cardiaque est observée à la dose recommandée
de 7,5 mg, deux fois par jour), avec pour conséquence une
réduction non optimisée de la fréquence cardiaque, notam­
ment lorsqu’un effet est recherché sur l’insuffisance cardia­
que, et d’autre part, à la prépondérance des événements
liés à l’insuffisance cardiaque.
L’observation selon laquelle l’efficacité d’une réduction
de la fréquence cardiaque serait la plus marquée sur les
événements coronariens sort renforcée par les résultats de
cette analyse post-hoc, du fait d’une incidence plus élevée
des admissions en milieu hospitalier pour infarctus aigu du
myocarde chez les patients sous placebo dans la population avec angor limitant, en comparaison à la population
globale de BEAUTIFUL (6,5 vs 4,2% dans la population globale de BEAUTIFUL), et du taux plus bas d’hospitalisations
pour insuffisance cardiaque (5,3 vs 7,9% respectivement).
Les propriétés antiangineuses et anti-ischémiques de
l’inhibition du courant If ont été bien démontrées,9-12 et
B
85
85
80 79
75
71
70
68
69
65
64
60
61
Fréquence cardiaque (bpm)
Fréquence cardiaque (bpm)
80
Ivabradine
Placebo
55
75
73
73
70
65
66
63
60
Ivabradine
Placebo
55
50
50
0
15
30
90 180 360
Follow-up (jours)
540
0
720
15
30
90
180 360 540 720
Follow-up (jours)
Figure 1. Baisse de la fréquence cardiaque de repos chez les patients
A. Angor limitant ; B. Angor limitant et dont la fréquence cardiaque de repos M 70 bpm.
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Tableau 2. Effet de l’ivabradine sur les critères cardiovasculaires chez les patients avec angor limitant et chez
ceux avec angor limitant et fréquence cardiaque (FC) M 70 bpm
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde.
Patients avec angor limitant (N = 1507)
Ivabradine
(N = 734)
Placebo
(N = 773)
Patients avec angor limitant
et fréquence cardiaque M 70 bpm (N = 712)
FC
P
(IC 95%)
Ivabradine
(N = 349)
Placebo
(N = 363)
FC
(IC 95%)
P
0,76
0,05
43 (12,3%)
65(17,9%)
(0,58-1)
0,69
(0,47-1,01)
0,06
Critère primaire
Mortalité CV ou hospitalisation pour IM
88 (12%)
120 (15,5%)
ou insuffisance cardiaque
Critères mortalité
64 (8,7%)
77 (10%)
Décès toutes causes
0,87
0,41
37 (10,6%)
47(12,9%)
(0,62-1,21)
0,83
(0,54-1,28)
0,4
Décès CV
54 (7,4%)
64 (8,3%)
0,88
0,51
32 (9,2%)
38(10,5%)
(0,62-1,27)
0,9
(0,56-1,44)
0,66
Décès cardiaque
11 (1,5%)
16 (2,1%)
0,72
0,4
5 (1,4%)
9 (2,5%)
(0,33-1,55)
0,59
(0,2-1,77)
0,34
Critères insuffisance cardiaque
Hospitalisation pour insuffisance
33 (4,5%)
41 (5,3%)
cardiaque
0,84
0,45
18 (5,2%)
20 (5,5%)
(0,53-1,33)
0,96
(0,51-1,82)
0,91
73 (9,9%)
95 (12,3%)
Mort CV ou hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
0,8
0,15
41 (11,7%)
52(14,3%)
(0,59-1,09)
0,84
(0,56-1,26)
0,41
Critères coronariens
28 (3,8%)
50 (6,5%)
Hospitalisation pour IM
0,58
0,021
6 (1,7%)
23 (6,3%)
(0,37-0,92)
0,27
(0,11-0,66)
0,002
56 (7,6%)
65 (8,4%)
Hospitalisation pour IM ou angor
instable
0,9
0,58
20 (5,7%)
31 (8,5%)
(0,63-1,29)
0,68
(0,39-1,19)
0,18
Revascularisation coronaire
23 (3,1%)
34 (4,4%)
0,7
(0,41-1,19)
0,41
(0,17-0,99)
0,04
0,19
7 (2%)
18 (5%)
l’ivabradine, le premier représentant de cette nouvelle
classe thérapeutique, est actuellement indiqué pour le
traitement symptomatique de l’angine de poitrine. Les résultats de cette analyse suggèrent que l’effet bénéfique de
l’ivabradine pourrait être lié à un effet sur l’ischémie myocardique permettant de réduire l’incidence de l’infarctus
du myocarde.3
Jusqu’à la publication des résultats de l’analyse post-hoc
de BEAUTIFUL, aucune étude n’avait encore démontré,
chez des patients avec angor stable, qu’un traitement antiangineux était à même de diminuer le risque d’infarctus.
Deux études avaient bien évalué l’efficacité des antagonistes calciques dans cette indication, mais aucune n’avait
mis en évidence une réduction significative des événements
A
B
Critère primaire composite
HR (IC 95%) 0,76 (0,58-1,00)
p = 0,05
15
Placebo
Ivabradine
10
5
15
Taux d’événements (%)
Taux d’événements (%)
20
Hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal et non fatal
HR (IC 95%), 0,58 (0,37-0,92) ; p = 0,021
10
Placebo
5
Ivabradine
0
0
0
0,5
1
1,5
2
0
0,5
Placebo
773
Ivabradine 734
712
686
644
636
1
1,5
2
ans
ans
385
402
179
178
Placebo
773
Ivabradine 734
723
692
660
644
398
406
182
181
Figure 2. Courbes Kaplan-Meier
A. Critère primaire composite (mortalité cardiovasculaire, hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal ou non et hospitalisation pour insuffisance cardia­
que fatale ou non) chez les patients avec angor limitant. B. Hospitalisations pour infarctus du myocarde fatal ou non chez les patients avec angor limitant.
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cardiovasculaires majeurs.13,14
Par ailleurs, si les effets bénéfiques en termes de réduction de la mortalité des bêtabloquants sont désormais bien
connus, ils concernent le postinfarctus et l’insuffisance cardiaque.15-18 En outre, la plupart des grands essais sur les
bêtabloquants ont été menés avant que les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC) et les statines ne soient utilisés à grande échelle,19 d’où une certaine incertitude quant
à leur efficacité lorsqu’ils sont intégrés dans les stratégies
de prise en charge les plus récentes. En se fondant sur les
résultats obtenus chez des patients à haut risque, il a été
admis que les bêtabloquants pouvaient améliorer le pronostic de l’angor sans que cela n’ait jamais été validé par
une étude randomisée contrôlée.19
Enfin, une étude (Impact of nicorandil in angina (IONA))
a démontré que le nicorandil avait un impact positif sur le
critère primaire combinant mortalité liée à la maladie coronarienne, infarctus du myocarde non fatal ou hospitalisation
pour douleur à la poitrine, mais cet effet positif sur le critère primaire composé était lié au résultat sur l’angor,
l’étude n’ayant pas permis de mettre en évidence un effet
sur la réduction du risque d’infarctus du myocarde, ni sur
le critère combinant mortalité coronarienne et infarctus du
myocarde non fatal.20
Deux limitations, liées à la conception de l’étude,3 font
qu’il n’est pas encore complètement possible d’en tirer
des conclusions définitives.
Etant donné qu’il s’agit d’une analyse post-hoc, ces résultats doivent plutôt être considérés comme générateurs d’une
hypothèse qui sera évaluée par l’étude en cours SIGNIFY,
(Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If
inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease).
Cependant, en dépit de la nature exploratoire de cette
analyse, la taille de l’échantillon (n = 1507 ) est significative,
et une réduction cohérente a été observée sur tous les critères d’évaluation.
Enfin, en raison des contraintes liées au design de l’étude
BEAUTIFUL, les symptômes d’angor limitant ont été relevés
selon la classification NYHA (New York heart association).
Il est donc possible que des patients souffrant d’un angor
bien contrôlé par le traitement antiangineux lors de l’inclusion, ou des patients avec un angor limitant qui avaient éga­
lement des symptômes plus prononcés liés à l’insuffisance
cardiaque, puissent ne pas avoir été inclus dans cette analyse.
Conflit d’intérêt
L’auteur n’a pas de conflit d’intérêt à déclarer.
Implications pratiques
> Les résultats de l’analyse de l’étude BEAUTIFUL3 suggèrent
chez les patients coronariens avec dysfonction systolique du
ventricule gauche :
• En présence de symptôme d’angor limitant : la réduction
sélective de la fréquence cardiaque de repos par un inhibiteur du courant pacemaker If du type ivabradine permet
de réduire la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs. Chez ces patients, une valeur cible de la fréquence
cardiaque de repos autour de 55-60 bpm peut être recommandée, en accord avec les guidelines internationales
• En l’absence de symptôme d’angor, seuls les patients avec
une fréquence cardiaque de repos L 70 bpm bénéficient
d’une réduction de leur fréquence cardiaque
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* à lire
** à lire absolument
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 janvier 2011
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