Traiter l`anginede poitrine en ciblant la fréquence cardiaque

F. Mach
introduction
L’intérêt pronostique d’une baisse ciblée de la fréquence car-
diaque a été étudié pour la première fois dans le cadre de
l’étude BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in
patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) avec l’ivabradine,
représentant d’une nouvelle classe thérapeutique dite des inhibiteurs du courant
pacemaker If qui joue un rôle-clé dans la régulation de la fréquence cardiaque.
En agissant spécifiquement sur le courant If, cette classe de médicaments ra-
lentit exclusivement la fréquence cardiaque, sans présenter d’autres effets sur le
système cardiovasculaire, en particulier, elle préserve la contractilité myocardi-
que, la relaxation ventriculaire ainsi que la pression artérielle.
BEAUTIFUL4 est un essai clinique randomisé en double aveugle et en groupes
parallèles ayant inclus 10 917 patients de plus de 55 ans (et de plus de dix-huit
ans pour les diabétiques) et présentant une maladie coronarienne stable avec
une fraction d’éjection ventriculaire gauche l 40%. Les sujets de cette étude ont
été randomisés en deux groupes, l’un sous placebo, l’autre sous ivabradine (5 mg
deux fois par jour avec titration à la posologie recommandée de 7,5 mg deux fois
par jour chez les patients dont la fréquence cardiaque restait supérieure à 60
bpm), en plus d’un traitement préventif optimisé (notamment 74% des patients
sous statines, 87% sous bêtabloquants, 94% sous agents antiplaquettaires).
Publiée en 2008, l’étude BEAUTIFUL 5 a montré qu’une fréquence cardiaque
de repos M 70 bpm était un facteur de risque indépendant chez les patients pré-
sentant une maladie coronaire stable et une dysfonction systolique du ventricule
gauche, avec notamment une augmentation significative de la mortalité cardio-
vasculaire, du risque d’infarctus du myocarde ou de la nécessité de devoir procé-
der à une revascularisation, confirmant ainsi des données rétrospectives anté-
rieures sur l’importance pronostique de la fréquence cardiaque chez les patients
atteints de maladie coronarienne.6-8
Bien que dans l’ensemble des patients inclus, l’étude n’ait pas été en mesure
de mettre en évidence un effet du traitement, dans le sous-groupe prédéfini des
Reducing heart rate to treat angina
pectoris
Elevated heart rate induces an increase in
myocardial oxygen consumption as well as a
decrease in oxygen delivery.
Myocardial ischemia is double in patients with
resting heart rate above 80 bpm, compared to
those with heart rate below 60 bpm.
In addition, angina during effort increases the
risk of mortality, directly depending on the
degree of angina.
Thus, in patients with myocardial angina, re-
ducing heart rate could decrease symptoms
and improve cardiovascular prognosis. A re-
cent retrospective analysis of the results from
the BEAUTIFUL study provides new evidence
on this topic and is discussed in this article.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1276-80
Une fréquence cardiaque élevée se traduit à la fois par une
augmentation de la consommation myocardique en oxygène,
ainsi que par une diminution des apports en oxygène.
Il a été ainsi démontré que la probabilité de développer une
ischémie myocardique est doublée chez les patients ayant une
fréquence cardiaque de repos supérieure à 80 bpm comparés
à ceux dont la fréquence cardiaque est inférieure à 60 bpm.1
De plus, l’angor d’effort accroît également le risque de morta-
lité, ce risque augmentant avec chaque degré de l’échelle de
l’angor.2
Chez les patients atteints d’angine de poitrine, abaisser la fré-
quence cardiaque pourrait ainsi diminuer les symptômes et
améliorer le pronostic cardiovasculaire.
Une analyse rétrospective récente des résultats de l’étude
BEAUTIFUL apporte un élément de réponse et fait l’objet du
présent article.3
Traiter l’angine de poitrine
en ciblant la fréquence cardiaque :
validation par des données récentes
revue
1276 Revue Médicale Suisse
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Pr François Mach
Service de cardiologie
HUG, 1211 Genève 14
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– www.revmed.ch – 8 juin 2011 1277
patients avec une fréquence cardiaque élevée, à savoir
M 70 bpm, l’inhibition du courant If par l’ivabradine a per-
mis de diminuer significativement de 36% (p = 0,001) le
risque d’in farctus, ainsi que de 30% (p = 0,016) la nécessité
d’une revascularisation coronaire.
L’ivabradine est actuellement indiquée dans la prise en
charge de l’angor stable en raison de son effet bradycardi-
sant. Au vu de ses effets bénéfiques sur les critères d’éva-
luation liés aux maladies coronariennes, les auteurs ont
voulu évaluer, à l’aide d’une analyse
post-hoc , les effets car-
diovasculaires de l’ivabradine dans le sous-groupe de pa-
tients de BEAUTIFUL présentant initialement un angor
limitant.3
Cet article va discuter les résultats de ce sous-groupe en
détail.
détermination et caractérisation
du sous-groupe avec angor limitant
Des symptômes limitants dus à l’angor ont été identifiés
chez 13,8% des participants de l’étude BEAUTIFUL (1507
sur 10 917 patients, ces 1507 patients sont ceux inclus dans
l’analyse
post-hoc ).9
Les caractéristiques à l’inclusion sont résumées dans le
tableau 1.
Le critère primaire d’évaluation de cette analyse
post-hoc
était le même que celui utilisé pour l’étude principale
BEAUTIFUL, à savoir un critère composite associant les dé-
cès cardiovasculaires, les hospitalisations pour infarctus aigu
du myocarde fatal ou non et les hospitalisations pour insuf-
fisance cardiaque nouvelle ou aggravée. Il en allait de même
pour les critères d’évaluation secondaires.
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Tableau 1. Caractéristiques à l’inclusion de la population avec angor limitant et de la population avec angor
limitant et fréquence cardiaque (FC) M 70 bpm
IEC : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; NYHA : New York Heart Association ; IM : infarctus du myocarde.
Patients avec angor limitant (N = 1507) Patients avec angor limitant
et fréquence cardiaque M 70 bpm (N = 712)
Ivabradine (N = 734) Placebo (N = 773) Ivabradine (N = 349) Placebo (N = 363)
Démographiques
Age (années) 64,8 (8,1) 64,1 (8,4) 64,4 (7,8) 63,1 (8,4)
Homme (sexe) 594 (81%) 639 (83%) 278 (80%) 298 (82%)
Tabagisme 111 (15%) 123 (16%) 69 (20%) 66 (18%)
IMC (kg/m²) 28,4 (4,4) 28,4 (4) 28,9 (4,2) 28,7 (4,3)
Pathologies concomitantes
Hypertension 581 (79%) 622 (80%) 278 (80%) 297 (82%)
Diabète 234 (32%) 266 (34%) 122 (35%) 138 (38%)
Dyslipidémie 566 (77%) 577 (75%) 266 (76%) 261 (72%)
Antécédents d’IM 659 (90%) 716 (93%) 312 (89%) 330 (91%)
Revascularisation 275 (37%) 258 (33%) 122 (35%) 117 (32%)
Accident vasculaire cérébral 138 (19%) 138 (18%) 60 (17%) 66 (18%)
Maladie artérielle périphérique 78 (11%) 93 (12%) 40 (11%) 43 (12%)
Paramètres cardiaques
Fréquence cardiaque (bpm) 71 (9,4) 71,1 (9,3) 78,6 (8,2) 78,8 (8,1)
PAS (mmHg) 130,1 (14,7) 130 (14,7) 131 (14,5) 131,4 (15,1)
PAD (mmHg) 79,2 (9,1) 79 (8,8) 79,9 (9) 80,1 (8,8)
FEVG (%) 33,1 (5,2) 33,6 (4,9) 33 (5,1) 33,4 (4,9)
NYHA Classe II 549 (75%) 574 (74%) 251 (72%) 265 (73%)
NYHA Classe III 185 (25%) 199 (26%) 98 (28%) 98 (27%)
Médicaments à l’inclusion
Aspirine ou antiagrégants plaquettaires 673 (92%) 713 (92%) 319 (91%) 329 (91%)
Statine 491 (67%) 498 (64%) 219 (63%) 226 (62%)
IEC ou sartan 643 (88%) 668 (86%) 302 (87%) 320 (88%)
Bêtabloquants 654 (89%) 697 (90%) 306 (88%) 328 (90%)
Dérivés nitrés 529 (72%) 579 (75%) 245 (70%) 265 (73%)
Diurétiques (sauf antialdostérone) 367 (50%) 371 (48%) 188 (54%) 187 (52%)
Antialdostérone 137 (19%) 140 (18%) 67 (19%) 67 (18%)
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La durée médiane de suivi était de dix-huit mois. L’obser-
vance thérapeutique était comparable entre l’ivabradine
et le placebo (97 et 98% respectivement des patients avaient
pris au moins 70% de la dose prévue) et était similaire à
celle de la population générale de l’étude BEAUTIFUL.3
effet de l’ivabradine chez les patients
avec angor limitant
Chez les patients avec angor limitant, le traitement par
l’ivabradine a entraîné une diminution de la fréquence car-
diaque par rapport au placebo (figure 1A). Cette baisse était
encore plus prononcée chez les patients avec angor limi-
tant dont la fréquence cardiaque de repos était M 70 bpm :
15,3 bpm en moyenne à 30 jours, contre 6 bpm sous place-
bo, et de 13,6 bpm à dix-huit mois, contre 5,9 bpm sous
placebo (figure 1B).3
La baisse de la fréquence cardiaque au repos s’est ac-
compagnée de la réduction de tous les événements car-
diovasculaires (tableau 2).
Chez les patients avec angor limitant, le traitement
d’ivabradine a permis une réduction significative de 24%
(figure 2A) du critère primaire et de 42% des hospitalisa-
tions pour infarctus du myocarde (figure 2B).
Cette réduction du risque d’infarctus est encore plus
marquée chez les patients avec angor limitant dont la fré-
quence cardiaque de repos est M 70 bpm (- 73%).
considérations de sécurité d’emploi
et de tolérance
La sécurité d’emploi et la tolérance de l’ivabradine ont
été comparables à celles observées dans l’étude principale.
Aucune différence significative entre les deux groupes
n’a été observée concernant les effets secondaires sérieux.
Onze pour cent des patients (dont 1,6% symptomatiques)
du groupe ivabradine et 1,4% (dont 0,6% symptomatiques)
du groupe placebo présentaient des symptômes de bra-
dycardie et ont été sortis de l’étude. Quatre patients ont
arrêté l’étude en raison de phosphènes, trois (0,4%) sous
ivabradine et un (0,1%) sous placebo.
comment interpréter ces résultats ?
Dans le sous-groupe de patients avec angor limitant, le
traitement d’ivabradine a entraîné une réduction significa-
tive du risque pour le critère primaire de 24%.3
Le critère primaire semble être essentiellement déter-
miné par les événements coronariens, puisqu’une réduc-
tion significative de 42% du risque d’hospitalisation pour
infarctus du myocarde fatal ou non a été observée chez les
patients sous ivabradine.
Toujours dans le groupe ivabradine, la réduction du
risque cardiovasculaire était encore plus prononcée chez
les patients angoreux dont la fréquence cardiaque au re-
pos était M 70 bpm, avec notamment une réduction signifi-
cative de 73% du risque d’hospitalisation pour infarctus aigu
du myocarde fatal ou non, et de 59% des revascularisations
coronaires.3
Ces résultats sont à comparer à ceux de l’étude princi-
pale BEAUTIFUL, au cours de laquelle l’ivabradine n’a pas
eu d’effet significatif sur le critère primaire d’évaluation, ce
qui avait été, d’une part, attribué au fait que la posologie
moyenne d’ivabradine pourrait avoir été trop faible (60%
des patients ayant reçu une dose de 5 mg deux fois par
jour, alors que l’efficacité maximale sur la baisse de la fré-
quence cardiaque est observée à la dose recommandée
de 7,5 mg, deux fois par jour), avec pour conséquence une
réduction non optimisée de la fréquence cardiaque, notam-
ment lorsqu’un effet est recherché sur l’insuffisance cardia-
que, et d’autre part, à la prépondérance des événements
liés à l’insuffisance cardiaque.
L’observation selon laquelle l’efficacité d’une réduction
de la fréquence cardiaque serait la plus marquée sur les
événements coronariens sort renforcée par les résultats de
cette analyse
post-hoc , du fait d’une incidence plus élevée
des admissions en milieu hospitalier pour infarctus aigu du
myocarde chez les patients sous placebo dans la popula-
tion avec angor limitant, en comparaison à la population
globale de BEAUTIFUL (6,5 vs 4,2% dans la population glo-
bale de BEAUTIFUL), et du taux plus bas d’hospitalisations
pour insuffisance cardiaque (5,3 vs 7,9% respectivement).
Les propriétés antiangineuses et anti-ischémiques de
l’inhibition du courant If ont été bien démontrées,9-12 et
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Figure 1. Baisse de la fréquence cardiaque de repos chez les patients
A. Angor limitant ; B. Angor limitant et dont la fréquence cardiaque de repos M 70 bpm.
A B
85
80
75
70
65
60
55
50
Fréquence cardiaque (bpm)
0 15 30 90 180 360 540 720
Follow-up (jours)
Ivabradine
Placebo
Ivabradine
Placebo
71
69 68
61
64
85
80
75
70
65
60
55
50
Fréquence cardiaque (bpm)
0 15 30 90 180 360 540 720
Follow-up (jours)
79
73 73
66
63
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l’ivabradine, le premier représentant de cette nouvelle
classe thérapeutique, est actuellement indiqué pour le
traitement symptomatique de l’angine de poitrine. Les ré-
sultats de cette analyse suggèrent que l’effet bénéfique de
l’ivabradine pourrait être lié à un effet sur l’ischémie myo-
cardique permettant de réduire l’incidence de l’infarctus
du myocarde.3
Jusqu’à la publication des résultats de l’analyse post-hoc
de BEAUTIFUL, aucune étude n’avait encore démontré,
chez des patients avec angor stable, qu’un traitement anti-
angineux était à même de diminuer le risque d’infarctus.
Deux études avaient bien évalué l’efficacité des antago-
nistes calciques dans cette indication, mais aucune n’avait
mis en évidence une réduction significative des événements
Placebo
Ivabradine
Figure 2. Courbes Kaplan-Meier
ACritère primaire composite
HR (IC 95%) 0,76 (0,58-1,00)
p = 0,05
Placebo 773 712 644 385 179
Ivabradine 734 686 636 402 178
20
15
10
5
0
Taux d’événements (%)
Placebo
Ivabradine
0 0,5 1 1,5 2
ans
B15
10
5
0
Taux d’événements (%)
Placebo 773 723 660 398 182
Ivabradine 734 692 644 406 181
0 0,5 1 1,5 2
ans
Hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal et non fatal
HR (IC 95%), 0,58 (0,37-0,92) ; p = 0,021
A. Critère primaire composite (mortalité cardiovasculaire, hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal ou non et hospitalisation pour insuffisance cardia-
que fatale ou non) chez les patients avec angor limitant. B. Hospitalisations pour infarctus du myocarde fatal ou non chez les patients avec angor limitant.
Patients avec angor limitant (N = 1507) Patients avec angor limitant
et fréquence cardiaque M 70 bpm (N = 712)
Ivabradine Placebo FC P Ivabradine Placebo FC P
(N = 734) (N = 773) (IC 95%) (N = 349) (N = 363) (IC 95%)
Critère primaire
Mortalité CV ou hospitalisation pour IM 88 (12%) 120 (15,5%) 0,76 0,05 43 (12,3%) 65 (17,9%) 0,69 0,06
ou insuffisance cardiaque (0,58-1) (0,47-1,01)
Critères mortalité
Décès toutes causes 64 (8,7%) 77 (10%) 0,87 0,41 37 (10,6%) 47 (12,9%) 0,83 0,4
(0,62-1,21) (0,54-1,28)
Décès CV 54 (7,4%) 64 (8,3%) 0,88 0,51 32 (9,2%) 38 (10,5%) 0,9 0,66
(0,62-1,27) (0,56-1,44)
Décès cardiaque 11 (1,5%) 16 (2,1%) 0,72 0,4 5 (1,4%) 9 (2,5%) 0,59 0,34
(0,33-1,55) (0,2-1,77)
Critères insuffisance cardiaque
Hospitalisation pour insuffisance 33 (4,5%) 41 (5,3%) 0,84 0,45 18 (5,2%) 20 (5,5%) 0,96 0,91
cardiaque (0,53-1,33) (0,51-1,82)
Mort CV ou hospitalisation pour 73 (9,9%) 95 (12,3%) 0,8 0,15 41 (11,7%) 52 (14,3%) 0,84 0,41
insuffisance cardiaque (0,59-1,09) (0,56-1,26)
Critères coronariens
Hospitalisation pour IM 28 (3,8%) 50 (6,5%) 0,58 0,021 6 (1,7%) 23 (6,3%) 0,27 0,002
(0,37-0,92) (0,11-0,66)
Hospitalisation pour IM ou angor 56 (7,6%) 65 (8,4%) 0,9 0,58 20 (5,7%) 31 (8,5%) 0,68 0,18
instable (0,63-1,29) (0,39-1,19)
Revascularisation coronaire 23 (3,1%) 34 (4,4%) 0,7 0,19 7 (2%) 18 (5%) 0,41 0,04
(0,41-1,19) (0,17-0,99)
Tableau 2. Effet de l’ivabradine sur les critères cardiovasculaires chez les patients avec angor limitant et chez
ceux avec angor limitant et fréquence cardiaque (FC) M 70 bpm
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde.
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cardiovasculaires majeurs.13,14
Par ailleurs, si les effets bénéfiques en termes de réduc-
tion de la mortalité des bêtabloquants sont désormais bien
connus, ils concernent le postinfarctus et l’insuffisance car-
diaque.15-18 En outre, la plupart des grands essais sur les
bêtabloquants ont été menés avant que les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC) et les statines ne soient uti-
lisés à grande échelle,19 d’où une certaine incertitude quant
à leur efficacité lorsqu’ils sont intégrés dans les stratégies
de prise en charge les plus récentes. En se fondant sur les
résultats obtenus chez des patients à haut risque, il a été
admis que les bêtabloquants pouvaient améliorer le pro-
nostic de l’angor sans que cela n’ait jamais été validé par
une étude randomisée contrôlée.19
Enfin, une étude (Impact of nicorandil in angina (IONA))
a démontré que le nicorandil avait un impact positif sur le
critère primaire combinant mortalité liée à la maladie coro-
narienne, infarctus du myocarde non fatal ou hospitalisation
pour douleur à la poitrine, mais cet effet positif sur le cri-
tère primaire composé était lié au résultat sur l’angor,
l’étude n’ayant pas permis de mettre en évidence un effet
sur la réduction du risque d’infarctus du myocarde, ni sur
le critère combinant mortalité coronarienne et infarctus du
myocarde non fatal.20
Deux limitations, liées à la conception de l’étude,3 font
qu’il n’est pas encore complètement possible d’en tirer
des conclusions définitives.
Etant donné qu’il s’agit d’une analyse
post-hoc , ces résul-
tats doivent plutôt être considérés comme générateurs d’une
hypothèse qui sera évaluée par l’étude en cours SIGNIFY,
(Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If
inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease).
Cependant, en dépit de la nature exploratoire de cette
analyse, la taille de l’échantillon (n = 1507 ) est significative,
et une réduction cohérente a été observée sur tous les cri-
tères d’évaluation.
Enfin, en raison des contraintes liées au design de l’étude
BEAUTIFUL, les symptômes d’angor limitant ont été relevés
selon la classification NYHA (New York heart association).
Il est donc possible que des patients souffrant d’un angor
bien contrôlé par le traitement antiangineux lors de l’inclu-
sion, ou des patients avec un angor limitant qui avaient éga-
lement des symptômes plus prononcés liés à l’insuffisance
cardiaque, puissent ne pas avoir été inclus dans cette ana-
lyse.
1280 Revue Médicale Suisse
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Implications pratiques
Les résultats de l’analyse de l’étude BEAUTIFUL3 suggèrent
chez les patients coronariens avec dysfonction systolique du
ventricule gauche :
• En présence de symptôme d’angor limitant : la réduction
sélective de la fréquence cardiaque de repos par un inhibi-
teur du courant pacemaker If du type ivabradine permet
de réduire la survenue d’événements cardiovasculaires ma-
jeurs. Chez ces patients, une valeur cible de la fréquence
cardiaque de repos autour de 55-60 bpm peut être recom-
mandée, en accord avec les guidelines internationales
• En l’absence de symptôme d’angor, seuls les patients avec
une fréquence cardiaque de repos L 70 bpm bénéficient
d’une réduction de leur fréquence cardiaque
>
Conflit d’intérêt
L’auteur n’a pas de conflit d’intérêt à déclarer.
1 Stone PH. Subsets of ambulatory myocardial ische-
mia based on heart rate activity. Circadian distribution
and response to anti-ischemic medication. The Angina
and silent ischemia study group (ASIS). Circulation 1993;
88:92-100.
2 Cox J, Naylor CD. Grading of angina. Canadian
cardiovascular society classification angina. Ann Intern
Med 1992;117:677-83.
3 Fox K, Ford I, Steg PG, et al., on behalf of the
BEAUTIFUL investigators. Relationship between ivabra-
dine treatment and cardiovascular outcome in patients
with stable coronary artery disease and left ventricular
systolic dysfunction with limiting angina : A subgroup
analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial.
Eur Heart J 2009;19:2337-45.
4 Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R. Ivabra-
dine for patients with stable coronary artery disease
and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL) :
A randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2008;372:807-16.
5 Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prog-
nostic risk factor in patients with coronary artery
disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAU-
TIFUL) : A subgroup analysis of a randomised control-
led trial. Lancet 2008;372:817-21.
6 Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Long-
term prognostic value of resting heart rate in patients
with suspected or proven coronary artery disease. Eur
Heart J 2005;26:967-74.
7 Kolloch R, Legler UF, Champion A, et al. Impact of
resting heart rate on outcomes in hypertensive patients
with coronary artery disease : Findings from the Inter-
national Verapamil-SR/trandolapril study (INVEST). Eur
Heart J 2008;29:1327-34.
8 Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al. Resting heart rate
in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:
823-30.
9 Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal
and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in
stable angina : A randomized, double-blind, multicente-
red, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107: 817-
23.
10 Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K.
Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor,
compared with atenolol in patients with chronic stable
angina. Eur Heart J 2005;26:2529-36.
11 Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Long-term
safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic
stable angina. Cardiology 2007;108:387-96.
12 Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginal
efficacy and safety of ivabradine compared with amlo-
dipine in patients with stable effort angina pectoris : A
3-month randomised, double-blind, multicentre, non-
inferiority trial. Drugs 2007;67:393-405.
13 Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of anti-
hypertensive agents on cardiovascular events in patients
with coronary disease and normal blood pressure :
The CAMELOT study : A randomized controlled trial.
JAMA 2004;292:2217-25.
14 Poole Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect
of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascu-
lar morbidity in patients with stable angina requiring
treatment (ACTION trial) : Randomised controlled trial.
Lancet 2004;364:849-57.
15 Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison
J. Beta blockade after myocardial infarction : Systematic
review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:
1730-7.
16 Dargie HJ, Lechat P, Erdmann E, et al. The Cardiac
insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II) : A randomised
trial. Lancet 1999;353:9-13.
17 Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effect
of metoprolol CR/XL in chronic heart failure : Meto-
prolol CR/XL randomised intervention trial in conges-
tive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-7.
18 Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of car-
vedilol on survival in severe chronic heart failure. N
Engl J Med 2001;344:1651-8.
19 Management of stable angina pectoris. Recommen-
dations of the Task force of the European society of
cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341.
20 The IONA Study Group. Effect of nicorandil on
coronary events in patients with stable angina : The Im-
pact of nicorandil in angina (IONA) randomised trial.
Lancet 2002;359:1269-75.
* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
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