PROCÈS-VERBAL de la réunion du Comité de pharmacologie

Le mardi 27 mars 2012
Bulletin no 5 / 2011-2012
DES NOUVELLES DU COMITÉ DE
PHARMACOLOGIE…
Prasugrel : un nouveau code de médicament d’exception
Un code de médicament d'exception par la RAMQ (code CV152) est maintenant
disponible pour le paiement du prasugrel. À cet effet, un mémo a été envoyé aux
prescripteurs.
Prise en charge du Cytomégalovirus
La prophylaxie du cytomégalovirus chez les patients transplantés a été discutée. Pour
les patients transplantés à haut risque de contracter le CMV, on recommande le
Valganciclovir sous forme orale pour une durée de 6 mois. Les patients à risque
intermédiaire, on suggère une durée de traitement de 3 mois. L’utilisation du
Valganciclovir en première ligne permettra de faciliter le début de traitement sans avoir à
faire préparer le ganciclovir dans un établissement extérieur possédant une hotte à
produit cytotoxique.
Vaccination chez les patients transplantés
Les recommandations sur la vaccination des patients transplantés cardiaques ont été
révisées par le Comité de pharmacologie. Un document résumé présente les vaccins
pouvant être administrés à ce type de clientèle. Le document sera transmis aux
professionnels impliqués.
Le Tolvaptan : Samsca®
Le tolvaptan est le premier des « vaptan » à être commercialisé au Canada.
Pharmacologie
Le tolvaptan fait partie d’une nouvelle classe de diurétiques antagonistes des récepteurs
V2 de la vasopressine. Ces médicaments inhibent de façon sélective l’effet
antidiurétique de la vasopressine en compétitionnant avec la vasopressine ou l’hormone
antidiurétique (ADH) pour la liaison au récepteur de cette dernière. Cet antagonisme
augmente l’élimination de l’eau sans toutefois augmenter la perte d’électrolytes, un
phénomène nommé aquarèse qui ultimement mène à l’augmentation de la natrémie.
Le tolvaptan démontre des propriétés aquarétiques sans activation du système rénineangiotensine et a peu d'effets secondaires sur la fonction rénale ou sur l'hémodynamie.
Le tolvaptan produit un effet diurétique équivalent au furosémide et son effet sur la
tension artérielle, la filtration glomérulaire ou les électrolytes sériques ou urinaires sont
équivalents au placebo.
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Effet aigu
Études
Caractéristiques
Résultats
Conclusion(s)
ECLIPLSE
181 patients IC
classes III et IV
FEVG ≤ 40%
Tolvaptan 15, 30 ou
60 mg vs placebo
Diminution
significative du
wedge
Augmentation
dose-dépendante du
débit urinaire à 3 h
sans affecter la
fonction rénale
Le tolvaptan
diminue les
pressions de
remplissage avec
une augmentation
modeste du débit
urinaire
Réduction légère du
LVEDVI vs placebo.
Aucune différence
sur le questionnaire
de qualité de vie
Dans une
population
d'insuffisants
cardiaques (IC)
stables, le
tolvaptan n'a pas
d'effet sur le Leftventricular end
diastolic volume
index
Dose unique
METEOR
240 patients IC
classes I à III
FEVG ≤ 30%
Tolvaptan 30 mg vs
placebo
Dose cumulative sur
1 an
Gheorghiade
254 patients IC
Tolvaptan 30, 45 et
60 mg vs placebo
Diminution du poids
au jour 1 qui se
maintient sur les 25
jours. Une
Dose cumulative sur diminution de
l'oedème et une
25 jours
normalisation du
sodium chez les
patients
hyponatrémiques
dans le groupe
tolvaptan.
Chez les IC
chronique le
tolvaptan est bien
toléré, réduit le
poids et l'oedème
et normalise le
sodium chez les
patients
hyponatrémiques
ACTIV
319 patients IC avec
fraction d'éjection
≤ 40%
symptomatique
30, 60 et 90 mg vs
placebo
Diminution du poids
dans tous les
groupes traités.
Aucun impact sur la
détérioration rénale.
Analyse post-hoc:
diminution de la
Dose cumulative sur mortalité dans le
sous-groupe avec
60 jours
fonction rénale
détériorée ou
congestion sévère
Le tolvaptan en
combinaison avec
le traitement
standard peut être
bénéfique chez les
patients
hospitalisés pour
insuffisance
cardiaque avec
des symptômes
sévères de
congestion
3
EVEREST
4133 patients IC
avec fraction
d'éjection ≤ 40%
symptomatique
30 mg vs placebo
Dose cumulative
pour un minimum de
60 jours
Plus grande
amélioration du
statut clinique et du
poids dans le groupe
tolvaptan.
Réduction de la
dyspnée au jr 1, du
poids au jour 1 et de
l'oedème au jour 7.
Amélioration de la
natrémie chez les
patients
hyponatrémiques.
Les améliorations du
poids et du sodium
persistent après le
congé avec prise de
médicament continu.
Aucune différence
sur la mortalité, les
ré-hospitalisations
ou la détérioration
de l'insuffisance
cardiaque
Comparé au
placébo, le
tolvaptan débuté
pendant
l'hospitalisation
pour une
détérioration de
l'IC améliore les
symptômes de
surcharge.
Le tolvaptan n'a
aucun effet sur la
mortalité ou la
morbidité à long
terme
Effet sur le remodelage ventriculaire
L'étude METEOR a évalué l'effet du tolvaptan sur le remodelage ventriculaire. Les
auteurs ont conclu que le tolvaptan n'a aucun effet sur le remodelage chez une clientèle
d'IC après un traitement d'un an.
Effet sur la natrémie aiguë et chronique
L'étude de Gheorghidade a démontré que le tolvaptan est plus efficace que la restriction
liquidienne seule dans la correction de l'hyponatrémie. L'étude SALT a démontré des
effets similaires. À noter que l'hyponatrémie tendait à réapparaître environ 1 semaine
après l'arrêt du tolvaptan. L'étude SALT a démontré que le tolvaptan augmente de façon
sécuritaire le sodium chez les patients avec une hyponatrémie euvolémique ou
hypervolémique d'étiologies diverses et que l'effet est de courte durée après
l'interruption du traitement.
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Étude avec données cliniques robustes
Deux études présentent des données cliniques plus robustes, soit ACTIV ou EVEREST.
L’étude ACTIV (insuffisance cardiaque)
Cette étude fut développée afin d’évaluer l’impact du tolvaptan à court et à long termes
chez les patients insuffisants cardiaques décompensés présentant une diminution de la
fraction d’éjection. Les patients étaient randomisés dans les 72 heures de l’admission
dans 4 groupes : placebo, Tolvaptan 30mg, 60 mg et 90 mg, et suivis pendant 60 jours.
Résultats : on observa une réduction pondérale de 0.6 kg, 1,8 kg, 2,1 kg, 2,05 kg dans
les groupes placebo puis 30 à 90 mg. Statistiquement, l’effet n’était pas relié à la dose.
De plus, on observa une amélioration des signes et symptômes d’insuffisance
cardiaque. À 60 jours, aucune différence ne fut observée entre les groupes au niveau de
la détérioration de l’insuffisance cardiaque. Une analyse post-hoc (Acute Card Care.
2007;9(2):82-6) semble montrer que chez les patients insuffisants rénaux avec une
congestion importante (présence de dyspnée, oedème, et jugulaire augmentée), le
tolvaptan réduirait la mortalité en relation avec la natrémie après une utilisation de 60
jours.
L’étude EVEREST
L’étude EVEREST est une étude de phase III. Un nombre de 4,133 patients hospitalisés
pour une détérioration de l’IC ont été recrutés dans EVEREST pourvu que leur fraction
d’éjection soit inférieure à 40% et qu’ils présentaient au moins 2 signes de surcharge
liquidienne (distension des veines jugulaires, oedème ou dyspnée). Ils étaient
randomisés dans les 48 heures de l’admission dans un groupe tolvaptan 30 mg ou
placebo en ajout à la thérapie usuelle pour une durée de 60 jours. Dans l’étude
EVEREST, les groupes étaient divisés en deux, les patients hospitalisés et
ambulatoires.
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On observa une diminution significative du poids (- 0.75 kg) dès le jour 1 et aucune
différence dans l’auto-évaluation globale du patient. Une amélioration significative (3,5
mEq) du sodium fut aussi observée au congé.
Toutefois, aucune différence ne fut observée au niveau de la mortalité et de la réhospitalisation. Les investigateurs ont conclu que l’ajout du tolvaptan durant
l’hospitalisation permet une amélioration à court terme des signes et symptômes
d’insuffisance cardiaque, mais n’a aucun effet à long terme sur la morbidité ou mortalité
associée à l’insuffisance cardiaque.
Pharmacocinétique
Le tolvaptan présente une absorption rapide en 2 à 3 heures. L'élimination du tolvaptan
est linéaire avec un temps de demi-vie d'environ 7 heures. L'élimination est
principalement effectuée via le cytochrome P450 3A4.
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Interaction
Aucune interaction n'a été notée avec l'amiodarone. Lorsqu’administrée avec du
kétoconazole, l’aire sous la courbe du tolvaptan a augmenté de plus de 5 fois et la
diurèse est passée de 5,9 L à 7,7 L. Aucune interaction n’a été observée avec une dose
d’érythromycine.
L’aire sous la courbe de tolvaptan a été réduite de près de 90% avec un traitement à la
rifampicine et le débit urinaire est passé de 12L à 8.8 L.
Les interactions demeurent peu étudiées avec le tolvaptan.
Effets secondaires
Le tolvaptan est un médicament très bien toléré. Les effets secondaires associés au
traitement sont principalement la soif, la bouche sèche, la faiblesse, la constipation,
l’hyperglycémie et la polyurie. L’effet sur la tension artérielle est équivalent au placebo.
On a observé une incidence augmentée de saignements digestifs lors de l’utilisation du
tolvaptan chez les patients cirrhotiques.
Hypovolémie
On peut observer une élévation de la créatinine qui n’est pas associée à un pronostic
plus sombre.
Une hypovolémie est possible lors du traitement au tolvaptan,
particulièrement chez les patients traités à l’aide de diurétiques ou lors de restrictions
liquidiennes. On devrait diminuer les doses ou suspendre un traitement au tolvaptan si
une hypovolémie se produit.
Hypernatrémie
On observe une légère augmentation de l’hypernatrémie comparativement au placebo
(1.7% vs 0.5%). L’élévation est habituellement de 3 mEq en début de traitement, mais
retourne à la valeur initiale après quelques jours.
De façon générale, si une correction trop rapide de l’hyponatrémie est effectuée, il existe
une possibilité de démyélinisation osmotique (trouble d’élocution, dysphagie, léthargie,
convulsion, coma et mort). Les patients doivent donc être surveillés de façon étroite au
niveau des concentrations sodiques et du statut neurologique lors d’un traitement au
tolvaptan.
Toutefois, les patients recevant le Tolvaptan ne doivent pas être en restriction
liquidienne et doivent être en mesure de boire afin d’éviter qu’une hypernatrémie ne se
développe. Dans l’étude METEOR, l’utilisation de tolvaptan pendant un an a mené à
l’observation d’un taux d’effets secondaires et de retrait de l’étude équivalent au
placebo. Dans EVEREST, seule la soif excessive a été rapportée plus souvent qu’avec
le placebo. Dans SALT, 6 patients ont du être retirés de l’étude, 1 pour hypernatrémie
(Na supérieur à 145) et 5 pour une élévation du Sodium trop rapidement (supérieure à 1
mEq/h).
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Hyperkaliémie
Un traitement au tolvaptan peut induire une hyperkaliémie. On doit surveiller les
kaliémies, particulièrement lors d’un traitement combiné avec des médicaments connus
pour augmenter le potassium.
Contre-indications
Le tolvaptan est contre-indiqué:
-
lorsqu’une élévation rapide du sodium est nécessaire;
-
lorsque les patients présentent une hyponatrémie hypovolémique;
-
lorsque des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 sont utilisés;
-
lorsque les patients sont anuriques.
Posologie
Le tolvaptan doit être initié à la dose de 15 mg une fois par jour. Les repas n’influencent
pas son absorption. La dose est habituellement augmentée à 30 mg lors de la deuxième
dose puis titrée jusqu'à un maximum de 60 mg/jour.
Le tolvaptan doit être utilisé en milieu hospitalier pour en évaluer la réponse et éviter
une correction trop rapide de l’hyponatrémie. Une restriction liquidienne doit être évitée
dans les premières 24 heures de traitement. On peut habituellement reprendre la
restriction liquidienne après l’arrêt du traitement.
Analyse
Les données actuelles, telles que décrites dans l’étude EVEREST ou ACTIV, mènent à
une utilisation chez les patients insuffisants cardiaques à court terme, soit moins de 7
jours ou jusqu'au congé. Toutefois, comme les études n’ont pu démontrer de bénéfices
à ce niveau, il n’est pas recommandé d’utiliser le tolvaptan pour cette catégorie de
patients. D’autres études seront nécessaires pour clarifier son utilité chez les patients
insuffisants cardiaques souffrant d’hyponatrémie considérant le coût du médicament
(250$ par comprimé).
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Conclusion
Le tolvaptan ajouté au traitement habituel améliore les signes et les symptômes chez les
patients insuffisants cardiaques sans causer d’excès d’hypotension. Toutefois, à l’heure
actuelle, aucune donnée ne nous permet de confirmer que l’utilisation du tolvaptan, pour
le traitement de l’insuffisance cardiaque avec ou sans hyponatrémie, se traduit par un
meilleur pronostic. D’autres études seront nécessaires.
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