Recommandation et motifs

COMITÉ CANADIEN D’EXPERTISE SUR LES MÉDICAMENTS DE L’ACMTS
RECOMMANDATION FINALE
TOLVAPTAN
(Jinarc — Otsuka Canada Pharmaceutique)
Indication : la maladie polykystique des reins autosomique dominante
Recommandation :
Le Comité canadien d’expertise sur les médicaments (CCEM) de l’Agence canadienne des
médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) recommande de ne pas inscrire le
tolvaptan sur la liste des médicaments assurés pour freiner l’évolution de l’hypertrophie rénale
chez le patient atteint de la maladie polykystique des reins autosomique dominante (MPRAD).
Motifs de la recommandation :
1. Selon un essai clinique comparatif, randomisé et à double insu (TEMPO 3:4, N = 1 445), la
variation annuelle en pourcentage du volume rénal total chez des patients atteints de
MPRAD est statistiquement moindre avec le tolvaptan qu’avec le placébo (2,8 % contre
5,5 %). Toutefois, la relation entre ce constat et les résultats d’importance clinique, dont la
nécessité de la dialyse ou d’un traitement de suppléance rénale, et la mesure dans laquelle
ces changements persistent chez le patient sont incertaines.
2. L’emploi de tolvaptan dans le traitement de la MPRAD comporte des risques notables au
chapitre des effets néfastes, dont l’atteinte hépatique, l’hypernatrémie, la hausse du taux
d’acide urique et la goutte, la polyurie et la soif, vvvvvvvvvvvv et le cancer de la peau.
À souligner :
 Les groupes de patients ont fait valoir le besoin à combler dans le traitement de la MPRAD,
soit une modalité ou une option qui retarderait l’éventualité de la dialyse et de la greffe de
rein et qui améliorerait la qualité de vie des patients. Le Comité a tenu compte de cette
observation et, sur ce point, il est d’accord avec les groupes de patients; cependant, les
preuves, insuffisantes, ne permettent pas d’établir que le tolvaptan améliorerait les résultats
cliniques les plus importants aux yeux des patients.
Contexte :
Le tolvaptan est un antagoniste sélectif des récepteurs V2 de la vasopressine indiqué pour
ralentir la progression de l’hypertrophie rénale chez les patients atteints de la MPRAD. Il est
offert en comprimés de 15 mg, de 30 mg, de 45 mg, de 60 mg et de 90 mg. La posologie est de
deux doses par jour, à 8 heures d’intervalle environ : 45 mg + 15 mg (60 mg par jour), 60 mg +
30 mg (90 mg par jour) ou 90 mg + 30 mg (120 mg par jour).
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SR0433-001
Résumé des éléments pris en considération par le CCEM :
Le Comité a examiné un précis d’information préparé par le Programme commun d’évaluation
des médicaments (PCEM) de l’ACMTS : la revue systématique d’essais cliniques comparatifs et
randomisés (ECR) et d’études pivots sur le tolvaptan dans la prise en charge de la MPRAD,
une critique de l’évaluation pharmacoéconomique du fabricant et les observations de groupes
de patients à propos des résultats du traitement et des aspects d’importance aux yeux des
personnes atteintes de MPRAD.
Observations de patients
Un groupe de défense des intérêts des patients, la Polycystic Kidney Disease Foundation of
Canada, a répondu à la demande de rétroaction du PCEM. L’information provient des
connaissances personnelles, d’entrevues téléphoniques avec des patients et d’un sondage en
ligne. Voici le résumé des observations transmises par ce groupe :
 La MPRAD a des répercussions sur tous les aspects de la vie des patients et elle peut les
empêcher d’accomplir les activités de la vie quotidienne. La fatigue, l’anxiété, l’hypertension,
la distension abdominale, la dorsalgie, la douleur abdominale et les kystes hépatiques sont
des signes et des symptômes de la maladie avec lesquels les patients ont à composer. La
maladie polykystique des reins pose également d’autres problèmes comme la nécessité
d’enserrer l’abdomen dans un bandage pour éviter la douleur ou une hernie, l’entrave aux
tâches physiques, la stigmatisation sociale et l’accablement émotif que cause l’apparence.
 La situation des aidants est difficile également en raison des conséquences financières, des
questions d’intimité, du changement du mode de vie, des problèmes physiques et de la
crainte et de l’inquiétude que suscite la maladie de leur proche.
 Les patients insistent sur l’importance d’avoir à leur disposition des traitements qui freinent
l’évolution de la maladie ou qui permettraient de l’éviter, et ils font valoir qu’aucun autre
traitement, mis à part le tolvaptan, n’est d’usage autorisé dans le traitement de la MPRAD.
 Les patients s’attendent à ce que le tolvaptan repousse la nécessité de la dialyse et de la
transplantation rénale, prolonge leur vie et améliore leur qualité de vie. Ils sont au fait des
particularités de l’utilisation du tolvaptan, notamment la nécessité de boire beaucoup ce qui
augmente la fréquence des mictions, et occasionne de la sècheresse buccale, de la soif et
d’autres effets indésirables.
Essais cliniques
La revue systématique du PCEM porte sur un essai clinique de phase 3, randomisé, à double
insu et comparatif avec placébo : TEMPO 3:4 (N = 1 445). L’étude pivot évalue l’efficacité et
l’innocuité du tolvaptan dans la prise en charge de la MPRAD. Les participants adultes atteints
de la MPRAD sont répartis au hasard dans un rapport de 2:1 dans les groupes du tolvaptan et
du placébo. Le tolvaptan est administré en doses fractionnées, le matin et l’après-midi; la
posologie initiale est de 45 mg + 15 mg. La dose augmente toutes les semaines selon la
tolérance du patient, une première fois à 60 mg + 30 mg, puis à 90 mg + 30 mg. Les patients
poursuivent le traitement à la plus haute dose tolérée durant une période pouvant aller jusqu’à
36 mois.
Paramètres d’intérêt
Le PCEM a précisé les paramètres d’intérêt dans le protocole de sa revue systématique. Le
Comité a pris en considération ceux que voici :
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Le volume rénal total (VRT) — plus précisément la variation du VRT aux mois 12 et 24 et
dans les 2 semaines du 36e mois selon l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
L’évolution clinique — soit la détérioration de la fonction rénale qui s’entend de la diminution
de 25 % de la valeur inverse de la créatinine sérique; une douleur rénale d’importance
clinique telle que le patient se voit prescrire un congé de maladie, qu’il doit prendre des
analgésiques ou subir une intervention effractive; l’aggravation de l’hypertension ou de
l’albuminurie.
La fonction rénale — soit la variation de la fonction rénale dans la période allant de la
première dose à la dernière consultation pendant le traitement, déterminée par la valeur
inverse de la créatinine sérique. Des analyses exploratoires portent également sur le débit
de filtration glomérulaire estimatif (DFGe) calculé selon l’équation Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration (DFGeCKD-EPI0) et l’équation Modification of Diet in Renal
Disease (DFGeMDRD), et la clairance de la créatinine calculée selon la formule de CockcroftGault.
La pression artérielle :
 Chez les normotendus au début de l’étude, la variation de la pression artérielle moyenne
par rapport à la valeur initiale et le délai de préhypertension élevée (pression artérielle
systolique [PAS] > 129 mm Hg ou pression artérielle diastolique [PAD] > 84 mm Hg),
d’hypertension (PAS > 139 mm Hg ou PAD > 89 mm Hg) ou de traitement
antihypertenseur.
 Chez les hypertendus traités au début de l’étude, la diminution soutenue en pourcentage
de la pression artérielle justifiant une réduction soutenue du traitement antihypertenseur.
La variation de la douleur rénale par rapport au début de l’étude, mesurée à une échelle de
Likert allant de 0 à 10 où 0 désigne l’absence de douleur (durée rétrospective de 4 mois)
chez les patients qui ne prennent pas d’analgésiques au début de l’étude.
Le principal résultat d’intérêt est le taux de variation annuel en pourcentage du VRT.
Efficacité
 Le tolvaptan amène un allongement statistiquement significatif du délai de survenue du
paramètre composite de l’évolution clinique comparativement au placébo (taux d’incidence
de 43,94 par 100 années-personnes contre 50,04 pour le placébo). Le résultat est dû
principalement au nombre moindre d’incidents de déclin de la fonction rénale et d’épisodes
de douleur rénale d’importance clinique avec le tolvaptan. Le rapport des risques
instantanés quant au délai de survenue de ces incidents va comme suit :
 Évolution clinique : 0,87 (intervalle de confiance [IC] à 95 % de 0,78 à 0,97).
 Déclin de la fonction rénale : 0,39 (IC à 95 % de 0,26 à 0,57).
 Aggravation de la douleur rénale : 0,64 (IC à 95 % de 0,47 à 0,89).
 Aggravation de l’hypertension : 0,94 (IC à 95 % de 0,81 à 1,09).
 Aggravation de l’albuminurie : 1,04 (IC à 95 % de 0,84 à 1,28).
 La hausse annuelle en pourcentage du VRT est statistiquement moindre avec le tolvaptan
qu’avec le placébo (2,8 % contre 5,5 %, réduction de 49,2 % du taux de croissance). La
différence de pente est de −2,7 % par an (IC à 95 % de −3,3 à −2,1).
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Le déclin de la fonction rénale est statistiquement moins important avec le tolvaptan qu’avec
le placébo, comme l’illustre la pente de la valeur inverse de la créatinine sérique, du
DFGeCKD-EPI0, du DFGeMDRD et de la clairance de la créatinine estimée. La différence entre le
tolvaptan et le placébo sous ces angles va comme suit :
 Valeur inverse de la créatinine sérique : 1,20 mg/ml-1 par an (IC à 95 % de 0,62 à 1,78).
 DFGeCKD-EPI : 0,98 ml/min/1,73 m2 par an (IC à 95 % de 0,60 à 1,36).
 DFGeMDRD : vvvv vvvvvvvvvvv vv vvv vvvv vvvv vvv vvvv vv vvvvv
 Clairance de la créatinine estimée : vvvv vvvvvv vvv vvvv vvvv vvv vvvv vv vvvvvv
Chez les patients ne prenant pas d’analgésiques au début de l’étude, il n’y a pas de
différence statistiquement significative entre le tolvaptan et le placébo quant à la variation
moyenne de la notation de la douleur rénale dans la période à l’étude (différence moyenne
de −0,08; IC à 95 % de −0,20 à 0,03).
Effets néfastes (innocuité et tolérabilité)
 La proportion de patients ayant subi des incidents indésirables graves dans les groupes du
tolvaptan et du placébo est respectivement de 18,4 % et de 19,7 %. Les patients traités par
le tolvaptan sont plus nombreux que les patients prenant le placébo à subir des incidents
indésirables graves ayant trait à l’élévation des enzymes hépatiques (2,2 % des patients
contre 0,8 %), de la douleur thoracique (0,8 % contre 0,4 %) et des céphalées (0,5 % contre
0). Le carcinome basocellulaire est plus fréquent dans le groupe du tolvaptan que dans le
groupe du placébo (0,8 % contre 0,2 %).
 Presque tous les patients ont subi un incident indésirable à tout le moins (97,9 % dans le
groupe du tolvaptan et 97,1 % dans le groupe du placébo). Les patients présentant une
élévation de sérum glutamopyruvique transaminase (SGPT) et de sérum glutamooxalacétique transaminase (SGOT) d’un facteur supérieur à 2,5 de la limite supérieure de
l’écart normal sont plus nombreux dans le groupe du tolvaptan que dans le groupe du
placébo (respectivement 4,9 % contre 1,2 % et 3,2 % contre 0,8 %). L’hypernatrémie
(sodium sérique > 150 mmol/l) est le lot de 4 % des patients traités par le tolvaptan et de
1,4 % des patients prenant le placébo. Les incidents indésirables plus fréquents dans le
groupe du tolvaptan que dans le groupe du placébo sont l’élévation du taux d’acide urique
d’importance clinique (6,2 % contre 1,7 %), la goutte (2,9 % contre 1,4 %), la polyurie
(38,3 % contre 17,2 %) et la soif (55,3 % contre 20,5 %).
 Les abandons pour cause d’effets indésirables sont en plus grande proportion dans le
groupe du tolvaptan que dans le groupe du placébo (15,4 % contre 5,0 %). Les effets
indésirables les plus fréquemment à l’origine de la cessation du tolvaptan sont la polyurie
(vvvv), suivie de la pollakiurie (vvvv), de la nycturie (vvvv), de la soif (vvvv), d’une anomalie
hépatique (vvvv) et de la fatigue (vvvv).
Cout et rentabilité
L’analyse cout-utilité du fabricant compare le tolvaptan aux soins usuels (monitorage de la
fonction rénale, maitrise de la pression artérielle et prise en charge symptomatique) chez des
patients atteints de MPRAD dans l’horizon temporel de la vie entière (50 ans) et dans la
perspective du système de santé public canadien. Les données sur l’évolution de la maladie sur
le plan de l’insuffisance rénale à divers degrés et sur l’efficacité relative du tolvaptan
proviennent de l’essai clinique TEMPO 3:4. Les autres éléments du modèle, comme les couts et
la qualité de vie, sont issus des écrits publiés.
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Certains aspects de l’évaluation pharmacoéconomique du fabricant en limitent la portée de
l’avis du PCEM :
 L’évolution de la maladie est modélisée en estimant le déclin de la fonction rénale avec le
temps d’après la variation de la fonction rénale observée dans l’essai clinique TEMPO 3:4.
Bien que le DFGe soit en corrélation avec la fonction rénale, sa relation avec des
paramètres d’importance clinique comme le délai d’insuffisance rénale terminale n’est pas
précisément établie.
 La modélisation repose sur l’hypothèse voulant que les différences sur le plan du déclin de
la fonction rénale observées pendant les trois ans de l’essai clinique TEMPO 3:4 puisse être
extrapolées dans l’horizon temporel de la vie entière. Dans l’éventualité où l’efficacité
s’estompe avec le temps, le rapport cout-utilité différentiel (RCUD) serait sous-estimé.
 Le modèle postule que l’efficacité relative du tolvaptan demeure inchangée, quel que soit le
stade de l’insuffisance rénale chronique. Les preuves issues de l’essai clinique TEMPO 3:4
indiquent que l’effet du traitement peut varier selon le volume rénal et les caractéristiques du
patient.
 Les couts médicaux directs du modèle sont tirés de données américaines. En dépit d’un
ajustement des valeurs pour se rapprocher des couts plus bas au Canada, ces couts ne
sont peut-être pas représentatifs des couts des soins de santé au Canada.
 Le modèle prévoit une diminution de la douleur rénale qu’il applique durant toute la période
de modélisation (50 ans). Ce paramètre dans l’essai clinique désigne « l’épisode de douleur
rénale » d’importance clinique, ce qui laisse sous-entendre qu’il s’agit d’une douleur aigüe
associée à la MPRAD par opposition à la douleur chronique. L’application d’un même
coefficient de désutilité durant la vie entière peut entrainer la surestimation de l’impact des
épisodes de douleur rénale et la surestimation de l’effet bénéfique de la diminution de leur
fréquence.
 La cotation de l’utilité est celle de la population atteinte d’insuffisance rénale chronique
soumise à la dialyse; cependant, les patients atteints de la MPRAD sont en meilleure santé
et plus jeunes en général que les autres patients en insuffisance rénale terminale, et l’utilité
qui s’applique à eux pourrait être plus élevée que celle de ces autres patients. La
surestimation de la désutilité associée à l’insuffisance rénale terminale pourrait être
favorable au tolvaptan.
Dans le scénario de référence du fabricant, le RCUD du tolvaptan dans la comparaison avec les
soins usuels est de 244 402 $ l’année de vie ajustée en fonction de la qualité (AVAQ). Le
PCEM, qui a pris en compte des couts canadiens, une plus grande utilité associée à
l’insuffisance rénale terminale et une durée plus courte de la douleur rénale, en arrive au RCUD
de 387 000 $ l’AVAQ. Le RCUD grimpe davantage dans l’éventualité où l’évolution de la
maladie est plus lente (473 000 $ l’AVAQ) ou si l’on postule que l’efficacité du médicament est
moindre (851 000 $ l’AVAQ).
vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv.
Autres sujets de discussion :
Le Comité note ce qui suit :
 La monographie propose dans la gestion du risque d’atteinte hépatique une analyse
sanguine des transaminases hépatiques avant d’instaurer le traitement par le tolvaptan, la
surveillance mensuelle par analyse sanguine durant 18 mois, la surveillance trimestrielle
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pendant les 12 mois suivants, puis la surveillance par analyse sanguine tous les 3 à 6 mois
tant que dure le traitement.
Le principal résultat d’intérêt dans l’essai clinique, le VRT, n’est pas ajusté en fonction de la
taille et de l’âge du patient. C’est une lacune importante de l’étude qui, pour le Comité, rend
difficile l’interprétation de l’importance clinique de ce paramètre.
La phase de prolongation en mode ouvert, TEMPO 4:4, fait état de l’aplanissement soutenu
de la pente du DFGe chez les patients qui poursuivent le traitement par le tolvaptan et
d’une pente moins accentuée chez les patients qui passent au tolvaptan pendant deux
autres années. Toutefois, la portée des constatations de l’étude de prolongation est limitée
par l’absence de randomisation, le plan d’étude en mode ouvert, le petit échantillon trié sur
le volet, et le fait que seules les données d’une analyse intermédiaire étaient disponibles au
moment de l’examen du médicament; donc, la conclusion voulant que l’effet du traitement
persiste semble prématurée et éminemment incertaine.
Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a recommandé le tolvaptan
dans le traitement de la MPRAD sous réserve des critères que voici : insuffisance rénale
chronique de stade 2 ou 3 au début du traitement et présence de signes d’évolution rapide
de la maladie. Le Comité souligne l’absence de définition standard de la MPRAD
d’évolution rapide; il a discuté des critères de détermination de la MPRAD d’évolution
rapide proposés par Irazabal et ses collègues en 2014 avec un clinicien expert. Ils ont
convenu que l’application de ces critères dans la pratique pour sélectionner les candidats
au traitement par le tolvaptan s’avère difficilement faisable à l’heure actuelle. Le Comité en
a conclu que la recommandation favorable au médicament sous réserve de l’identification
des patients chez qui la maladie évolue rapidement serait compliquée à mettre en œuvre
uniformément dans les provinces et les territoires. De plus, il est impossible à la lumière
des données disponibles d’évaluer la rentabilité relative du tolvaptan dans ce groupe de
patients.
Lacunes de la recherche :
Le Comité souligne l’insuffisance de preuves sur les aspects que voici :
 L’on ne connait pas encore les résultats d’importance clinique à long terme, et il s’agit d’une
maladie qui évolue lentement sur une période de plusieurs années. La corrélation entre le
principal résultat d’intérêt dans l’essai clinique, le VRT, et les séquelles de la maladie à long
terme comme l’insuffisance rénale terminale et la nécessité d’un traitement de suppléance
rénale n’est pas établie clairement.
 Nous ne disposons pas encore de données au sujet de paramètres importants sur le plan
clinique comme la mortalité, le report de la dialyse, les complications de la maladie, la
qualité de vie, l’hospitalisation, les complications extrarénales et les infections.
Membres du CCEM :
Les Drs Lindsay Nicolle (présidente), James Silvius (vice-président), Silvia Alessi-Severini,
Ahmed Bayoumi, Bruce Carleton, Peter Jamieson, Anatoly Langer, Kerry Mansell, Irvin Mayers,
Yvonne Shevchuk, Adil Virani et Harindra Wijeysundera, et MM. Frank Gavin et Allen Lefebvre.
Absences :
Le 21 octobre 2015 : trois membres sont absents à cette partie de la réunion.
Le 16 février 2016 : quatre membres sont absents à cette partie de la réunion.
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Conflits d’intérêts :
Aucun.
À propos du présent document :
Le CCEM formule des recommandations ou des conseils sur le contenu de la liste des
médicaments assurés à l’intention des régimes d’assurance médicaments publics adhérant au
PCEM.
Dans ses examens clinique et pharmacoéconomique, le PCEM tient compte de l’information
publiée ou inédite disponible au moment où le CCEM formule sa recommandation ou ses
conseils. Le PCEM, dans ses examens, et le CCEM, dans ses délibérations, prennent en
considération les observations transmises par des groupes de patients canadiens.
Le fabricant du médicament a pris connaissance du présent document et il a demandé la
suppression de renseignements confidentiels. L’ACMTS a procédé au caviardage de cette
information conformément aux CDR Confidentiality Guidelines.
La recommandation ou les conseils du CCEM ne viennent pas se substituer au médecin qui
soigne le patient ni à un avis professionnel en bonne et due forme.
L’ACMTS n’est pas légalement responsable des dommages ou préjudices qui pourraient
découler de l’utilisation, à bon ou à mauvais escient, de l’information, implicite ou explicite,
présentée ici.
Les énoncés, les conclusions et les points de vue exprimés ici ne représentent pas forcément
l’opinion de Santé Canada, du gouvernement fédéral, d’un gouvernement provincial ou
territorial du pays, ou du fabricant du médicament.
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