Tolvaptan dans la polykystose rénale NEJM 2012
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Polykystose Rénale Autosomique Dominante Enfin le bon TEMPO ? Dominique Guerrot Biblio du 11/12/2012 La Polykystose Autosomique Dominante • Maladie monogénique rénale la plus fréquente • 4ème cause d’IRCT chez l’adulte • Principales manifestations: – Développement progressif de kystes rénaux – Douleurs – HTA – IRC • Absence de traitement spécifique +++ Physiopathologie de la Cystogenèse Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011 Les Polycystines PC1 + PC2 Maintien du phénotype épithélial normal Torres VE et al. – Kidney Int 2009 Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques Cystogenèse Prolifération Torres VE et al. – Kidney Int 2009 Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques Inefficaces Effets secondaires Torres VE et al. – Kidney Int 2009 Efficaces sur volume kystes hépatiques Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques Cystogenèse Prolifération Torres VE et al. – Kidney Int 2009 V2R et Prolifération dans la PKAD Rein Normal Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011 PKAD V2R et Cystogenèse dans la PKAD Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011 Gattone VH et al. – Nature Medicine 2003 TEMPO 3/4 Trial - Synopsis • Etude multicentrique (2007 - 2012) • Durée de suivi : 3 ans • 1445 patients PKAD • Tolvaptan vs Placebo • Objectif primaire : Δ Volume Rénal Torres VE et al. – AJKD 2011 TEMPO 3/4 Trial - Design Torres VE et al. – AJKD 2011 TEMPO 3/4 Trial - Objectifs Torres VE et al. – AJKD 2011 Torres VE et al. – NEJM 2012 Torres VE et al. – NEJM 2012 Torres VE et al. – NEJM 2012 Volume des Kystes Torres VE et al. – NEJM 2012 DFG Améliore la décroissance du DFG de 0,98 ml/min/1.73m²/an Tolvaptan: 93 µmol/l ⇢ 107 µmol/l Placebo: 92 µmol/l ⇢ 112 µmol/l Torres VE et al. – NEJM 2012 P < 0,001 Dégradation du DFG Torres VE et al. – NEJM 2012 Survenue d’événements cliniques Torres VE et al. – NEJM 2012 Lombalgies Torres VE et al. – NEJM 2012 Efficacité du Tolvaptan Torres VE et al. – NEJM 2012 Effets Secondaires Torres VE et al. – NEJM 2012 Discussion - Limites • Moindre croissance des kystes vs autres études 5,5% groupe placebo vs 6 à 12 % dans les principales études précédentes (apports H2O ?) • Pas d’analyse du critère principal en fonction de la dose de Tolvaptan prise ! • Difficulté de l’étude IRM centralisée ? Discussion - Mode d’action ? Pérennité ? • Effet maximal la première année • Rôle ++ sur voltage transépithélial ? • Quid à long terme ? Torres VE et al. – NEJM 2012 Discussion - Effet vasculaire vs épithélial Pas d’effet du Tolvaptan sur HTA ni AlbU Patel A et al. – Nat Rev Nephrol 2010 Discussion - Projection sur le DFG • Tolvaptan ↘ baisse du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an • Chez PKAD baisse moyenne = - 4 ml/min/1.73m² /an 20 ans 15 ml/min Tolvaptan Patient X, 95 ml/min 35 ml/min Discussion - Implications pratiques ? • Effets secondaires au long cours: soif, polyurie… • Mauvaise qualité de vie, mauvaise observance ! 55% patients Tolvaptan ont fini l’étude avec dose max (vs 83%) • Balance bénéfice / risque • Coût potentiel (Tolvaptan pas encore disponible) • Quels patients ? – Tous ? A risque élevé de progression ? Sur quels critères ? Quels Patients : Intérêt de la Copeptine ? Boertien WE et al. – AJKD In Press 2012 Conclusion • Etude Majeure • Tolvaptan vs Placebo: – ↘ la croissance des kystes +5,5% /an ⇒ +2,8% /an – ↘ la décroissance du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an • Effets secondaires ⇢ Mauvaise observance • Nécessité de critères d’éligibilité au traitement
