Capsule pharmaceutique
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Les interactions médicamenteuses d’importance chez le patient insuffisant cardiaque. Denis Brouillette, pharmacien But de la présentation • Identifier les principaux mécanismes responsables des interactions médicamenteuses • Présenter certaines interactions médicamenteuses pertinentes pour les patients insuffisants cardiaques Interactions • Responsables de 3 à 5% des effets secondaires évitables à l’hôpital • Responsables de plusieurs visites à l’urgence Leape LL et al. JAMA 1995;274(1):35–43. Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 1999;54(12):959–963. Interactions: facteur de risque • Patients à haut risque • Âgé, nouveau-né, comorbidités • Polypharmacie • Insuffisance rénale, hépatique • Médicaments à haut risque • Index thérapeutique étroit • Inducteur enzymatique • Inhibiteur enzymatique Médicaments à index thérapeutique étroit Lithium Digoxine Carbamazépine Cyclosporine Phenytoine Phénobarbital Théophylline (Aminophylline) Warfarine Plusieurs facteurs affectent les interactions Patient Médicament Génétique Co-morbidités Diète Environnement Tabagisme Alcool Dose Durée Fréquence Séquence Voie d’adm. Impact clinique de l’interaction Variabilité importante Mais… Les interactions ne sont pas toujours négatives. • BCC + BB dans l’angine • Cardizem + cyclosporine Différentes interactions • Interactions physico-chimiques • Interactions pharmacocinétiques • Interactions pharmacodynamiques Interactions physicochimiques • Se présente avant l’administration Ex.: - Précipitation de la milrinone combinée avec le furosémide - Polystyrène et médicaments Interaction pharmacocinétique • Un médicament qui modifie l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion d’un autre médicament. • Conséquence: Un changement dans les concentrations de médicament cause un changement de l’effet du médicament. Interaction pharmacodynamique Un médicament peut causer une modification de la réponse d’un patient à un autre médicament sans modifier sa pharmacocinétique • Ex.: augmentation de la toxicité de la digoxine causée par l’hypokaliémie sec. au furosémide • Béta-bloqueur donné avec du Ventolin Interaction pharmacocinétique I. Pharmacocinétique: absorption Cholestyramine Lie digoxin, furosémide Anti-acide Diminue l’absorption des IECA Synthroid I. Pharmacocinétique: élimination Mécanisme d’interaction: élimination Le médicament A augmente ou réduit l’élimination du médicament B (habituellement rénale ou hépatique). La concentration de B se déplace au dessus ou dessous de l’intervalle thérapeutique. Il devient alors inefficace ou toxique. Qu’est-ce que le cytochrome P450 ? Enzyme qui facilite l’excrétion des Rx Cytochrome P450* 12 sousfamilles chez les mamifères CYP 1,2 et 3 important pour métabolisme Rx FOIE Site extra-hépatique Estomac, Cerveau, Poumon CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 Protéine contenant de l’hème; l’hème permet l’incorporation de l’oxygène durant la biotransformation. Définition du système CYP450 • Substrat: Médicament qui est métabolisé par un enzyme du système CYP450 • Inducteur: Médicament qui augmente la synthèse des enzymes CYP450 donc le métabolisme • Inhibiteur: Médicament qui diminue le métabolisme d’un substrat Rx cardiaques et CYP450 • Plusieurs médicaments cardiaques influencent ou sont influencés par CyP • Le plus souvent sont inhibiteurs • Les médicaments les plus affectés en cardiologie: • Warfarine, amiodarone, dronédarone, verapamil, diltiazem, statine, fibratre • Les nouveaux médicaments moins souvent impliqués avec le CYP450 ? • Dabigatran, Apixaban, rivaroxabam, ticagrélor… Éplérénone (3A4) • Inducteur augmente le métabolisme de l’éplérénone et diminue les effets de l’éplérénone • • Exemple d’inducteur: rifampicine, barbituriques, Phenytoine, carbamazépine et millepertuis Inhibiteur : diminue le métabolisme de l’éplérénone et augmente de risque d’effet secondaire (hyperkaliémie) • • • Ketoconazole, itraconazole Erythromycin Verapamil • Saquinavir • Fluconazole Tolvaptan (3A4) Inducteur augmente le métabolisme du tolvaptan et diminue les effets du tolvaptan Exemple d’inducteur: Rifampin, barbituriques, Phenytoine, carbamazépine et millepertuis Inhibiteur : diminue le métabolisme du tolvaptan et augmente de risque d’effet secondaire Ketoconazole, itraconazole Erythromycin Verapamil Saquinavir Fluconazole Métoprolol - Diminution d’élimination du métoprolol par paroxétine (Paxil) - Inhibiteur du CYP2D6 - Possibilité: carvédilol, bisoprolol Hydralazine • • Augmente l’absorption du métoprolol (38%) en diminuant l’effet de premier passage hépatique. Augmente le risque de toxicité des béta-bloqueurs (métoprolol, propranolol) (bradycardie, fatique, dyspnée), Interaction pharmacocinétique: élimination rénale Inhibiteur de ECA (IECA) • Lithium: augmentation des concentrations (augmentation de 3 à 4 fois les concentrations sanguines) • Monitoring de Li nécessaire Lithium + Diurétiques Mécanisme: Les diurétiques causent une diurèse et une perte de sodium •Rétention sodique ds le tubule proximal •Le tubule proximal ne différencie pas le Na du Lithium. • Lithium s’accumule et apparition de toxicité Méthotrexate et Diurétiques • Méthotrexate: augmentation des effets indésirables par diminution de l’élimination rénale Interactions pharmacodynamiques Anti-inflammatoire, IECA et diurétique • Augmentation du risque d’insuffisance rénale • Diurétique (hypovolémie) • IECA (vasodilation art. efferente) • AINS (vasoconstriction art. afférente) • Idem avec Aliskiren (Rasilez) et les ARA Interaction IECA + AINS Objectif physiologique: maintenir le gradient de pression Mesures à prendre • Éviter AINS (gel, analgésiques autres, tramadol,…) • Combinaison IECA/ARA/diurétique/Aliskirène • Surveiller la clairance à la créatinine • Surveiller la kaliémie Médicaments bradycardisant • La bradycardie induite par un médicament peut nuire à la titration des doses des autres médicaments. • Impact sur Digoxine et BB • Amiodarone • BCC • Clonidine • Neuroleptique • Propafenone • Gouttes ophtalmiques (pilo, timolol, ...) • Lithium (conc. > 1.5 mEq/L) • Antidépresseur tricyclique (dim. conduction) Médicaments bradycardisants Anticholinestérases: rivastigmine (Exelon®), donepezil (Aricept®), galantamine (Reminyl®) – Effet modeste et transitoire sur la maladie d’Alzheimer – Conséquence: hospitalisation pour bradycardie ,chute, PMP, syncope – Effet croisé selon agent – Peser les risques et bénéfices Arch Intern Med. 2009;169(9):867-873 PloS Medicine 2009;6:1-9 Médicament bradycardisant ♀ 73 ans Atcd: Diabète, dyslipidémie, HTA, IRC, Obésité 9/02 FC: 40 + fatigue (↑dose Exelon 10mg) => Exelon suspendu 22/03 FC: 65 (PMP et Exelon repris) Hyponatrémie • Induit problème neurologique • Impliquer dans les chutes • 10% des fracture secondaire à HypoNa+ • L’hyponatrémie causée par d’autres médicaments complique l’identification de la cause. HypoNa+ médicamenteuses • Toujours penser aux diurétiques thiazidique, indapamide • Utilisation de vasopressine chez les patients • Utilisation d’antidépresseur ISRS • Utilisation des IPP • Utilisation des IECA • AINS • … Interaction IPP et Clopidogrel Clin. Cardiol 2011;34:528–31 Conclusion • Risque d’interaction augmente avec la polypharmacie et comorbidité • Vigilance recommandée • Personnes agées particulièrement vulnérables Questions
