La coqueluche : physiopathologie et immunologie

Dossier
La coqueluche :
physiopathologie et
immunologie
Nicole Guiso
1
, Philippe Reinert
2
1
Unité de prévention et thérapie des maladies humaines, FRE CNRS 2849,
Centre national de référence de la coqueluche et autres bordetelloses, Institut Pasteur,
25, rue du Dr Roux, 75724 Paris Cedex 15
<[e-mail]>
2
Centre hospitalier intercommunal de Créteil, Service pédiatrie, 40, avenue de Verdun,
94000 Créteil
La coqueluche est une maladie strictement humaine causée par la bactérie
Bordetella pertussis, isolée il y a tout juste 100 ans. Il est maintenant commu-
nément admis que la coqueluche est l’association d’un syndrome infectieux et
d’un syndrome toxinique. La pathologie observée lors de la maladie est due à
l’action synergique de plusieurs facteurs différenciés en adhésines et toxines.
Ces facteurs sont responsables de la paralysie des cellules trachéales ciliées et
de leur élimination, de l’augmentation de la production de mucus, qui ne peut
plus être éliminé par les cellules ciliées, et de l’inhibition des défenses immunes
locales de l’hôte, telle la destruction par apoptose des macrophages alvéolaires.
B. pertussis est une bactérie apte à pénétrer dans les cellules phagocytaires et les
cellules épithéliales mais ne se multiplie pas à l’intérieur des cellules et est
éliminée. L’immunité induite chez l’hôte humain ou murin est à la fois une
immunité humorale, avec synthèse d’anticorps de type principalement IgG
anti-toxines et anti-adhésines, et une immunité à médiation cellulaire de type
Th1. L’immunité humorale, en particulier les anticorps anti-toxine de Bordetella
pertussis, disparait rapidement après infection mais l’individu reste protégé un
certain temps grâce au développement de l’immunité cellulaire qui persiste
plus longtemps. Cependant, l’infection ne protège pas à vie et on peut avoir la
maladie plusieurs fois sauf si les contacts avec des personnes infectées sont
fréquents, comme dans les pays non vaccinés.
Mots clés : Bordetella pertussis, toxines, adhésines, anticorps et immunité cellulaire Th1
Bien que l’isolement de la bactérie
Bordetella pertussis remonte à
plus de 100 ans et que de nombreuses
recherches aient été entreprises de-
puis son isolement, les mécanismes de
la maladie qu’elle confère, la coque-
luche, ne sont que partiellement com-
pris. Le séquençage intégral de son
génome, l’analyse de son évolution au
cours du temps et le développement
de nouvelles techniques moléculaires
devraient nous permettre de progres-
ser dans un futur proche.
Il est maintenant communément
admis que la coqueluche n’est pas
seulement une maladie toxinique mais
l’association d’un syndrome infectieux
et d’un syndrome toxinique [1, 2]
.En
effet, cliniquement la maladie se dé-
compose en plusieurs phases (voir
l’article « Formes cliniques de la co-
queluche : du nouveau-né à l’adulte »
m
t
p
Tirés à part : N. Guiso
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dans le présent numéro) : une phase silencieuse, une
phase catarrhale pendant laquelle se déroule le syndrome
infectieux puisque la bactérie échappe aux défenses de
l’hôte et se multiplie puis une phase d’état et une phase de
convalescence pendant lesquelles le syndrome majori-
taire est le syndrome toxinique.
Nous ne détaillerons pas dans cet article les facteurs de
virulence exprimés par B. pertussis car ils le sont dans la
contribution « Quelles nouveautés sur un pathogène cen-
tenaire ? ». Nous les citons juste pour rappel dans le
tableau 1 de cet article. Ces adhésines et toxines sont
maintenant bien caractérisées et ont toutes un rôle au
cours de la maladie. Elles agissent toutes en synergie et
leur expression est pour la plupart coordonnée. Les isolats
de B. pertussis qui ont été montrés évoluer temporelle-
ment expriment tous ces facteurs. L’expression différen-
tielle de ces facteurs suivant les conditions environnemen-
tales, par les deux protéines régulatrices Bvg S et A,
caractérisée in vitro ne semblerait pas jouer un rôle très
important au cours de la maladie chez l’homme [3].
Physiopathologie
Chez l’homme, seul hôte naturel
La description de la physiopathologie de la coquelu-
che par F. Mallory et A. Horner en 1912 [4] et par Lapin en
1943 [5] est toujours d’actualité. Dès son entrée au niveau
de la muqueuse respiratoire, B. pertussis interagit avec les
cellules trachéales ciliées. En effet, les données microsco-
piques obtenues après autopsie d’enfants décédés de co-
queluche montrent la présence d’amas bactériens à la
base des cellules ciliées ainsi que des cellules ciliées très
altérées, en état de desquamation.
La plupart des nouveau-nés décédés de coqueluche
ont une bronchopneumonie qui peut être due à l’infection
par B. pertussis ou à une surinfection avec d’autres bacté-
ries respiratoires [2]. Dès le début de l’infection, des
leucocytes tapissent l’épithélium cilié. La sous-muqueuse
est infiltrée par des lymphocytes et des polynucléaires [5].
Ces anomalies prédominent au niveau de la trachée et des
bronches de première division. Une étude plus récente
retrouve cette infiltration leucocytaire par des polynu-
cléaires neutrophiles intéressant la trachée et les bronches
ainsi que l’atteinte de l’épithélium cilié [6]. Les biopsies de
muqueuse nasale de quinze patients ayant eu la coquelu-
che mettent en évidence une diminution des cellules
ciliées, une augmentation très nette des cellules sans cils
et une extrusion des cellules de l’épithélium de surface.
Dans certains cas, sont aussi observés : un œdème pulmo-
naire bilatéral observé [7] ainsi que des foyers hémorragi-
ques ; une infiltration de macrophages et de cellules
inflammatoires accompagnée d’une importante broncho-
pneumonie nécrosante ; des amas de mucus ; une impor-
tante destruction des muqueuses et une déplétion en
lymphocytes du thymus, des ganglions lymphatiques et de
la moelle. Dans les cas mortels, on peut aussi observer des
changements au niveau du cerveau. Il peut y avoir des
modifications microscopiques mais aussi une atrophie
corticale et de grosses hémorragies. Ces lésions peuvent
être dues à l’action de toxines bactériennes ou, tout sim-
plement, être les conséquences des quintes de toux.
Chez l’animal
Bien que différents mammifères aient été utilisés de-
puis la découverte de l’agent de la coqueluche il y a
100 ans, c’est le modèle murin d’infection respiratoire qui
a été le plus utilisé et a permis d’avoir le plus de données.
Ce modèle permet de reproduire la plupart des étapes de
l’infection humaine sauf la toux et donc la transmission
puisque les souris ne possèdent pas le muscle permettant
de tousser, à la différence de la plupart des autres mammi-
fères.
Le modèle murin a permis de caractériser les fonctions
de différents facteurs de virulence exprimés par B. pertus-
sis mais aussi d’analyser les interactions de la bactérie
avec le système immunitaire de l’hôte. Nous avons pu
caractériser et suivre durant quatre mois l’inflammation
pulmonaire qui est observée après une infection intrana-
sale de souris par B. pertussis [8]. Les souris infectées
développent, dès la première semaine de l’infection, une
bronchopneumonie et une inflammation du parenchyme,
aggravée par une alvéolite purulente composée de poly-
nucléaires en début d’infection remplacés ensuite par des
macrophages et des lymphocytes. Plus tard, l’alvéolite
disparaît mais l’inflammation péribronchique persiste du-
rant les quatre mois qui suivent l’infection. Dans les lava-
ges bronchoalvéolaires apparaissent successivement un
afflux de polynucléaires au cours des premiers jours sui-
vant l’infection, qui s’accompagne ensuite d’une augmen-
tation du nombre de macrophages, suivie enfin par un
afflux de lymphocytes entre les deuxième et troisième
semaines d’infection. L’afflux est totalement résorbé au
bout de 60 jours [8]. À l’aide de différents mutants bacté-
riens déficients dans l’expression des adhésines ou toxi-
nes, nous avons pu montrer que les adhésines telles la
FHA et la PRN ne sont pas indispensables à la multiplica-
tion initiale des bactéries dans les poumons et à l’induc-
tion des lésions pulmonaires mais seraient nécessaires à la
Tableau 1.Principaux facteurs de virulence exprimés
par B. pertussis
Adhésines Toxines
Hémagglutinine filamenteuse
ou FHA
Toxine de pertussis ou PT
Protéines fimbriales ou FIM Adényl cyclase-hémolysine
ou AC-HLy
Pertactine ou PRN Toxine cytotrachéale ou TCT
Domaine B de la toxine de pertussis
ou PT
Lipopolysaccharide ou LPS
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persistance bactérienne. Par contre, les toxines, PT et
AC-Hly sont indispensables à l’induction de l’inflamma-
tion pulmonaire [8].
Chez les cellules, in vitro
Des modèles in vitro ont aussi été développés mettant
en jeu des cellules épithéliales respiratoires humaines. Les
premières études ont impliqué des cellules bronchiques
humaines récoltées au cours de fibroscopie bronchique
par brossage, recueillant une majorité de cellules ciliées.
B. pertussis adhère à la partie proximale des cils de ces
cellules grâce à l’expression de deux adhésines, la FHA et
la partie B de la PT [9, 10]. Il a été montré récemment que
B. pertussis pouvait adhérer aux cellules épithéliales hu-
maines ciliées et désorganiser les mouvements ciliaires
[11]. La bactérie induit la synthèse de mucus par ces
cellules en activant l’expression des gènes MUC2 et
MUC5AC, codant des glycoprotéines appartenant aux
mucines respiratoires [12].
Bordetella pertussis,
bactérie extra- ou intracellulaire ?
In vivo
B. pertussis a toujours été décrite comme une bactérie
extracellulaire exerçant ses effets pathogènes uniquement
par la sécrétion d’adhésines et toxines. Or, plusieurs argu-
ments font évoquer une localisation intracellulaire.
Chez l’homme, les données épidémiologiques actuel-
les retrouvant dans plus de 50 % des cas de coqueluche
pédiatrique un contaminateur adulte avec des signes cli-
niques soit typiques soit atypiques ou asymptomatiques
pourraient s’expliquer par un habitat intracellulaire de la
bactérie.
Cheers et Gray ont montré, dans un modèle souris, que
la localisation de la bactérie en début d’infection serait
extracellulaire mais que des bactéries pouvaient se retrou-
ver dans les macrophages alvéolaires et y perdurer des
semaines [13]. Des résultats semblables ont été obtenus
avec un modèle lapin [14] et un modèle rat [15].
In vitro
B. pertussis est une bactérie qui adhère aux cellules
phagocytaires professionnelles. L’expression de l’adhé-
sine FHA est nécessaire à ce niveau, par contre l’expres-
sion de la toxine AC-Hly est délétère puisque des anti-
corps anti-AC-Hly favorisent l’opsonisation de la bactérie.
Nous avons pu montrer que B. pertussis est cytotoxique
pour les cellules phagocytaires. C’est l’expression de l’AC-
Hly qui provoque in vivo [16] et in vitro l’apoptose des
macrophages alvéolaires [8]. L’internalisation de la bacté-
rie n’est pas nécessaire pour observer cette cytotoxicité. Le
récepteur de l’AC-Hly est l’intégrine CD11b/CD18) et la
toxine entre par un mécanisme de macropinocytose [17].
Dans certaines études, les bactéries intracellulaires
induisent une réponse oxydative mais ne sont pas détruites
grâce à la synthèse d’une catalase et d’une superoxyde
dismutase [18]. Cependant, une étude récente montre
qu’après une heure d’infection seulement 1 % de l’inocu-
lum bactérien est viable [19].
Les études utilisant des cellules épithéliales d’origine
animale ou humaine montrent que B. pertussis n’est pas
cytotoxique pour ces cellules [20]. La bactérie peut adhé-
rer et pénétrer dans les cellules. L’internalisation se ferait
par un pocessus d’endocytose microfilament dépendant
[21, 22]. Le plus souvent elle se trouve dans une vacuole
d’endocytose mais elle ne persiste pas dans ces cellules.
Là encore, l’expression de la FHA est nécessaire à l’adhé-
sion mais celle de l’AC-Hly et de la PRN est délétère [20].
La persistance de la bactérie en l’absence de cytotoxicité
soulève des questions sur la pertinence du phénomène in
vivo. Cependant, on peut émettre l’hypothèse qu’une
localisation intracellulaire même rapide pourrait permet-
tre à la bactérie pendant un temps donné d’échapper aux
mécanismes de défense de l’hôte.
Immunité coquelucheuse
Immunité humorale
Au niveau sérique, après infection, apparaissent des
anticorps spécifiques des adhésines et des toxines. Les
anticorps anti-adhésines, tels les anti- FIM 2, FIM 3, PRN et
LPS, sont des agglutinines, c’est-à-dire qu’ils sont aptes à
agglutiner les bactéries. Une corrélation ayant été établie
entre le taux d’agglutinines et la protection chez l’animal,
il a été décidé que tous les vaccins à germes entiers
devaient contenir des souches exprimant FIM2 et FIM3.
Cependant, certains enfants ne possèdent pas d’agglutini-
nes après une coqueluche certaine !
Les anticorps anti-PT, FHA, AC-Hly, LPS apparaissent
aussi rapidement : les anticorps anti-PT sont les seuls
spécifiques de B. pertussis alors que les autres sont aussi
observés après une infection due à d’autres espèces du
genre Bordetella, telles B. parapertussis et B. bronchisep-
tica. Les anticorps anti-PT ou anti-AC-Hly peuvent neutra-
liser les activités des toxines. En général, les anticorps sont
des IgG mais des IgA peuvent être détectées dans 30 % des
cas environ dans le sérum et dans les sécrétions salivaires
et nasales [2]. De façon surprenante, il n’a jamais pu être
mis en évidence un corrélat de protection solide, même
avec les anticorps anti-PT.
La littérature ancienne mentionne que l’infection in-
duit une protection à vie, ce qui est faux ! Les nombreuses
études réalisées ces dernières décennies ont montré que
l’immunité infectieuse est de courte durée (suivant l’inten-
sité de la circulation du germe entre 8 et 15 ans). Il a
d’ailleurs été constaté que l’immunité vaccinale serait
peut-être plus efficace que l’immunité infectieuse. En effet,
il a été observé chez les adultes allemands des coquelu-
ches typiques et sévères alors qu’ils n’ont pas été vaccinés
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dans l’enfance et chez des adultes américains des coque-
luches atypiques alors qu’ils ont été vaccinés dans l’en-
fance [2].
Les anticorps infectieux anti-PT disparaissent après
quelques mois. Cependant, la protection infectieuse dure
quelques années. Par ailleurs, la présence d’anticorps
dans le sang de la mère ne protège pas le nouveau-né de la
maladie [23]. Enfin, l’utilisation des gammaglobulines est
controversée [24]. Utilisées depuis plus de 50 ans pour le
préventif et le curatif, elles étaient considérées par les
cliniciens comme peu efficaces voire quelquefois respon-
sables d’une aggravation chez le nourrisson ! Depuis peu
cependant, de fortes doses d’immunoglobulines à haute
teneur en anticorps anti-PT (250 à 1 500 mg/kg) ont mon-
tré une incontestable efficacité sur le plan clinique en
particulier sur les accès de toux paroxystique, la bradycar-
die et la désaturation. Biologiquement, une chute rapide
de l’hyperlymphocytose a été observée [25]. Cependant,
l’ensemble de ces données suggère qu’il existe un autre
type d’immunité.
Immunité à médiation cellulaire
Après infection, il a pu être mis en évidence, pendant
les derniers essais cliniques, chez l’homme, la présence
d’une réponse de type Th1 caractérisée par la production
d’IL12. Tous les clones de cellules T de donneurs ayant eu
la coqueluche dans l’enfance sont de type CD4+ et recon-
naissent les antigènes de B. pertussis lorsqu’ils sont pré-
sentés par des cellules B autologues [26, 27].
Chez la souris Mills et al. ont montré que des souris
dépourvues de cellules T (Souris « nude ») développent
une infection chronique à B. pertussis. Lorsque ces souris
subissent un transfert passif de cellules CD4+ de souris
convalescentes avant l’infection, une élimination totale
des bactéries est observée quelques semaines après l’in-
fection [28]. De plus, il a été récemment montré que B.
pertussis, à la différence de B. bronchiseptica, l’espèce
bactérienne pouvant infecter un grand nombre de mam-
mifères, a réduit, en s’adaptant à l’homme, les réponses
immunes médiées par le récepteur Toll-Like 4 (TLR4) et
ainsi facilite la colonisation de l’hôte [29].
Fait troublant, les toxines perturbent sévèrement les
défenses immunitaires, et pourtant les déficits immunitai-
res congénitaux ou acquis ne semblent pas être plus
victimes de coqueluches sévères. Dans l’infection à VIH,
la coqueluche est prolongée mais exceptionnellement
maligne [30], même au stade sida.
Conclusion
Le non-contrôle de la coqueluche et la modification
épidémiologique malgré une couverture vaccinale éle-
vée, phénomène jamais rencontré avec les autres mala-
dies infectieuses à prévention vaccinale, incite à mieux
comprendre la physiopathologie et l’immunité naturelle.
Beaucoup de questions demeurent sans réponse, comme
nous venons de le voir ! En particulier, la bactérie régule-
t-elle l’expression de ses facteurs de virulence in vivo ?La
bactérie a-t-elle un stade intracellulaire au cours de la
maladie ? Quels sont les anticorps véritablement protec-
teurs ? Quelle place joue l’immunité cellulaire ? La séro-
thérapie préventive ou curative est-elle utile ou dange-
reuse ?
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