Immunothérapie - Incontournables 2015

Dr Linda SAKHRI
CHU Grenoble
Clinique de pneumologie
Unité d’oncologie thoracique
Plan
I.
Objectifs de l’immunothérapie
II. Mécanismes d’action
III. Toxicités
IV. Perspectives et pistes de recherche
V. Conclusion
Objectifs de l’immunothérapie
 Aide à reconnaitre les cellules tumorales comme non soit
 Stimuler la réponse immunitaire
 Lever de l’inhibition du système immunitaire qui contrôle la
croissance tumorale
STIMULER LES LT POUR DETRUIRE LES CELLULES TUMORALES
Mécanisme d’action
Blocage PD1 versus PDL1
6
Immunologie
Données actualisées de l’étude CheckMate-017 comparant,
en deuxième ligne, nivolumab et docétaxel dans les cancers
épidermoïdes (3)
Survie globale
Nivolumab
(n = 135)
Survie sans progression
Docétaxel
(n = 137)
Nivolumab
(n = 135)
Médiane, mois
9,2
6,0
(IC95)
(7,33-12,62)
(5,29-7,39)
HR = 0,62 ; IC95 : 0,48-0,81 ; p = 0,0004
Docétaxel
(n = 137)
Médiane, mois
3,5
2,8
(IC95)
(2,14-5,06)
(2,14-3,52)
HR = 0,63 ; IC95 : 0,48-0,83 ; p = 0,0008
%
100
%
100
Nivolumab
80
80
Docétaxel
60
SG à 12 mois = 42 %
SG à 18 mois = 28 %
40
20
SG à 12 mois = 24 %
60
SSP à 12 mois = 21 %
40
SSP à 12 mois = 6,4 %
SSP à 18 mois = 17 %
20
SG à 18 mois = 13 %
SSP à 18 mois = 2,7 %
0
0
0
3
135 113
137 104
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
86
69
69
46
57
33
51
22
37
17
25
11
14
7
6
3
0
1
0
0
La Lettre du Cancérologue
Mois
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
135
137
68
62
48
27
33
10
24
8
20
3
16
1
12
1
8
0
2
0
0
0
WCLC 2015 - D’après Reckamp K et al., abstr. ORAL02.01, actualisé
Cancers bronchiques
Cancers non à petites cellules
Étude de phase III CheckMate 057 comparant,
en seconde ligne, nivolumab et docétaxel
dans les cancers non épidermoïdes
Survie globale
Survie sans progression
Nivolumab
(n = 292)
Docétaxel
(n = 290)
2,3
4,2
Médiane (mois)
12,2
9,4
HR = 0,73 ; IC96 : 0,59-0,89 ; p = 0,0015
(%)
100
Nivolumab
SSP à 1 an : 19 %
Docétaxel
SSP à 1 an : 8 %
80
60
60
40
20
20
0
3
6
9
12
15 18
21 24 27 Mois
Nivolumab
SG à 1 an : 51 %
Docétaxel
SG à 1 an : 39 %
80
40
0
Docétaxel
(n = 290)
Médiane (mois)
HR = 0,92 ; IC95 : 0,77-1,11 ; p = 0,3932
(%)
100
Nivolumab
(n = 292)
0
0
3
6
9
12
15 18
21 24 27
Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Paz-Ares L et al., LBA109, actualisé
67
8
Immunologie
Gestion des effets indésirables sous immunothérapie
Grade CTC
Grade 1
Gestion
Asymptomatique, diagnostic biologique : continuer l’immunothérapie
Symptômes légers à modérés, anomalies biologiques de grade 2 :
- suspendre l’immunothérapie, soins de support
- méthylprednisolone i.v. 0,5-1 mg/kg/j jusqu’à stabilité
Grade 2
En cas d’amélioration :
- corticothérapie orale (60 mg, 2 semaines)
- envisager la reprise de l’immunothérapie
En cas d’aggravation : traiter comme un grade 3-4
Hospitaliser le patient, prise en charge multidisciplinaire
Grade 3-4
Arrêter l’immunothérapie (sauf si dysthyroïdie)
Hospitalisation indiquée
Méthylprednisolone i.v. 2-4 mg/kg/j jusqu’à stabilité
Réfractaire
En l’absence d’amélioration ou en cas de progression, un traitement
immunosuppresseur peut être requis
- infliximab 5 mg/kg
- mycophénolate mofétil 1 g x 2/j
- cyclosporine ou IgIV
La Lettre du Cancérologue
WCLC 2015 - D’après Davies M et al., abstr. ORAL15.02, actualisé
Toxicité cutanée 16%
Toxicité digestive 12%
Toxicité respiratoire 7%
Toxicité endocrinienne 6%
Autres toxicités
 Hématologique: lymphocytopénie (47%; grade 3/4: 16%),
anémie (28%; grade 3/4: 3%), thrombocytopeniae(14%)
 Hépatique: majoration AST (16%; grade 3/4: <1%), PAL
(14%), ALT (12%)
 Neuromusculaires: douleurs musculo-squelettiques (36%;
grade 3/4: 6%), arthralgies (13%)
 Rénal: majoration créatinine (22%)
 Ophtalmique: uvéites (<2%)
Cinétique des toxicités
CHECKLIST/Surveillance
 Cliniques:
 Diarrhées, colite, douleurs
abdominales, sang/mucus selles
 Rash, prurit
 Dysthyroïdie
 Hypotension, déshydratation,
asthénie
 Pneumopathie
 Biologiques:
 TSH
 Ionogramme sanguin
 Bilan hépatique
 Fonction rénale
Immunothérapie et imagerie

o
o
o
En cas d’efficacité on peut observer :
Régression des lésions sans nouvelles lésions
Stabilité durable
Augmentation initiales de la taille tumorale puis
diminution
o Réponse en présence de nouvelles lésions
Concept de pseudo progression
Adaptation des critères RECIST « Immune-Related
Response Criteria » (irCR)
Wolchok JD et al., Clin Cancer Res 2009;15:7412-20
Pistes de recherche clinique
 Ipilimumab: essais en cours dans le poumon
 Évaluer les biomarqueurs potentiels de réponse
 Évaluer les combinaisons thérapeutiques
 Vaccins (phases III)
Conclusion
 Trois cibles de blocage immunitaire en cours de
développement: ANTI PD1, ANTI PDL1, ANTI CTLA4
 AMM Nivolumab depuis septembre 2015 pour les
épidermoïdes localement avancés ou métastatiques avec
une amélioration du taux de réponse, de la SSP, et de la SG
 Nouvelles thérapies, nouvelles toxicités
 La recherche continue et …
« l’Histoire de l’immunothérapie reste à écrire »…