Actualités des immunothérapies en oncologie
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Actualités des immunothérapies en oncologie Surveillance et gestion du patient pendant les traitements d’immunothérapie Docteur Nuria Kotecki 8/12/16 Rappels Motz & Coukos, Immunity 2013 Protagonistes : Chekpoints inhibiteurs Anti CTLA4 Anti PD1 Anti PDL 1 Ipilimumab Nivolumab Atezolizumab FDA/EMA approved tremelimumab Pembrolizumab FDA/EMA approved FDA approved Avelumab Durvalumab Autres immunotherapies en developpement +++ Spectre d’activité Michot et al., EJC 2015 Mécanismes des toxicités Concept d’immunothérapie Activer le système immunitaire pour éradiquer la tumeur Déséquilibre dans la balance du système immunitaire Effets indésirables à type d’auto-immunité. Quelles toxicités ? Effets secondaires généraux • Fatigue (12-37%) • Fièvre, syndrome pseudogrippal – Relarguage de cytokine release and activation non spécifique de la réponse immunitaire Naidoo J, Annals of Oncol. 2015 Quelles toxicités ? Michot JM et al., EJC 2015 CAS CLINIQUE N°1 61 ans •03/2014: Cancer épidermoïde LSG d'emblée M+ au niveau surrénalien droit •1ère ligne par Cisplatine-Navelbine •2ème ligne par Taxotere •Irradiation surrénalienne •3ème ligne par Nivolumab depuis janvier 2015 Apparition d’un syndrome interstitiel bilatéral aspiration bronchique: réaction inflammatoire chronique assez marquée A O U T 2 0 1 6 O C T 2 0 1 6 CAS CLINIQUE N°2 CAS CLINIQUE N°2 •02/2014: diagnostic d’un Carcinome bronchique à petites cellules cT1aN3M0 •03/2014 Cisplatine + Etoposide X 4 cycles + Radiothérapie cérébrale prophylactique •12/2014: reprise évolutive hilaire droite •Carboplatine + Etoposide x 6 cures •08/2015 : Progression LSD traitée par irradiation stéréotaxique (60 Gy) •06/2016: Inclusion dans l’étude MK 158 >> PEMBROLIZUMAB x 5 Novembre 2016 : Diarrhées grade 3 Coloscopie: Colite diffuse d'intensité modérée sans signe de gravité AP: Colite lymphocytaire marquée (38%) avec abrasions muqueuses assez étendues Fréquence/sévérité des toxicités Michot et al. EJC 2015 Fréquence des iRAEs (NSCLC) Toxicités KN-001 CM-017 CM-063 Total N (%) n = 495 n = 131 n = 117 n = 743 Vitiligo - - - - Hypothyroidie 34 (6.9) 5 (4) 3 (3) 42 (5.6) Hyperthyroidie 9 (1.8) - 1 (1) 10 (1.3) Pneumopathie 18 (3.6) 6 (5) 3 (3) 27 (3.6) Colite - 1 (1) - 1 (0,1) Hépatite - 2 (2) 1 (1) 2 (0,3) Néphrite 2 (0,4) 4 (3) 4 (3) 10 (1,3) Uvéite - - - - Hypophysite - - - - Fréquence des iRAEs (mélanome) Toxicités KN-002 KN-006 CM-037 CM-066 Total N (%) 357 555 368 206 1386 Vitiligo 19 (5,3) 56 (10) 14 (5.2) 22 (10,7) 111 (8) Hypothyroidie 26 (7,3) 52 (9,4) 15 (5,6) 9 (4,4) 102 (7,4) Hyperthyroidie 9 (2,5) 27 (4,9) 5 (1,9) 7 (3,4) 93 (6,7) Pneumopathie 6 (1,7) 6 (1,1) 5 (1,9) 3 (1,5) 20 (1,4) Colite 5 (1.4) 15 (2,7) 3 (1,1) 2 (1) 25 (1,8) Néphrite 2 (0.6) 1 (0,2) - 4 (2) 7 (0,5) Uvéite 2 (0.6) 4 (0,7) - - 6 (0,4) Hypophysite 2 (0.6) 3 (0,5) - 1 (0,5) 6 (0,4) Hépatite 4 (1.1) 8 (1,4) - - 12 (0,9) Anti CTLA4/Anti PD1-L1 combos Nivo + Ipi Grade ¾ n = 94 Évènements Ipi Grade ¾ n = 46 51 (54) 11 (24) Diarhées 10 (11) 5 (11) Rash 5 (5) 0 Fatigue 5 (5) 0 Prurit 1 (1) 0 Colite 16 (17) 3 (7) Elévation ASAT 10 (11) 0 Elévation ALAT 7 (7) 0 Hypothyroidie 0 0 Hypophysite 2 (2) 2 (4) Pneumopathie 2 (2) 1 (2) Postow MA et al, NEJM 2015 irAEs rares •Dermatite lichenoide •Diabète insulino dépendant •Myocardite AI •Pacréatite •Vascularite rétinienne •Myasthénie •Démylinisation multifocale •Myosite Timeline Weber et al. JCO Novembre 2016 Efficacité Toxicité Weber et al. JCO Novembre 2016 Management Champiat S et al., Annals Oncol Decembre 2015 Checklist/Surveillance • Cliniques: Diarrhées, colite, douleurs abdominales Rectorragies Rash, prurit Dysthyroidie Hypotension, déshydratation Asthénie Pneumopathie • Biologiques: NFS Ionogramme sanguin + calcémie Bilan hépatique Bilan rénale TSH-T4 / 4-6 sem ACTH – cortisol au moindre doute Management GRADE CTC Grade 1 GESTION Asymptomatique, diagnostic biologique : surveillance – continuer l’immunothérapie Symptômes légers à modérés, anomalies biologiques de grade 2 : - Suspendre l’immunothérapie, soins de support - Méthylprednisolone i.v. 0,5-1 mg/kg/j jusqu’à stabilité Grade 2 Si amélioration : corticothérapie per os (60mg/jour; 2 semaines) – envisager la reprise de l’immunothérapie Si aggravation: traiter comme un grade 3-4; envisager l’hospitalisation Grade 3-4 Arrêter l’immunothérapie (sauf si dysthyroïdie) Hospitalisation indiquée Méthylprednisolone IV 2 à 4 mg/kg/jour jusqu’à stabilisation Réfractaire En l’absence d’amélioration ou en cas de progression, un traitement immunosuppresseur peut être requis - Infliximab 5mg/kg - Mycophénolate mofétil 1g x 2/jour - Cyclosporine ou Ig IV WCLC 2015 - D’après Davies M et al., abstr. ORAL15.02, actualisé Situations cliniques à risque Situations cliniques Immunotherapie Sujet agé Pas de différence Pas d’adaptation posologique Altération bilan hépatique et rénal Pas d’adaptation posologique Si clairance ≥ 30 ml/min et/ou Bilirubine ≥ ULN – 1,5N Enceinte/Allaitement Contre indiqué (Données chez l’animal) Infection chronique Exclus des études le plus svt CHC et VHB/VHC>> profil de toxicité acceptable (cytolyse hépatique + fréquente) ATCD de maladie auto-immune Exclus des études le plus svt Case report ++ Evaluer le rapport B/R Champiat S et al., Annals Oncol Decembre 2015 Résolution des toxicités Weber et al. JCO Novembre 2016 Interactions médicamenteuses • Pas de métabolisation par le Cyt P450 – Pas d’interaction médicamenteuse attendus – Attention anticoagulants / AAP en cas de colite • Utiliser les corticostéroides avec précaution Réseau Onco Nord Pas de Calais Groupes de travail sur la gestion des toxicités Mise en place d’une trajectoire pour les patients Annuaire des référents Recommendations régionales Dans le cadre du CLIP2 (Responsable Pr Alexis Cortot) CONCLUSION • Toxicité bas grade le plus svt et transitoire • Formation oncologues ++ • Prise en charge multidisciplinaire • Identifier une population à sur risque • Corrélation toxicité / efficacité à explorer • Clarifier la conduite à tenir dans les situations à risque • Combinaisons ???
