Utilisation du fentanyl transmuqueux chez le patient présentant des

THÉRAPEUTIQUE
Utilisation du fentanyl
transmuqueux chez le patient
présentant des douleurs
d’origine cancéreuse
P. Poulain1, N. Michenot2, D. Ammar3, C. Delorme4, T. Delorme5, B. Diquet6, M. Filbet7,
P. Hubault6, N. Jovenin8, I. Krakowski9, J.F. Morère10, S. Rostaing11, A. Serrie12
Groupe de médecins experts nommés par l’Association francophone
pour les soins oncologiques de support (AFSOS), la Société Française d’étude
et de traitement de la douleur (SFETD) et la Société française d’accompagnement
et de soins palliatifs (SFAP), sous la présidence de P. Poulain.
L
1 Polyclinique de l’Ormeau, Tarbes.
2 Hôpital André-Mignot, Le Chesnay.
3 Institut Paoli-Calmette, Marseille.
4 CH de Bayeux.
5 Institut Curie, Paris.
6 CHU d’Angers.
7 CH de LyonSud, Pierre-Bénite.
8 Institut Jean-Godinot, Reims.
9 Centre Alexis-Vautrin, Nancy.
10 CHU Avicenne, Bobigny.
11 CHU Saint-Antoine, Paris.
12 CHU Lariboisière, Paris.
e fentanyl absorbé par voie transmuqueuse est
indiqué pour le traitement des accès douloureux
paroxystiques (ADP).
Cinq formes galéniques de citrate de fentanyl
absorbé par voie transmuqueuse sont actuellement
commercialisées en France :
➤ Actiq® : citrate de fentanyl sous forme de
comprimé avec dispositif pour application buccale.
Les unités sont dosées à 200, 400, 600, 800, 1 200
ou 1 600 μg et sont fournies en boîtes de 3 ou
30 comprimés.
➤ Abstral® : citrate de fentanyl sous forme de
comprimé sublingual. Les unités sont dosées à 100,
200, 300, 400, 600, 800 μg et sont fournies en
boîtes de 10 ou 30 comprimés.
➤ Effentora® : citrate de fentanyl sous forme de
comprimé gingival. Les unités sont dosées à 100,
200, 400, 600, 800 μg et sont fournies en boîtes
de 4 ou 28 comprimés.
➤ Instanyl® : citrate de fentanyl sous forme de
solution pour pulvérisations nasales. Les flacons
pulvérisateurs sont dosés à 50, 100, 200 μg/dose. Il
existe des flacons monodoses et d’autres contenant
10, 20 ou 40 doses.
➤ Pecfent® : citrate de fentanyl sous forme de
solution pour pulvérisations nasales. Les flacons
pulvérisateurs sont dosés à 100 et 400 μg/dose.
Les flacons ont des compteurs contenant 8 doses.
490 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
Les conditions de prescription et de délivrance du
citrate de fentanyl transmuqueux sont les suivantes :
prescription de 28 jours avec délivrance fractionnée
de 7 jours sur une ordonnance sécurisée. Cette délivrance fractionnée peut être annulée pour toutes
les spécialités si le médecin mentionne précisément
sur l’ordonnance qu’il ne doit être délivré en une
seule fois.
Définition des accès douloureux
paroxystiques
Les ADP sont une exacerbation transitoire et de
courte durée de la douleur, d’intensité modérée
à sévère. Ils surviennent sur une douleur de fond
contrôlée par un traitement opioïde fort efficace.
Traitement opioïde de base
Évolution dans le temps
Pour les douleurs par excès de nociception liées au
cancer, un traitement efficace se définit par (SOR
2003) :
➤ une douleur de fond absente ou d’intensité faible ;
➤ un respect du sommeil ;
THÉRAPEUTIQUE
➤ moins de 4 ADP/j, avec une efficacité des traitements supérieure à 50 % ;
➤ des activités habituelles qui, bien que limitées
par l’évolution du cancer, restent possibles ou peu
limitées par la douleur ;
➤ les effets indésirables des traitements sont
mineurs ou absents.
Les ADP peuvent être spontanés et imprévisibles, et
peuvent survenir sans facteur déclenchant identifiés
ou avec des facteurs identifiés mais imprévisibles,
comme la toux, l’éternuement, les spasmes digestifs
ou vésicaux, les douleurs solaires, les céphalées, etc.
Ils peuvent également être prévisibles et survenir
lors d’actions volontaires du patient (mouvement,
alimentation, défécation, miction, déglutition), ou
être provoqués par des soins (mobilisation, toilette,
etc.) ou des actes médicaux à visée diagnostique ou
thérapeutique.
Si la douleur de fond n’est pas bien contrôlée, ce
n’est pas un ADP. Il peut s’agir d’un traitement
inadapté, de l’évolution de la maladie, d’un échappement thérapeutique. Un patient peut avoir des
douleurs de fin de dose et/ou un mauvais contrôle
de la douleur de fond. Les accès douloureux de fin
de dose ne sont pas des ADP et inciteront à réévaluer le traitement de fond : augmentation de dose
notamment (accord professionnel).
Par ailleurs, les mécanismes physiopathologiques des
ADP (nociceptifs, neuropathiques, mixtes) doivent
être évalués. La majorité des ADP, quel que soit leur
mécanisme physiopathologique, répond à l’administration de citrate de fentanyl transmuqueux.
Toutefois, en cas d’ADP de type neuropathique, la
réévaluation du traitement de fond spécifique aux
douleurs neuropathiques (en particulier, le traitement antiépileptique et/ou antidépresseur) est
indispensable pour en réduire le nombre, l’intensité
et la dose totale d’opioïdes (accord professionnel).
Cinétique
L’absorption du citrate de fentanyl se fait à la fois
par voie transmuqueuse, ce qui permet un passage
sanguin rapide, et par voie digestive pour une fraction déglutie, à l’origine d’un deuxième pic retardé.
La galénique du fentanyl et la voie d’administration
utilisée modifient la rapidité d’apparition de son
effet et la durée d’action, même s’il n’y a pas de
superposition exacte entre la durée de l’effet et la
concentration plasmatique (tableau, p. 492). Ces
produits ne sont donc pas interchangeables dose
pour dose (accord professionnel).
Le mode d’administration et le site d’absorption
(muqueuse buccale/muqueuse nasale) déterminent
le rapport fraction absorbée par voie transmuqueuse/
fraction déglutie (négligeable par voie transnasale).
La longue demi-vie terminale du fentanyl par voie
transmuqueuse, jusqu’à 25 heures, impose d’être
prudent sur une réadministration précoce du produit.
Concernant l’Effentora®, les voies d’administration
buccale (entre la joue et la gencive) et sublinguale
sont bioéquivalentes.
Avec l’Instanyl® et le Pecfent®, l’utilisation d’un
vasoconstricteur nasal doit être évitée en raison
d’une diminution de l’absorption.
Indication
L’AMM précise :
➤ que les différentes formes de citrate de fentanyl
absorbé par voie transmuqueuse sont indiquées pour
le traitement des ADP chez des patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des
douleurs chroniques d’origine cancéreuse ;
➤ un ADP est une exacerbation passagère d’une
douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond ;
➤ les patients sous traitement de fond opioïde
sont définis comme ceux prenant au moins
60 mg/j d’équivalent morphine par voie orale,
depuis au moins 1 semaine de traitement (25 μg/h
de fentanyl transdermique, 30 mg/j d’oxycodone,
8 mg/j d’hydromorphone par voie orale ou une dose
équiantalgique d’un autre opioïde).
Le citrate de fentanyl est indiqué pour traiter les ADP,
quel que soit l’opioïde utilisé en traitement de fond.
Les différentes formes de fentanyl transmuqueux ne
doivent pas être utilisées pour équilibrer ou traiter
la douleur de fond.
Chez les patients recevant déjà un traitement de fond
par opioïde pour des douleurs chroniques d’origine
cancéreuse, le fentanyl transmuqueux peut être utilisé
pour traiter de façon préventive un ADP prévisible
(notamment pour les soins). Selon la spécialité, l’administration aura lieu 10, 15 ou 30 minutes au moins
avant le soin (tableau, p. 492) [accord professionnel].
Modalités pratiques
d’utilisation du fentanyl
transmuqueux
Il est nécessaire de réaliser une titration en commençant par la plus faible dose de fentanyl transmuqueux
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013 | 491
THÉRAPEUTIQUE
Utilisation du fentanyl transmuqueux chez le patient présentant des douleurs
d’origine cancéreuse
disponible pour la forme galénique prescrite : il n’a
pas été possible d’établir de corrélation entre la dose
de fentanyl transmuqueux efficace et la dose du traitement opioïde de fond (AMM). Certaines spécialités
proposent des conditionnements avec un nombre
réduit d’unité adapté à la titration.
Si la douleur n’est pas suffisamment soulagée, il
convient d’administrer une dose supplémentaire,
selon les modalités exposées dans le tableau.
Une fois la dose efficace de citrate de fentanyl transmuqueux déterminée (c’est-à-dire qu’un ADP est
traité par une seule unité bien tolérée), les malades
doivent utiliser cette dose pour traiter les crises ultérieures et une nouvelle ordonnance de traitement
spécifique sera effectuée (AMM).
La titration permet de déterminer la plus petite
quantité de citrate de fentanyl efficace et bien
tolérée pour un ADP et une forme galénique donnés.
Tableau.
Spécialités
Particularités des différentes formes galéniques de fentanyl
transmuqueux
Temps nécessaire
Pas plus de 2 doses par ADP
avant évaluation
1re dose ➙ 2e dose
et nouvelle prise éventuelle
Le comprimé avec dispositif pour application buccale d’Actiq®
doit être frotté contre la face interne de la joue et la face externe
des gencives jusqu’à 15 minutes (AMM)
15 minutes après
la dissolution, soit jusqu’à
30 minutes après le début
d’utilisation (HAS)
200 μg ➙ 200 μg
400 μg ➙ 200 μg
600 μg ➙ 200 μg
800 μg ➙ 400 μg
1200 μg ➙ 400 μg
1600 μg ➙ -
Le comprimé d’Abstral® doit être placé sous la langue (AMM),
la dissolution intervient souvent en moins d’une minute
15 minutes après la mise
en place sous la langue
(HAS)
100 μg ➙ 100 μg
200 μg ➙ 100 μg
300 μg ➙ 100 μg
400 μg ➙ 200 μg
600 μg ➙ 200 μg
800 μg ➙ -
Le comprimé d’Effentora® doit être placé entre la joue
et la gencive ou sous la langue
Il se dissout en général en 10 à 15 minutes
(s’il n’est pas entièrement dissous après 30 minutes,
le patient peut avaler ce qui reste avec un peu d’eau) [AMM]
15 minutes
après la dissolution,
soit jusqu’à 30 minutes
après la mise en place
du comprimé (HAS)
100 μg ➙ 100 μg
200 μg ➙ 200 μg
400 μg ➙ 200 μg
600 μg ➙ 200 μg
800 μg ➙ -
La solution d’Instanyl® est pulvérisée dans une narine
Il est recommandé que le patient se trouve en position assise
ou debout au moment de l’administration (risque de désamorçage
du dispositif d’administration en décubitus) [AMM]
Les patients doivent être avertis qu’ils peuvent ne pas sentir
l’administration de la pulvérisation.
Ils ne doivent pas se réadministrer de dose en cas de doute
10 minutes
dans l’autre narine,
après la première
pulvérisation (HAS)
50 μg ➙ 50 μg
100 μg ➙ 100 μg
200 μg ➙ 200 μg
La solution de Pecfent® est administrée par voie nasale
Lors d’une pulvérisation un “clic” se fait entendre
et le nombre affiché par le compteur de doses augmente
d’une unité (8 maximum) [AMM]
Les patients doivent être avertis qu’ils peuvent ne pas sentir
l’administration de la pulvérisation et qu’ils doivent donc
se fier au “clic” sonore et à la modification de l’affichage
du compteur pour avoir confirmation de la délivrance effective
d’une pulvérisation
15 à 30 minutes
dans l’autre narine,
après la première
pulvérisation
(accord professionnel)
100 μg ➙ 100 μg
400 μg ➙ 400 μg
Les solutions transmuqueuses nasales ont les mêmes indications que les spécialités administrées par voie transmuqueuse buccale et peuvent être
préférées chez les sujets ayant des mucites et des lésions buccogingivales.
L’utilisation des solutions nasales est déconseillée en cas de congestion nasale traitée par un vasoconstricteur local (risque de réduction de l’absorption)
et contre-indiquée en cas d’obstruction sévère des voies aériennes, d’épistaxis chronique ou de radiothérapie de la face (accord professionnel).
Seuls Actiq® et Effentora® permettent une modulation de la dose absorbée, en arrêtant l’application ou en retirant le comprimé avant la fin de la
dissolution (accord professionnel).
À ce jour, aucune étude clinique ne permet de recommander une forme galénique plutôt qu’une autre.
492 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
THÉRAPEUTIQUE
L’intensité de la douleur étant par définition très
variable d’un ADP à l’autre, il est illusoire de croire
que les ADP pourront être tous traités par une seule
et même dose fixe. En revanche, rechercher la plus
petite dose efficace bien tolérée permet de limiter
les effets indésirables pour une forme galénique
donnée (accord professionnel).
Le citrate de fentanyl transmuqueux n’est pas indiqué
pour des patients traités avec des opioïdes administrés par voie intraveineuse, et notamment avec
une pompe d’analgésie autocontrôlée (PCA) qui, par
définition, permet un soulagement efficace des ADP
(accord professionnel).
L’HAS stipule que les patients doivent attendre
4 heures avant de traiter un nouvel ADP. Ce délai,
quelle que soit la spécialité de citrate de fentanyl
transmuqueux utilisée, repose sur les modalités
d’administration préétablies puis validées par les
études cliniques réalisées pour l’enregistrement
des produits. En l’absence d’études scientifiques
complémentaires publiées, il n’est pas possible de
donner de recommandations générales pour assou-
plir ce qui ne semble pas être justifié sur un plan
clinique ; la pharmacocinétique du citrate de fentanyl
transmuqueux, impose d’être prudent lors d’administrations répétées. Ainsi, si selon le principe de
toute titration, la prise d’une dose supplémentaire
dans un délai plus court peut se justifier chez un
patient toujours douloureux, celle-ci doit se faire
sous couvert d’une surveillance clinique rapprochée : évaluation de l’intensité de la douleur et des
effets indésirables (somnolence, score de sédation,
fréquence respiratoire, etc.) [accord professionnel].
En ambulatoire, il est recommandé de conseiller au
patient de ne pas prendre de dose supplémentaire
s’il est somnolent à l’issue d’une administration
précédente, quel que soit le délai écoulé depuis la
dernière prise (accord professionnel).
La survenue de plus de 4 ADP/j pendant plusieurs
jours consécutifs doit conduire à une adaptation du
traitement de fond (après réévaluation de la douleur
et de son mécanisme) [AMM].
Les effets indésirables à surveiller sont ceux relatifs
à tous les opioïdes (accord professionnel).
■
Les auteurs n’ont pas précisé
leurs éventuels liens d’intérêts.
Pour en savoir plus...
➤ Recommandations pour la pratique clinique : stan-
dards, options et recommandations pour l’évaluation de
la douleur chez l’adulte et l’enfant atteints d’un cancer.
www.sfetd-douleur.org/douleur/cancer/article.phtm
l?id=rc%2forg%2fsfetd%2fhtm%2fArticle%2f201
1%2f20110122-180509-395
➤ Standards, options et recommandations 2002 sur les
traitements antalgiques des douleurs cancéreuses par
excès de nociception chez l’adulte. www.sfetd-douleur.
org/douleur/cancer/article.phtml?id=rc%2forg%2fsfet
d%2fhtm%2fArticle%2f2011%2f20110122-180509-395
➤ HAS Bon usage du médicament. Les médicaments des
accès douloureux paroxystiques du cancer. 2010.
➤ Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition,
prevalence, and characteristics. Pain 1990;41(3):273-81.
➤ Coluzzi PH. Cancer pain management: newer perspectives on opioids and episodic pain. Am J Hosp Palliat Care
1998;15(1):13-22.
➤ Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella
G; Science Committee of the Association for Palliative
Medicine of Great Britain and Ireland. The management
of cancer-related breakthrough pain: recommendations of
a task group of the Science Committee of the Association
for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J
Pain 2009;13(4):331-8.
➤ Skinner C. Clinical Features. In: Davies A, editor. Cancerrelated breakthrough pain. Oxford University Press 2006;13-22.
➤ Zeppetella G, O'Doherty CA, Collins S. Prevalence
and characteristics of breakthrough pain in cancer
patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage
2000;20(2):87-92.
Cinétique
➤ Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B.
Evidence-based oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC)
dosing guidelines. Pain Med 2005;6(4):305-14.
➤ Lennernäs B, Hedner T, Holmberg M et al. Pharmacokinetics and tolerability of different doses of fentanyl following
sublingual administration of a rapidly dissolving tablet to
cancer patients: a new approach to treatment of incident
pain. Br J Clin Pharmacol 2004;59(2): 249-53.
➤ Blick SK, Wagstaff AJ. Fentanyl buccal tablet: in
breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer.
Drugs 2006;66(18): 2387-93.
➤ Kaasa S, Moksnes K, Nolte T et al. Pharmacokinetics
of intranasal fentanyl spray in patients with cancer and
breakthrough pain. J Opioid Manag 2010;6(1):17-26.
➤ Assessment Report de l’EMEA.
➤ Prommer E. The role of fentanyl in cancer-related pain.
J Palliat Med 2009;12(10):947-54.
➤ Lee M, Kern SE, Kisicki JC, Egan TD. A pharmacokinetic
study to compare two simultaneous 400 microg doses with a
single 800 microg dose of oral transmucosal fentanyl citrate.
J Pain Symptom Manage 2003;26(2):743-7.
➤ Darwish M, Kirby M, Robertson P Jr, Hellriegel E, Jiang JG.
Comparison of equivalent doses of fentanyl buccal tablets
and arteriovenous differences in fentanyl pharmacokinetics.
Clin Pharmacokinet 2006;45(8):843-50.
➤ Darwish M, Kirby M, Robertson P, Tracewell W, Jiang JG.
Absorption of fentanyl from fentanyl buccal tablet in cancer
patients with or without oral mucositis: a pilot study. Clin
Drug Investig 2007;27(9):605-11.
➤ Darwish M, Kirby M, Jiang JG, Tracewell W, Robertson P
Jr. Bioequivalence following buccal and sublingual placement of fentanyl buccal tablet 400 microg in healthy
subjects. Clin Drug Investig 2008;28(1):1-7.
Sur Actiq®
➤ Avis de la commission de transparence du 18 mars 2009
de l’HAS.
➤ Christie JM, Simmonds M, Patt R et al. Dose–titration,
multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate
for the treatment of breakthrough pain in cancer patients
using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol
1998;16(10):3238-45.
➤ Farrar JT, Cleary J, Rauck R, Busch M, Nordbrock E. Oral
transmucosal fentanyl citrate: randomized, double blinded,
placebo-controlled trial for treatment of breakthrough
pain in cancer patients. J Nat Cancer Inst 1998;90(8):
611-6.
➤ Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P et al. Oral transmucosal
fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough
pain in cancer patients: a controlled dose titration study.
Pain 1999;79(2-3):303-12.
➤ Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD et al.
Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral
transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate
immediate release (MSIR). Pain 2001;91(1-2):123-30.
➤ Mercadante S, Villari P, Ferrera P et al. Transmucosal
fentanyl versus intravenous morphine in doses proportional
to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. Br
J Cancer 2007;96(12):1828-33.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013 | 493
THÉRAPEUTIQUE
Utilisation du fentanyl transmuqueux chez le patient présentant des douleurs
d’origine cancéreuse
➤ Hanks GW, Nugent M, Higgs CM et al. Oral transmucosal
fentanyl citrate in the management of breakthrough pain in
cancer: an open, multicentre, dose-titration and long-term
use study. Palliat Med 2004;18(8):698-704.
Sur Abstral®
➤ Public assessment report, scientific discussion. EMEA
2007.
➤ Avis de la commission de transparence du 1er avril 2009
de l’HAS.
➤ Lennernäs B, Frank-Lissbrant I, Lennernäs H et al.
Sublingual administration of fentanyl to cancer patients
is an effective treatment for breakthrough pain: results
from a randomized phase II study. Palliat Med 2010;24(3):
286-93.
➤ Rauck RL, Tark M, Reyes E et al. Efficacy and long-term
tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet
in the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res
Opin 2009;25(12):2877-85.
Sur Effentora®
➤ Assessment report 2008 de l’EMEA.
➤ Avis de la commission de transparence du 22 juillet
2009 de l’HAS.
➤ Weinstein SM, Messina J, Xie F. Fentanyl buccal tablet
for the treatment of breakthrough pain in opioid-tolerant
patients with chronic cancer pain: a long-term, open-label
safety study. Cancer 2009;115(11):2571-9.
➤ Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ. Fentanyl buccal
tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant
patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol
2007;5(7):327-34.
➤ Portenoy RK, Taylor D, Messina J, Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet
for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer.
Clin J Pain 2006;22:805-11.
➤ Simpson DM, Messina J, Xie F, Hale M. Fentanyl buccal
tablet for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant
adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin
Ther 2007;29(4):588-601.
Sur Instanyl®
➤ Assessment report 2009 de l’EMEA.
➤ Avis de la commission de transparence du 13 janvier
2010 de l’HAS.
➤ Mercadante S, Radbruch L, Davies A et al. A comparison
of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl
citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an
open-label, randomised, cross over trial. Curr Med Res Opin
2009;25(11):2805-15.
➤ Kress HG, Orońska A, Kaczmarek Z et al. Efficacy and
tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 μg for
breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multi-
494 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
national, randomized, double-blind, placebo-controlled,
crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 2009;31(6):1177-91.
Sur Pecfent®
➤ Assessment report 2010 de l’EMEA.
➤ Avis de la commission de transparence du 16 février
2011 de l’HAS.
➤ Fallon M, Gatti A, Davies A et al. Efficacy, safety
and patient acceptability of fentanyl pectin nasal spray
compared with immediate-release morphine sulfate tablets
in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter,
double-blind, double-dummy, multiple crossover study.
ESMO 2009: abstr. LBA29.
➤ Taylor D, Galan V, Weinstein SM et al. Fentanyl pectin
nasal spray in breakthrough cancer pain. J Support Oncol
2010;8(4):184-90.
➤ Davies A, Sitte T, Elsner F et al. Consistency of efficacy,
patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl
pectin nasal spray compared with immediate-release
morphine sulphate in breakthrough cancer pain. J Pain
Symptom Manage 2010;41(2):358-66.
➤ Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N, Taylor D; Fentanyl
Pectin Nasal Spray 043 Study Group. A multicenter,
placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study
of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of
breakthrough cancer pain. Pain 2010;151(3):617-24.