Bérangère Devalet - Symposium NTHC
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4ème symposium du HPN ET THROMBOSE Dr Bérangère DEVALET L’HEMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (HPN) Maladie acquise de la cellule souche hématopoïétique Rare (incidence: 0,1 à 0,2/100 000 hab/an) Mutation somatique liée à l’X du gène PIG-A (phosphatidylinositol glycan class A) PIG-A est nécessaire pour la synthèse de l’ancre GPI (glycosyl phosphatidylinositol) Déficit en protéines à ancre GPI (nombreuses) Déficit en CD59 « MIRL » et CD55 « DAF » (protéines régulatrices du complément) hémolyse intravasculaire Russell et al. 2007 Devalet B et al. 2014 LES THROMBOSES DANS L’HPN Surviennent chez 40% des patients HPN Cause du décès chez 40-67% des patients (1ère cause de décès) Thromboses artérielles (15%) et veineuses (85%) Touchent les sites habituels Veines profondes MI Artères pulmonaires Artères coronaires Artères du SNC Mais aussi des sites plus inhabituels Veines sus-hépatiques (S° de Budd-Chiari) = la complication thrombotique la + fréquente chez HPN Sinus caverneux Veines du SNC Veines mésentériques Veines dermiques Malato et al. 2012, Weitz 2011; Ziakas et al. 2007 LES THROMBOSES DANS L’HPN Age moyen de survenue plus jeune que dans la population générale (46 ans vs 73 ans) Impliquent plus d’un site simultanément (20,5%) Nombreuses récidives décrites malgré un traitement anticoagulant Risque accru de thromboses durant la grossesse et le post-partum Mortalité maternelle 20% Mortalité périnatale 10% Weitz 2011 De Latour et al. 2008 Audebert et al. 2005 Ziakas et al. 2007 TRAITEMENT DE L’HPN Eculizumab (Soliris®) Anticorps monoclonal humanisé Bloque l’activation du fragment C5 du Complément et empêche la formation de C5a et C5b LES THROMBOSES DANS L’HPN Physiopathologie mal connue, multifactorielle… LES MICROVÉSICULES Vésicules délimitées par une double couche de phospholipides Gilroy 2009 Libérées par les plaquettes, GB, GR, cellules endothéliales, cellules cancéreuses après activation ou apoptose Taille entre 30 nm et 1 µm Structure complexe Constituées de protéines et lipides, peuvent contenir miRNA, prions, … Piccin et al. 2007 Owens et al. 2011 LES MICROVÉSICULES Expriment des antigènes de surface spécifiques à la cellule d’origine Leurs caractéristiques dépendent des conditions de leur libération processus sélectif de formation et d’expression des protéines membranaires Rôles dans l’apoptose, l’inflammation, la communication intercellulaire, l’adhésion, la modulation du tonus vasculaire, l’angiogenèse et l’hémostase Piccin et al. 2007 Owens et al. 2011 LES MICROVÉSICULES Propriétés procoagulantes Exposent des phosphatidylserines (PS) à leur surface = support pour l’assemblage des complexes enzymatiques procoagulants (prothrombinase et tenase) Expriment/contiennent du facteur tissulaire (TF), le principal initiateur de la coagulation Rôle procoagulant démontré dans de nombreuses maladies (IDM, PR, syndrome Ac antiphospholipides, pré-éclampsie, vasculites, PTT, SHU, HIT, HPN, …) Expriment des activateurs et des inhibiteurs de la coagulation + propriétés fibrinolytiques MVs = principal régulateur de l’équilibre entre coagulation et fibrinolyse? Burnier et al. 2009, Piccin et al. 2009 Owens et al. 2011, Bidot et al. 2008 ETUDE DES MVS DANS L’HPN Principe de l’étude Caractériser les MVs circulantes dans le sang de patients HPN (avant et après eculizumab) et les comparer aux sujets sains ETUDE DES MVS DANS L’HPN Objectifs Avancer dans la compréhension des thromboses dans l’HPN et de l’impact de l’eculizumab Pouvoir détecter les patients HPN particulièrement à risque de thrombose et leur proposer un traitement préventif (anticoagulation, eculizumab, …) Poursuivre la validation et la standardisation des techniques de caractérisation des MVs Pour tout patient HPN ≥18 ans Clone HPN ≥5% Contacter Dr DEVALET (081/42.47.95 – [email protected]) L’HPN ET LES TRANSFUSIONS Les patients HPN sont fréquemment transfusés Les transfusions sont un facteur de risque indépendant de thromboses dans l’HPN Pas d’étude prospective pour quantifier ce risque La transfusion de GR constitue une source exogène de MVs d’origine érythrocytaire Dans certaines populations, la transfusion de GR a été associée à un risque thrombotique accru et une mortalité accrue. De Latour et al. 2008, Rao et al. 2004, Khorana et al. 2008, Abu-Rustum et al. 2005, Nilsson et al. 2007, Tan et al. 2013, Kumar et al. 2014 LES MVS DANS LES POCHES DE GR Les poches de GR sont stockées jusqu’à 42 jours Altération structurelles et biochimiques en cours de stockage Libération de MVs La transfusion de « vieilles » poches de GR a été associée à une incidence accrue de TVP chez le polytraumatisé et à une mortalité accrue en chirurgie cardiaque. Spinella et al. 2009 Koch et al. 2008 Hovav et al. 1999 ETUDE DES MVS DANS LES POCHES DE GR Etude sur 22 poches de GR en cours de transfusion Etude sur une poche de GR au fur et à mesure de son stockage Premiers résultats Le nombre de RMVs présentes dans les poches varie très fort d’un donneur à l’autre En cours de stockage Le taux d’hémolyse dans la poche augmente Le nombre de RMVs augmente progressivement Ces MVs ont un effet procoagulant (tests fonctionnels, génération de thrombine) ETUDE DES MVS DANS LES POCHES DE GR Intérêt clinique Danger potentiel d’un apport par les transfusions de RMVs avec un effet procoagulant chez des patients qui sont déjà à risque thrombotique? HPN Cancer … Intérêt de choisir la poche de GR à transfuser en fonction de son contenu en MVs? MERCI ! Prof. Christian CHATELAIN Prof. François MULLIER Prof. Bernard CHATELAIN Mr Nicolas BAILLY et l’équipe du labo d’hémato Prof. Jean-Michel DOGNE Mr Damien GHELDOF Ph. Jonathan DOUXFILS Mme Lutfiye ALPAN
