18. Infection à CMV. P Merville
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26/01/2017 INFECTION A CMV EN TRANSPLANTATION RÉNALE CUEN TRANSPLANTATION RÉNALE 13 DÉCEMBRE 2016 PIERRE MERVILLE POURQUOI L’INFECTION A CMV RESTE UN ENJEU EN TRANSPLANTATION D’ORGANES? Les complications infectieuses restent la première cause de mortalité la première année en transplantation d’organes, L’infection à CMV est la complication infectieuse la plus fréquente, Elle a des conséquences directes et indirectes, Le traitement anti-viral actuel est imparfait Enjeux cliniques actuels : Infections tardives Résistances aux anti-viraux Nouveautés thérapeutiques Monitoring Nouvelles molécules Vaccins Inhibiteurs de mTOR 1 26/01/2017 Rappels immunovirologiques Nouveautés Traitement Epidémiologie Conséquences de l’infection LE CYTOMÉGALOVIRUS HUMAIN (CMV) Beta herpes virus HHV1 = Herpes simplex type 1 (HSV-1) HHV2 = Herpes simplex type 2 (HSV-2) HHV3 = Varicella Zoster (VZV) HHV4 = Epstein-Barr (EBV) HHV5 = Cytomégalovirus (CMV) HHV6 HHV7 HHV8 = Kaposi Enveloppe, tégument (pp65, pp150), nucléocapside, core ADN db linéaire, 235 Kb, plus de 200 ORF canoniques,165 gènes connus Réservoir spécifiquement humain 60 % à 100 % de la population générale est séropositive Asymptomatique chez l’individu sain mais persiste à vie sous forme latente Symptomatique chez les immunodéprimés (VIH, greffés) et nouveaux-nés. 2 26/01/2017 CYCLE RÉPLICATIF DU CMV HUMAIN D’après V. Prod’homme 235 kilobases 165 gènes 1 cycle = 96 heures 5 IMMUNITE INNEE IMMUNITE ADAPTATIVE Cellule cible Neutralisation Lyse TCR Lyse Infection latente Mono γδ CD8 CD34 Anticorps Activation CD8 IFN IL12 IL15 IL18 Lyse Lyse 6 CD8 Endothélium 3 26/01/2017 CINÉTIQUE DE LA RÉPONSE IMMUNE ANTICMV LT γδ Cytotoxicité directe ADCC IFNγ Production Anticorps LT CD4+/CD8+ Réponse Th1 Cytotoxicité directe Cellules NK Cytotoxicité directe ADCC IFNγ TNFα, IFNα (TLR sur DC, Φ) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Temps après l’infection à CMV (jours) Transplantation Kaminski, Couzi, Déchanet-Merville, Merville , Nephrol Ther. 2015 Nov;11(6):465-73 (revue) Rappels immunovirologiques Nouveautés Traitement Epidémiologie Conséquences de l’infection 4 26/01/2017 FACTEURS ASSOCIÉS À UNE INFECTION A CMV Existence d’une immunité anti-CMV chez le receveur : R+ ou R Organe greffé infecté ou non par le CMV : D+ ou D Type de traitement immunosuppresseur utilisé Type de stratégie anti-virale utilisée STRATÉGIES PRÉVENTIVES ANTI-CMV DISPONIBLES Prophylaxie universelle VGCV 900 mg/jour VGCV 900 mg/jour GCV ou VGCV Traitement Préemptif si QNAT CMV+ CMV QNAT D0 1/semaine J0- à M3-M4, 1/mois jusqu’à M12 M3 QNAT : Quantitative Nucleic Acid Amplification Testing (remplace PCR) M6 M12 VGCV :Valganciclovir; GCV : Ganciclovir Kotton, Transplantation. 2013 ; Humar, Am J Transplant. 2010 5 26/01/2017 EPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION A CMV Infection/Maladie En l'absence de traitement D+RD+R+ D-R+ 68 % 50 % 63 % Références (1, 2, 3, 5, 8) Avec une prophylaxie universelle Infection 3 mois : 51 % 6 mois : 37 % 3 mois : 25 % 3 mois : 23 % (1, 2, 3, 5, 6, 9) Maladie 3 mois : 37 % 6 mois : 16 % 3 mois : 7 % 3 mois : 2 % (1, 6, 9) Avec un traitement préemptif 1. 2. 3. 4. Infection 68 % 63 % 50 % (1, 2, 3, 5, 8) Maladie 20 % 5% 2% (1, 3, 6, 7, 8) Khoury, Am J Transplant. 2006; 9:2134-43. Kliem, Am J Transplant. 2008; 5:975-832008 Reischig, Am J Transplant. 2008, 1:69-77 Helentera, Am J Transplant. 2010, 9:2026-3 5. 6. 7. 8. 9. Van der Beek, Transplantation. 2010, 3:320-6 Couzi, Am J Transplant. 2012, 1:202Witzke, Transplantation. 2012, 1:61-8 Atabani, Am J Transplant. 2012, 9:2457-64 Humar, Am J Transplant. 2010, 10:1228-37 Rappels immunovirologiques Nouveautés Traitement Epidémiologie Conséquences de l’infection 6 26/01/2017 OUTILS DIAGNOSTIQUES DE L’INFECTION A CMV INFECTION : PCR (QNAT) en unités internationales (UI/mL) dans le sang depuis 2013 diagnostic de l’infection et du syndrome, le suivi en préemptif, la réponse au traitement Sérologie : stratification du risque avant transplantation. ATTEINTE D’ORGANE: Immunohistochimie ou hybridation in situ. Si la PCR sang et l’immunohistochimie sont négatives, la PCR in situ aide au diagnostic d’atteinte d’organe CONSEQUENCES CLINIQUES DE L’INFECTION A CMV Infection à CMV asymptomatique : ADNémie positive dans le sang sans symptômes Maladie à CMV : Syndrome viral à CMV : Fièvre ET leucopénie et/ou thrombopénie et/ou lymphocytose atypique et/ou élévation des transaminases et/ou « malaise ». CMV invasif : dysfonction d’organe ET et mise en évidence du virus in situ. Les atteintes hématologiques, digestives et respiratoires constituent les maladies les plus sévères et peuvent être associées. Résistance : Suspicion clinique: absence de diminution de l’ADNémie sous tt anti-viral prolongé (6 semaines, dont au moins 2 semaines à dose curative). Confirmation génétique (UL97, UL54). 14 Paya et al, Am J Transplant 2004 PV16000 7 26/01/2017 CMV DISEASE: DIRECT VS INDIRECT EFFECTS CMV disease DIRECT effects Rejection Opportunistic infections CMV disease IFTA PTLD Arterial stenosis Graft survival Cardiovascular risk Death INDIRECT effects Halloran PF, N Engl J Med 2004 Fishman JA., N Engl J Med 2007 Boeckh, J Clin Invest 2011 LE CMV RESTE ASSOCIÉ AU REJET ET A LA PERTE DE GREFFON A L’ÈRE DE LA PROPHYLAXIE UNIVERSELLE BPAR Cohorte suisse Cœur, N=97 Rein, N=917 Foie, N=237 Poumons, N=163 Risque de rejet aigu (BPAR) dans les 4 semaines suivants une ADNémie CMV PERTE GREFFONS Moins de perte de greffons chez les non D-R- à 2 ans post-Tx BPAR: biopsy-proven allograft rejection Stern et al, Transplantation 2014 8 26/01/2017 CMV ET REJET AIGU : UN EXEMPLE D’EFFET INDIRECT Lowance, N Engl J Med 1999 LE REJET HUMORAL EST UNE PRINCIPALE CAUSE DE PERTE DE GREFFON 30% 20% 20% Sellares J. Am J Transplant 2012 9 26/01/2017 IMPLICATION DES LT γδ DANS LA REPONSE ANTI-CMV CMV specific response 20 Kidney transplant patients Clinical data % LT γδ Vδ δ neg 15 CMV 22 pts CMV+ 10 5 0 Biological data 43 pts CMV2 4 6 8 10 Mois post-Tx IFN-ᅉ ᅉ 12 Déchanet et al, J Clin Invest, 1999 Halary , J Exp Med 2005 Willcox, Nat Immunol, 2012 Couzi , Blood 2012 UN MÉCANISME DE L’ASSOCIATION ENTRE CMV ET REJET AIGU MÉDIÉ PAR LES LYMPHOCYTES T γδ Bachelet, J Am Soc Nephrol 2014 10 26/01/2017 UN MÉCANISME DE L’ASSOCIATION ENTRE CMV ET REJET AIGU MÉDIÉ PAR LES LYMPHOCYTES T γδ CMV + ptc Gamma delta T cells /mm² Peritubular capillaries Glomerulus 80 12 70 10 60 8 50 40 6 30 4 20 2 10 0 0 CMAR CMAR AMAR CMV - g Gamma delta T cells /mm² p=0.004 80 12 70 10 60 50 8 40 6 30 4 20 2 10 0 0 CMAR Bachelet et al, J Am Soc Nephrol 2014 AMAR p=0.06 AMAR p=0.1 CMAR AMAR p=0.6 EFFECTEURS CELLULAIRES DU REJET AIGU HUMORAL LT γδ Vδ2neg Sis B, Curr Op Trans 2010 11 26/01/2017 Rappels immunovirologiques Nouveautés Traitement GUÉRISON: SYNERGIE Epidémiologie Conséquences de l’infection DE L’EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE ET DE LA RÉPONSE IMMUNOLOGIQUE Charge virale Réponse anti-CMV IMMUNOCOMPÉTENT IMMUNODÉPRIMÉ La réponse immune contrôle rapidement l’infection Traitement anti-viral inutile La réponse immune contrôle ± rapidement l’infection Traitement anti-viral utile (pour éviter la maladie) 12 26/01/2017 COMPARAISON DES DEUX STRATÉGIES DE TRAITEMENT PROPHYLAXIE UNIVERSELLE PRÉEMPTIF TRAITEMENT PRÉEMPTIF INFECTION PRÉCOCE Efficace Non efficace MALADIE À CMV Bonne efficacité INFECTIONTARDIVE RÉSISTANCE LOGISTIQUE Fréquente Rare Assez facile EFFICACITÉ SUR LES AUTRES HERPÈS VIRUS COÛT Oui sur HSV, VZV Non Lié aux anti-viraux TOLÉRANCE Effets secondaires des anti-viraux REJET AIGU Effet préventif possible Lié au monitoring Moins d'effets secondaires médicamenteux Inconnu SURVIE DU GREFFON Inconnu Eventuellement meilleure Bonne efficacité (moindre dans les populations à risque élevé) Rare Rare Complexe PROPHYLAXIE UNIVERSELLE vs TRAITEMENT PRÉEMPTIF: UNE MÉTA-ANALYSE Syndrome CMV et maladie à CMV: Incidence similaire. Perte de greffon et rejet aigu : Incidence similaire Infections (herpes simplex virus, varicella zoster virus, bacteries and champignons) : Incidence similaire Moins d’ADNémies avec la prophylaxie (OR = 0.42; 95% CI, .24–.74; P = .003) Plus d’infections tardives avec la prophylaxie (OR = 6.21; 95% CI, 2.55–15.20; P < .0001). Plus de leucopénie/neutropénie avec la prophylaxie (OR = 1.97; 95% CI, 1.39– 2.79; P = .0001), (OR = 2.07; 95% CI, 1.13–3.78; P = .018) Florescu et al, Clin Infect Dis 2014;58(6):785–803 13 26/01/2017 SURVIE DE GREFFON: PROPHYLAXIE UNIVERSELLE vs TRAITEMENT PRÉEMPTIF Sur 11 études: 8/11 : résultats identiques 2/11 : meilleure survie dans le groupe prophylaxie 1/11 : meilleure survie dans le groupe preemptif Manuel, Am J Transplant 2013; 13: 2402–2410 Kliem, Am J Transplant, 2008 ; 8: 975-83 Reischig, J Am Soc Nephrol 2012 ; 23: 1588-97 IMPACT DES INFECTIONS TARDIVES (LOD) 6-month low-dose VGCV prophylaxis Incidence of late-onset CMV disease :18.1% at 2 years Cases per 100 person-years Association with graft loss +++ 30 p = 0,001 p < 0,001 25 20 CMV disease Non-CMV 15 10 5 0 Death/graft loss Graft loss Luan, American Journal of Transplantation 2011; 11: 1936–1942 14 26/01/2017 DIRECT COMPARISON OF LOD TO EOD IN D+R- Infection parameters LOD EOD P-value Preemptive/universal prophylaxis, N 5/29 37/4 <0.0001 Treatment duration to obtain healing , days 40 (25; 50) 60 (45; 85) 0.002 Mutation (Yes/No), N 4/32 15/26 0.008 LOD after universal prophylaxis in D+R- patients is associated with less severe infection Kaminski H, Am J Transplant 2016 THE RISK OF RECURRENCE IS SIGNIFICANTLY REDUCED FOLLOWING LOD % patients OR 0.09 IC95 (0.03; 0.25) p<0.001 OR 0.16 IC95 (0.05; 0.55) p<0.01 Kaminski H, Am J Transplant 2016 15 26/01/2017 EASIER CONTROL OF LATE-ONSET CMV DISEASE FOLLOWING UNIVERSAL PROPHYLAXIS THROUGH AN EARLY ANTI-VIRAL IMMUNE RESPONSE IN D+R- KIDNEY TRANSPLANTS 4 3 2 1 24 29 22 18 15 12 37 38 37 34 -100 0 100 200 300 Time from CMV infection (days) 400 P<0.0001 300 5 B 168 days 200 A 100 6 31 days 0 Late-onset disease, n=36 Time of Vδ2neg γδ T cells expansion (days) Median of Vδ2neg γδ T cells (%) Early-onset disease, n=41 Early-onset disease N=28 Late-onset disease N=24 Kaminski H, Am J Transplant 2016 RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES CMV MANAGEMENT FROM CONSENSUS TO CLINICAL PRACTICE Kotton et al, Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation.Transplantation. 2013 Aug 27;96(4):333-60. 16 26/01/2017 PROPHYLAXIE UNIVERSELLE OU TRAITEMENT PRÉEMPTIF? Les deux approches sont efficaces pour la prévention de la maladie à CMV Chez les D+R- : rein et foie : prophylaxie = préemptif coeur et poumon : prophylaxie > préemptif Durée de la prophylaxie chez les D+R- : rein : 6 mois pourrait être meilleur (étude IMPACT) foie, coeur, pancreas: entre 3 et 6 mois Pas d’intérêt à surveiller la PCR CMV pendant ou à la fin d’une stratégie prophylactique. Pas d’intérêt à une stratégie hybride (prophylaxie puis préemptif) PROPHYLAXIE UNIVERSELLE OU TRAITEMENT PRÉEMPTIF? L’utilisation d’un traitement préemptif nécessite : la validation locale d’un seuil de charge virale à partir duquel traiter, car pas de seuil international Surveillance HEBDOMADAIRE les 3 à 4 premiers mois post greffe une fois le seuil atteint, traitement à dose CURATIVE valganciclovir ou ganciclovir IV. 17 26/01/2017 PROPHYLAXIE CHEZ LES D+RD+R- : 100 VERSUS 200 JOURS? ETUDE IMPACT Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle N=326 TxR D+RProphylaxie par 900 mg de VGCV pendant 100 ou 200 jours Incidence de la maladie : 16.1% vs. 36.8%; p < 0.0001) Incidence de l’ADNémie : 37% vs 51%, p=0,01 Incidence BPAR : identique Incidence EI: identique Résultats confirmés à 2 ans Humar et al, Am J Transpl 2010; 10: 1–10 PROPHYLAXIE CHEZ LES R+ Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle N=296 (168 D+R+ ; 128 D-R+) Seuil d’ADNémie positive (400 copies) TT préventif : 900 mg – 100 j TT préemptif : 1800 mg/14 j puis 900 mg/28 j Plus d’ADNémies dans le groupe préemptif (38.7% vs. 11.0%, P = 0.0001), surtout chez les D+R+ Plus de syndromes CMV dans le préemptif: 19.2% vs. 4.4%, P 0.003 Incidence RAPB : identique Witzke et al, Transplantation 2012 ;93:61-68 Incidence EI: identique 18 26/01/2017 TRAITEMENT CURATIF : LES CIBLES ValACV ACV pACV ppACV pppACV ppGCV pppGCV UL97 ValGCV CDV GCV pGCV pCDV ADN polymérase Virale UL54 ppCDV FOS VALGANCICLOVIR NON INFÉRIEUR AU GANCICLOVIR POUR LE TRAITEMENT CURATIF DE LA MALADIE À CMV (ÉTUDE (ÉTUDE VICTOR) GCV IV 10 mg/kg/day VGCV 900 mg/day VGCV 1800 mg/day VGCV 900 mg/day Day0 D21 n=157 n=164 D49 Récidives - 30 % virologiques - 15 % cliniques Asberg, American Journal of Transplantation 2007; 7: 2106–2113 (VICTOR STUDY) 19 26/01/2017 TRAITEMENT CURATIF : LES RECOMMANDATIONS Formes non graves (étude Victor) valganciclovir PO 900 mg/12 h ou ganciclovir IV (5 mg/kg /12 h) Ganciclovir IV versus Valganciclovir : enfants infections sévères intolérance ou malabsorption de la forme orale Baisse de l’immunosuppression : Formes sévère, absence de réponse, charge virale élevée , leucopénie Place des inhibiteurs de mTOR+++ RÉSISTANCE AUX ANTI-VIRAUX Suspectée devant la persistance d’une réplication virale après un traitement prolongé, Prolongé signifiant : Au moins 6 semaines d’exposition à un traitement anti-viral Dont au moins 2 semaines de traitement curatif à pleine dose Confirmée par l’analyse génotypique de la souche mutée 8-17 % des SOT, essentiellement les D+R-, particulièrement les transplantés pulmonaires (25 %) Concerne UL97 dans 90 % des cas. 20 26/01/2017 MÉCANISME D’ACTION DU GANCICLOVIR ET RÉSISTANCE GCV VGCV CMV UL97 Kinase GCV P Viral kinase UL97 GCV P P Cellular P kinase FOS CID CMV DNA polymerase UL54 Inhibition of CMV replication Lurain, Clinical Microb Rev, 2010; Oct :689-712 Drew, Am J Transplant, 2001; 1: 307-312 POURQUOI UN TRAITEMENT PROLONGÉ FAVORISE L’ÉMERGENCE D’UNE SOUCHE MUTANTE? Day 0 Day 21 GCV 0.5% Day 145 GCV 1.7% Day 190 GCV 30% 90% STOP GCV 0.5% Day 42 Wild-type CMV Mutant CMV (UL97) Emery and Griffiths, Proc Natl Acad Sci USA, 2000; 97:8039–44 21 26/01/2017 FCATEURS DE RISQUE DE RÉSISTANCE Dépendants de l’hôte : D+R Transplantés poumons +++ > rein-pancréas > Rein et foie ATG, OKT3 Dépendants du traitement anti-viral : Dose sub-optimale (intérêt du dosage des antiviraux – OrphaVIC) Problème de malabsorbtion ou d’inadaptation à la fonction rénale Principaux facteurs à l’ère du VGCV : D+R- (greffés pulmonaires+++) Traitement curatif prolongé ADNémie positive à J21 jours du traitement (Victor) Pic de charge virale > 5.2 log10 Type de traitement immunosuppresseur Absence de réponse immune spécifique Rappels immunovirologiques Nouveautés Traitement Epidémiologie Conséquences de l’infection 22 26/01/2017 PERSPECTIVES Surveillance de la réponse immune Molécules anti-virales : En ATU (contacter CNR CMV) : Maribavir (forte dose 800-1600 mg/j), Artesunate Brincidofovir (CMX001 - CHIMERIX) (développement arrêté dans les suites phase 3 en hématologie) Letermovir (AIC 246 – MERCK) Vaccins Anticorps humanisés anti-CMV (GENENTECH) : phase II chez D+R- TxR Stratégie immunosuppressive adaptée: inhibiteurs de mTOR MESURER LA REPONSE IMMUNE ANTI-CMV 1 CMV: mitogen, peptides, PBMC/whole blood infected autologous cells IFNγγ without CMV peptides peptides Control peptides Ab anti-IFNγ ELISPOT ELISA CMVQUANTIFERON Kaminski et al. Nephrol Ther 2015 23 26/01/2017 UTILISATION DE LA CINÉTIQUE D’EXPANSION DES LT γδ Vδ2NEG POUR PRÉDIRE LA GUÉRISON DE L’INFECTION À CMV 12 10 8 6 4 2 0 10 8 A. D+R- * 93 infected patients 75 uninfected patients CMV infection -120 -60 B. R+/ATG 0 60 120 180 240 300 360 420 74 infected patients 30 uninfected patients *** 6 4 2 0 ** -120 -60 0 60 120 180 240 300 360 Time from day 0 of CMV infection (days) 420 R+ or D+R- 30 20 R=0.06 % per day 10 0 0 Kaminski et al, J Am Soc Nephrol, 2016 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Time from the beginning of Vδ2neg γδ T cell expansion (days) patients Vδ2negγδ T expansion predicts the risk of clinical and virological CMV recurrence at 49 days of treatment Vδ2negγδ T cell expansion (≥0.06%/day) indicates recovery absence of expansion predicts relapse Kaminski et al, J Am Soc Nephrol, 2016 24 26/01/2017 3 VACCINES IN THE PIPELINE IN TRANSPLANTATION Sanofi Pasteur + Novartis AlphaVax + Novartis Astellas Emery V, Human Herpesvirus Vaccines and Future Directions, Am J Transplant 2013, 13: 79–86 EFFET DES INHIBITEURS DE M-TOR Three arms : Bas + Tac (6-8) + MPS Bas + Tac (3-8) + EVR (4-8) ATG single dose + Tac (3-5) + EVR (4-8) No ECD donors CMV monitoring : pp65 Low incidence of rejection (9-18 %) No difference in AE Lower DFG in the Bas+EVR Tedesco-Silva et al, Am J Transplant 2015 Oct;15(10):2655-64. 25 26/01/2017 ETUDE FRANÇAISE EVERCMV ACIDE MYCOPHENOLIQUE R+ ? EVEROLIMUS = + VALGANCICLOVIR MERCI POUR VOTRE ATTENTION 26 26/01/2017 RÉPONSES AUX QCM QCM 1 : Concernant l’infection à CMV chez le transplanté, citer la(les) réponse(s) exacte(s) : A. Les conséquences cliniques de l’infection dépendent essentiellement de l’immunité de l’hôte. B. La production d’anticorps anti-CMV est le mécanisme prépondérant de défense contre le virus C. L’essentiel du génome viral est impliqué dans des mécanismes d’échappement viral au système immunitaire D. La réponse contre le CMV mobilise une part importante de la réponse immunitaire cellulaire E. Chez le transplanté, la survenue d’une infection dépend surtout du degré d’immunosuppression R : A, C, D RÉPONSES AUX QCM QCM 2: Soit un transplanté rénal D+R- à J0 de sa greffe, citer la(les) réponse(s) exacte(s) concernant le risque de survenue d’une infection à CMV : A. En l’absence de traitement, le risque d’infection est d’environ 40 %. B. Chez ce patient, une prophylaxie universelle est préférable à un traitement préemptif C. un traitement préventif permettra de réduire environ de moitié le risque de maladie à CMV au cours de la première année D. La fréquence de maladie à CMV est identique entre traitement préventif et traitement préemptif E. Il est conseillé de débuter une prophylaxie universelle de 3 mois, puis de le suivre en préemptif R : C, D 27 26/01/2017 RÉPONSES AUX QCM QCM 3: Deux mois après l’arrêt du traitement préventif, M. F présente une fièvre, asthénie leucopénie et cytolyse hépatique. La QNAT CMV est positive à 50000 UI/ml. citer la(les) réponse(s) exacte(s) concernant le traitement de cette maladie à CMV : A. Il est recommandé de débuter le traitement par voie IV et de faire un relai per os B. En curatif per os, la dose de valganciclovir est le double de celle utilisée en préventif C. La persistance d’une réplication virale 3 semaines après le début du traitement doit faire suspecter une résistance aux anti-viraux D. Une résistance identifiée sur UL97 est une identification à utiliser le foscavir E. La fréquence des infections à CMV est diminuée sous un traitement comportant un inhibiteur de m-TOR R : B, D, E 28
