Avancées dans les myopathies inflammatoires

JUIN 2014
Ce document présente l'état actuel des connaissances
scientifiques sur les myopathies inflammatoires, mis à jour
à l'occasion des Journées des Familles 2014 de l'AFM-
Téléthon. Il est téléchargeable sur le site internet de
l'AFM-Téléthon : WEB www.afm-telethon.fr .
Pour en savoir plus sur les myopathies inflammatoires,
vous pouvez consulter le Zoom sur... les myopathies
dysimmunitaires (myosites) et les Repères Savoir et
Comprendre qui traitent de sujets scientifiques, médicaux,
psychologiques et sociaux.
Destinés aux personnes atteintes de maladies
neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles
sur le site internet de l'AFM-Téléthon et auprès du Service
régional de votre région.
Ils ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un
médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue
avec l'équipe soignante.
AvanCées
dans les
myopathies
inflammatoires
> dermatomyosite (DM)
> polymyosite (PM)
> myosite à inclusions (IBM)

Avancées dans les myopathies inflammatoires
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Savoir & Comprendre
Sommaire
Faits marquants ..................................................................................... 2
Que sont les myopathies inflammatoires ? ........................................ 3
A quoi les myopathies inflammatoires sont-elles dues ? .................. 3
Où en est la recherche dans les myopathies inflammatoires ? ......... 5
Des bases de données pour mieux connaître les myopathies
inflammatoires ................................................................................................................. 5
Mieux décrire l’histoire naturelle de la myosite à inclusions ............................ 6
Développer des modèles animaux et cellulaires pour mieux comprendre
les mécanismes sous-jacents aux myosites .......................................................... 6
Pistes thérapeutiques et traitements dans les myosites .................................. 7
Arsenal thérapeutique dans la dermatomyosite et la polymyosite ............... 7
Mise à jour de la revue Cochrane sur les traitements des
dermatomyosites et les polymyosites ....................................................................... 7
Effets positifs de l'entrainement physique dans les myosites ......................... 8
Essais de BAF312 ................................................................................................................ 8
Dans les myosites réfractaires ...................................................................................... 8
Pistes thérapeutiques et traitements dans la myosite à inclusion ............... 9
L'alemtuzumab ................................................................................................................... 9
L'exercice physique ........................................................................................................... 9
Inhiber la myostatine par thérapie génique............................................................ 9
Inhiber la myostatine par le BYM338 ......................................................................... 9
La rapamycine .................................................................................................................. 10
*
* *
Faits marquants
> Le compte rendu d'un séminaire de travail consacré à la myosite à
inclusion organisé par l’ENMC du 2 au 4 novembre 2011 à Naarden (Pays-
Bas), a été publié en décembre 2013.
> Le compte rendu d'un autre séminaire organisé par l'ENMC du 30
novembre au 2 décembre 2012 à Naarden et portant sur le diagnostic
anatomo-pathologique dans les myosites idiopathiques, a été publié
en septembre 2013.
> Une base de données pour le suivi des personnes atteintes de myosites
a été créée par un laboratoire de l’hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris).
> Des souris modèles de polymyosite expérimentale ont été mises au
point.
> Effets bénéfiques du réentrainement à l’endurance chez 23
personnes atteintes de myosites.
> Dans les myosites
• Deux essais de BAF312, un immunomodulateur, sont en cours, l'un chez
56 personnes atteintes de dermatomyosite et l'autre chez 30 personnes
Rédaction
 Myoinfo,
Département d'information sur
les maladies neuromusculaires
de l'AFM-Téléthon, Évry
Validation
 Pr. Olivier Benveniste et
Dr. Aude Rigolet, Service de
médecine interne, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, Paris

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atteintes de polymyosite, au Canada, aux États-Unis, en Hongrie, au Japon,
en Pologne et en République Tchèque. Recrutement en cours.
> Dans les myosites réfractaires
• Essai FORCE chez 12 personnes atteintes de myosite réfractaire en
France. Le rituximab entraîne une amélioration dans environ 50% des cas.
• Essai de phase II du tocilizumab, un immunomodulateur. En
préparation aux États-Unis.
> Dans les myosites à inclusions
• Essai de phase I de thérapie génique avec le gène de la follistatine
chez 15 personnes aux États-Unis. Recrutement en cours.
• Essai de phase II/III de BYM338 chez 240 personnes atteintes de
myosites à inclusion (dont une dizaine en France). Recrutement en cours.
• Essai de la rapamycine, un immunosuppresseur. En préparation en
France.
Que sont les myopathies inflammatoires ?
Les myopathies inflammatoires (ou myosites) constituent le groupe des
maladies inflammatoires du muscle. Ces maladies sont dites auto-
immunes et ne sont pas héréditaires.
Les myopathies inflammatoires sont des maladies rares, qui touchent
environ 6 à 7 personnes sur 100 000.
Elles sont caractérisées par une faiblesse musculaire (de la simple gêne à la
paralysie complète) et plus rarement par des douleurs musculaires. Suivant
les formes de myosites, sont parfois associées des douleurs articulaires ou
des manifestations cutanées, une atteinte cardiaque et une atteinte
pulmonaire qui en font aussi la gravité.
La classification des myosites est établie en fonction des types de
symptômes, de caractéristiques immunologiques et de l'aspect du tissu
musculaire au microscope (critères histologiques).
Ces dernières années, la classification des myosites a été en constante
évolution. On distingue actuellement 5 principaux types de myosites :
- la dermatomyosite (DM)
- la polymyosite (PM)
- la myosite de chevauchement
- la myosite à inclusions
- la myopathie nécrosante auto-immune.
À quoi les myopathies inflammatoires sont-elles dues ?
Dans les myopathies inflammatoires, le système immunitaire se dérègle et
attaque des éléments de l'organisme (maladie auto-immune), notamment
le muscle squelettique.
Une maladie est dite rare quand
elle touche moins d'une personne
sur 2 000. Les maladies rares font
l'objet d'une politique de santé
publique commune dans les
domaines de la recherche, de
l'information et de la prise en
charge.
Une maladie auto-immune est
une maladie dans laquelle le
système immunitaire (chargé
normalement de protéger un
organisme contre des attaques
extérieures : microbe, virus…) se
dérègle et va attaquer des
éléments de l'organisme de son
hôte.
Les muscles squelettiques sont
les muscles attachés au squelette.
En se contractant, ils font bouger
les différentes parties de notre
corps. Sous le contrôle de la
volonté, ils sont également
appelés muscles volontaires ou
encore muscles striés à cause de
leur aspect strié au microscope.

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Des mécanismes immunitaires différents rentrent en jeu selon le type de
myosites.
Dans la dermatomyosite (DM), le système immunitaire attaque en
premier lieu les vaisseaux sanguins de la peau et du muscle par une
accumulation anormale du complément dans ces vaisseaux. Les raisons de
cette sur-activation anormale du complément demeurent inconnues,
même si quelques hypothèses ont été émises par les chercheurs.
La destruction des vaisseaux sanguins provoque une diminution de
l'apport de sang aux fibres musculaires qui vont alors diminuer de
volume : elles s'atrophient. Par la suite, différents types de cellules
immunitaires vont envahir la zone lésée (infiltrat inflammatoire), aggravant
l'état des fibres musculaires.
Dans la polymyosite (PM), les fibres musculaires présentent à leur surface
des signaux anormaux caractéristiques d'un agent étranger (microbe,
virus…). Les lymphocytes T de type cytotoxiques (CD8+) réagissent à ces
signaux en attaquant les fibres musculaires et en les détruisant.
Dans la myosite à inclusions, on observe d'une part la présence dans les
fibres musculaires d’agrégats de protéines toxiques, appelés inclusions.
D'autre part, certaines fibres musculaires sont envahies de cellules
immunitaires, notamment des lymphocytes T CD8+, comme dans la
polymyosite.
On ne connaît pas la cause initiale de l'attaque immunitaire et il est
possible que les caractéristiques auto-immunes de cette maladie ne soient
que les conséquences d'un autre événement primaire (telle que
l’apparition des inclusions).
La myosite nécrosante est une myosite caractérisée par une nécrose
musculaire importante et avec peu ou pas d’infiltrat inflammatoire.
On distingue les formes liées à la présence d’auto-anticorps spécifiques
comme les anti-SRP (pour signal recognition particles ou particules de
reconnaissance du signal) ou myopathie à SRP, ou comme les anticorps
anti-HMGCoR (pour 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase)
récemment découverts, de formes sans auto-anticorps parfois associées à
une néoplasie.
Il a récemment été montré une corrélation stricte entre les niveaux d’auto-
anticorps anti-SRP ou anti- HMGCoR et l’activité créatine kinase.
Une première étude française réalisée chez 206 personnes atteintes de
myopathie nécrosante a montré que 45 étaient atteintes d’une forme liée
aux anti-HMGCoR et 44% d’entre elles étaient sous statines. La grande
majorité (97,7%) des personnes avec des anti-HMGCoR présentaient un
déficit musculaire ; aucun signe extra-musculaire n’a été rapporté.
La myosite de chevauchement est une myosite qui se définit par la
présence de manifestations extra-musculaires ou extra-cutanées ou
d'autoanticorps spécifiques des myosites (par exemple le syndrome des
antisynthétases qui associe la présence de l’auto-anticorps anti-Jo-1, une
myosite, et des atteintes articulaires, cutanées et pulmonaires).
Le complément est un système
complexe, composé de différentes
protéines, qui est impliqué dans
la défense de l'organisme par le
système immunitaire.
Les auto-anticorps sont des
anticorps qui réagissent contre
des éléments de son propre
organisme, comme le muscle.
La créatine kinase est une
enzyme musculaire qui joue un
rôle dans la production d'énergie
directement utilisable par les
cellules. Abondamment présente
dans les cellules musculaires, elle
est libérée dans la circulation
sanguine en cas d'atteinte
musculaire. Son dosage dans le
sang est utile au diagnostic de
certaines myopathies.
La nécrose cellulaire est une
mort accidentelle des cellules, due
à des facteurs extérieurs (manque
d'oxygène, intoxication,
maladie...). Si la cellule est trop
endommagée, elle se nécrose :
elle se gorge d'eau au point
d'éclater. Cela conduit au
déversement du contenu de la
cellule dans le milieu
environnant, provoquant une
inflammation et des lésions
des tissus alentours.
Les lymphocytes T cytotoxiques
CD8+ sont des globules blancs
spécialisés du système
immunitaire. Ils libèrent des
protéines toxiques, dirigées contre
les cellules qu'ils attaquent. Ces
protéines toxiques font des trous
dans la membrane cellulaire,
provoquant une entrée excessive
d'eau dans les cellules, qui
finissent par éclater.

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Concernant les autres myosites, les mécanismes en cause sont beaucoup
moins bien connus, ce d'autant que leur distinction au sein du groupe des
myosites est très récente.
Où en est la recherche dans les myopathies
inflammatoires ?
Un atelier organisé par l'ENMC a été consacré à la myosite à inclusion.
Organisé du 2 au 4 décembre 2011 à Naarden (Pays-Bas), il a réuni 24
participants (cliniciens, chercheurs, parents) venus de 9 pays (Allemagne,
Australie, Belgique, Danemark, États-Unis, France, Pays Bas, Royaume-Uni
et Suède). Le compte rendu de cet atelier ENMC a été publié en décembre
2013.
Les critères de diagnostic des myosites à inclusion, les recherches
immunologiques et génétiques, les études d’histoire naturelle, les
protocoles d’essais cliniques, les critères d’évaluation, les bases de
données et les standards de soins… ont été les principaux sujets abordés
au cours de cet atelier.
À l’issue de cet atelier, des critères de diagnostic plus spécifiques ont été
proposés afin de mieux identifier les cas pour lesquels un traitement
pourrait être efficace. Ont été soulignés le besoin d’harmoniser les bases
de données et l'intérêt du test musculaire quantitatif du quadriceps pour
évaluer l’efficacité d’un traitement dans le cadre des essais de cliniques.
Un autre atelier ENMC, consacré au diagnostic anatomo-pathologique
(c'est-à-dire l'observation au microscope des lésions du tissu musculaire
prélevé par biopsie musculaire) dans les myopathies inflammatoires
idiopathiques, a eu lieu du 30 novembre au 2 décembre 2012 à Naarden
(Pays-Bas). Il a réuni 21 participants (cliniciens, chercheurs, parents) venus
de 9 pays (Allemagne, Belgique, Espagne, États-Unis, Finlande, France,
Pays-Bas, Royaume-Uni et Suède). Son compte rendu a été publié en
septembre 2013.
Les discussions ont porté sur la classification des myopathies
inflammatoires, la standardisation et l’interprétation des biopsies
musculaires, les modifications tissulaires, les nouvelles découvertes sur les
auto-anticorps et les régulateurs immunitaires dans les myopathies
inflammatoires.
Des bases de données pour mieux connaître les myopathies
inflammatoires
Le développement de bases de données de patients permet d’effectuer un
recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes d'une
même maladie, de préciser l’histoire naturelle de celle-ci et d'établir des
corrélations génotype/phénotype.
La détermination de l’histoire naturelle de la maladie est un pré-requis
essentiel avant la mise en place d'essais thérapeutiques. Ceci est encore
plus vrai quand la progression de la maladie est variable comme dans ces
myopathies inflammatoires.
Ce que les médecins appellent
l'histoire naturelle d'une
maladie est la description des
différentes manifestations d'une
maladie et de leur évolution au
cours du temps en l'absence de
tout traitement (médicaments,
kinésithérapie, chirurgie…).
L'European Neuromuscular
Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant
à soutenir la recherche dans le
domaine des maladies
neuromusculaires. Il organise
régulièrement des rencontres
internationales rassemblant
scientifiques et cliniciens sur une
thématique donnée.
WEB www.enmc.org/
.
Les études de corrélations
génotype/phénotype
recherchent l'existence de liens
entre les caractéristiques
génétiques, le génotype, et les
caractéristiques s'exprimant de
façon apparente, le phénotype
(taille, couleur et forme des yeux,
couleur des cheveux,
manifestation d'une maladie...).
On peut ainsi identifier une
relation plus ou moins étroite
entre la présence d'une anomalie
génétique de tel ou tel type et
celle de telles ou telles
manifestations d'une maladie
génétique.