Hypertension artérielle pulmonaire

Mise au point
mt 2012 ; 18 (2) : 125-35
Hypertension artérielle
pulmonaire
Cécile Tromeur1, Marie-Claire Pouliquen2, Nicolas Paleiron3,
David Montani4
1CHRU Brest, département de médecine interne et pneumologie, EA 3878, IFR 148, CIC
Inserm 0502, Brest, France
<[email protected]>
2CHRU Brest, département de cardiologie, EA 3878 (GETBO), IFR 148, CIC Inserm 0502,
29200 Brest, France
<[email protected]>
3HIA Clermont-Tonnerre, service des maladies respiratoires, rue Colonel Fonferrier, 29200
Brest, France
<[email protected]>
4APHP, Hopital Bicêtre, 78, rue du Général Leclerc, 94270 Kremlin-Bicêtre, France
<[email protected]>
5AP-HP, hôpital Antoine-Béclère, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère,
service de pneumologie et réanimation respiratoire, 92140 Clamart, France
6Centre chirurgical Marie-Lannelongue, Inserm U999, hypertension artérielle pulmonaire :
physiopathologie et innovation thérapeutique, 92350 Le Plessis-Robinson, France
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare caractérisée par
l’augmentation progressive des résistances artérielles pulmonaires, aboutissant à une insuffi-
sance cardiaque droite et au décès. Les HTAP sont classées comme idiopathiques, héritables,
induites par des médicaments ou des toxiques, associées à diverses pathologies (connectivites,
cardiopathies congénitales, VIH, hypertension portale). En l’absence de signes cliniques évo-
cateurs, le dépistage précoce de l’HTAP est systématique dans le cadre de la sclérodermie,
de la drépanocytose et des porteurs sains du gène de BMPR2. L’échographie transthoracique
permet de détecter l’HTAP mais seule la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit per-
met la mesure exacte des pressions artérielles pulmonaires et du débit cardiaque. D’autres
examens complémentaires sont indispensables pour confirmer, classer, et évaluer la sévérité
de l’HTAP. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif de l’HTAP. La prise en charge
thérapeutique repose sur des traitements non spécifiques (anticoagulants, diurétiques, oxy-
génothérapie). Cependant, la compréhension des mécanismes physiopathologiques a permis
le développement de traitements améliorant la qualité et la durée de vie des patients atteints
d’HTAP. De nouvelles thérapeutiques sont en cours d’évaluation mais leur place exacte reste
encore à définir.
Mots clés : hypertension artérielle pulmonaire, hypertension pulmonaire, diagnostic, classifi-
cation, thérapeutique
L’ hypertension artérielle pulmo-
naire (HTAP) est une mala-
die sévère et rare. Sa prévalence
est estimée à 25 cas par mil-
lion d’habitants. Elle est caracté-
risée par une augmentation des
résistances vasculaires pulmonaires
secondaire à une prolifération cel-
lulaire endothéliale au niveau des
parois des petites artérioles pulmo-
naires de 500 microns. L’obstruction
progressive des artérioles pulmo-
naires aboutit à l’augmentation des
pressions artérielles pulmonaires, à
l’insuffisance cardiaque droite et au
décès. La physiopathologie de cette
maladie fait appel à une diminu-
tion de production de substances
vasodilatatrices et antiprolifératives
(monoxyde d’azote ou la prostacy-
cline), et à une augmentation de pro-
duction de substances vasoconstric-
tives et prolifératives (endothéline).
La compréhension de ces méca-
nismes physiopathologiques a per-
mis le développement de traitement
ciblant les trois voies de la dysfonc-
tion endothéliale (figure 1). Malgré
l’avènement récent de ces théra-
peutiques, il n’existe actuellement
doi:10.1684/met.2012.0359
mt
Tirés à part : C. Tromeur
125
Pour citer cet article : Tromeur C, Pouliquen MC, Paleiron N, Montani D. Hypertension artérielle pulmonaire. mt 2012 ; 18 (2) : 125-35
doi:10.1684/met.2012.0359
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Mise au point
Pré-pro-ET → pro-ET
Endothéline-1
ETAETB
Antagonistes
des récepteurs
de l’endothéline
L-arginine → L-citrulline
GMPc
PDE5
Inhibiteurs des PDE5
AMPc vasodilatation
anti-prolifération
vasodilatation
anti-prolifération
vasoconstriction
prolifération
Acide arachidonique → PgI
2
Dérivés de la
prostacycline
+
+
-
-
-
Voie de la prostacycline
Prostacycline (Pgl2)
Voie du monoxyde d'azote
Monoxyde
d'azote
Voie de l’endothéline
Figure 1. Trois voies de la dysfonction endothéliale impliquées dans l’hypertension pulmonaire (HTP).
aucun traitement curatif de la maladie. Le pronostic de
l’hypertension pulmonaire (HTP) reste sévère (survie de
65 % à trois ans). Son dépistage doit être systématique au
cours de la sclérodermie systémique, de la drépanocytose
et chez les porteurs sains de la mutation BMPR2. Dans
la majorité des cas, le diagnostic de l’HTP sera évoqué
devant une dyspnée. Un diagnostic précoce doit permettre
la mise en place d’un traitement spécifique qui limitera la
progression de la vasculopathie.
Définition
Il est important de faire la distinction entre HTP qui
définit une augmentation de la pression artérielle pulmo-
naire moyenne (PAPm) sans présager du mécanisme et
l’HTAP qui définit un sous-groupe d’HTP dont les méca-
nismes physiopathologiques sont proches (tableau 1).La
réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit est indispen-
sable pour affirmer le diagnostic d’HTP et en déterminer
le mécanisme. L’HTP correspond à une élévation de la
PAPm supérieure ou égale à 25 mmHg au repos. Elle
est dite «précapillaire »si la pression capillaire pulmo-
naire (PCP) est inférieure ou égale à 15 mmHg et le débit
cardiaque normal ou diminué. L’HTP est dite «postcapil-
laire »si la PCP est supérieure à 15 mmHg (tableau 1).
L’HTAP fait partie des HTP précapillaires. Elle est affirmée
devant une HTP précapillaire après avoir exclu les HTP
des maladies respiratoires, la maladie veino-occlusive
(MVO), l’hémangiomatose capillaire (HCP), le cœur pul-
monaire chronique post-embolique (CPCPE) et les HTP de
mécanisme incertain ou multifactoriel.
La lésion histologique caractéristique de l’HTAP est
l’artériopathie plexiforme. Elle associe une hypertrophie
de la média, une fibrose de l’intima, des lésions plexi-
formes et des thromboses organisées et recanalisées.
Classification
La classification actuelle de l’HTP du 4econgrès
mondial sur l’HTP de Dana Point en 2008 (tableau 2)
a connu de nombreuses modifications. Elle intègre les
découvertes les plus récentes dans la compréhension des
mécanismes physiopathologiques de l’HTP. Il faut dis-
tinguer les «HTAP »proprement dites définies par le
groupe 1 et les HTP dites «secondaires »de causes bien
définies.
126 mt, vol. 18, n◦2, avril-mai-juin 2012
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Tableau 1. Définition des hypertensions pulmonaires [1].
Définition Critères hémodynamiques Groupes de la classification
Hypertension pulmonaire (HTP) PAPm ≥25 mmHg Tous les groupes
HTP précapillaire
PAPm ≥25 mmHg
PCP <15 mmHg
Débit cardiaque normal ou diminué
1. HTAP
1.MVO et HCP
3. HP des maladies respiratoires
et/ou hypoxémies chroniques
4. HP post-embolique chronique
5. HP de mécanisme
multifactoriel ou incertain
HTP postcapillaire PAPm ≥25 mmHg
PCP ≥15 mmHg
Débit cardiaque normal ou diminué
3. HP des cardiopathies gauches
Passive Gradient transpulmonaire ≤12 mmHg
Réactive (disproportionnée) Gradient transpulmonaire >12 mmHg
PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; HTAP : Hypertension artérielle pulmonaire ; MVO : maladie veino-occlusive ; HCP :
hémangiomatose capillaire.
Dans le groupe 1 sont regroupées les HTP appartenant
au groupe de HTAP et de mécanismes physiopatholo-
giques proches :
–les HTAP idiopathiques (forme sporadique de la
maladie) ;
–les HTAP héritables (contexte familial et/ou présence
de mutations) : lorsque l’HTAP survient dans un contexte
familial, des mutations peuvent être retrouvées (BMPR2,
ALK1);
–les HTAP associées à la prise de médicaments ou
des toxiques (tableau 3) ;
–les HTAP associées à différentes pathologies
(connectivites, infection par le VIH, hypertension portale,
cardiopathies congénitales, schistosomiases et anémies
hémolytiques chroniques).
La MVO et l’HCP sont maintenant regroupées et indivi-
dualisées dans un groupe 1car elles présentent des points
communs avec l’HTAP.
Les autres HTP sont représentées par : le groupe 2 (les
cardiopathies gauches), le groupe 3 (les maladies respi-
ratoires et/ou hypoxémies chroniques), le groupe 4 (les
HTP post-emboliques chroniques), le groupe 5 (les HTP
de mécanisme plurifactoriel ou incertain).
Cette classification a pour objectif de regrouper
des pathologies de mécanismes physiopathologiques
communs et d’orienter la prise en charge. Les traitements
spécifiques de l’HTAP sont réservés aux HTP du groupe
1. Dans les autres groupes, le traitement de l’HTP repose
principalement sur le traitement de la cause : traitement
de la cardiopathie gauche, de l’insuffisance respiratoire,
thromboendartériectomie pulmonaire en cas d’HTP post-
embolique chronique.
Diagnostic
L’HTP est recherchée et dépistée systématiquement
en dehors de tout symptôme dans la sclérodermie sys-
témique, la drépanocytose, les porteurs sains de BMPR2.
Dans les autres cas, ce sont des manifestations cliniques
qui vont orienter vers une HTP et justifier la réalisation
d’examens complémentaires.
Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques sont le reflet du retentis-
sement de la maladie sur le cœur droit (cœur pulmonaire
chronique) ou sont liées à la maladie sous-jacente associée
(sclérodermie, cirrhose).
Interrogatoire
Les antécédents personnels médicaux peuvent orienter
vers une étiologie : sclérodermie (forme limitée et diffuse),
hypertension portale, cardiopathie congénitale, infection
VIH, BPCO. L’exposition à des traitements ou des toxiques
reconnus pour favoriser l’HTAP doit être recherchée. Les
antécédents familiaux d’HTP ou compatibles avec une
HTP (décès prématuré, mort subite, tableau d’insuffisance
cardiaque droite) sont un argument supplémentaire pour
la réalisation d’examens complémentaires.
Les signes fonctionnels
La dyspnée d’effort est le signe le plus souvent retrouvé
[2, 3]. Elle est progressivement croissante. La gravité est
évaluée par la classification fonctionnelle de la New York
Heart Association (NYHA) modifiée par l’Organisation
mondiale de la santé (OMS), allant d’I à IV (tableau 4).Le
mt, vol. 18, n◦2, avril-mai-juin 2012 127
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Mise au point
Tableau 2. Classification des hypertensions pulmonaires
(HTP) [1]
1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Idiopathique
Héritable
Mutations BMPR2
Mutations ALK1,endogline (avec ou sans maladie de
Rendu-Osler)
Mutations inconnues
Induite par des médicaments ou des toxiques
Associée à
Connectivites
Infection par le VIH
Hypertension portale
Cardiopathies congénitales
Schistosomiases
Anémies hémolytiques chroniques
Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né
1’. Maladie veino-occlusive pulmonaire et hémangiomatose
capillaire pulmonaire
2. Hypertension pulmonaire des cardiopathies gauches
Dysfonction systolique
Dysfonction diastolique
Valvulopathies
3. Hypertension pulmonaire des maladies respiratoires et/ou
hypoxémies chroniques
BPCO
Pneumopathies interstitielles
Autres maladies respiratoires restrictives et/ou obstructives
Syndromes d’apnées du sommeil
Syndromes d’hypoventilation alvéolaire
Exposition chronique à l’altitude élevée
Anomalies du développement
4. Hypertension pulmonaire post-embolique chronique
5. Hypertension pulmonaire de mécanisme multifactoriel ou
incertain
Maladies hématologiques : syndromes myéloprolifératifs,
splénectomie
Maladies systémiques : sarcoïdose, histiocytose X,
lymphangioleiomyomatose, neurofibromatose, vascularites
Maladies métaboliques : glycogénoses, maladie de Gaucher,
dysthyroïdies
Autres : obstructions vasculaires pulmonaires tumorales,
médiastinites fibreuses, insuffisance rénale chronique en dialyse
stade de la dyspnée est réévalué à chaque consultation.
Il est corrélé au pronostic de l’affection et est déter-
minant pour le choix des thérapeutiques. Les douleurs
thoraciques, les lipothymies ou les syncopes sont à recher-
cher systématiquement. Elles peuvent survenir surtout à
l’effort et représentent des critères de gravité de la maladie.
Les palpitations peuvent traduire un trouble permanent
ou intermittent du rythme cardiaque. Les hémoptysies
en règle minimes, secondaires à une hypertrophie bron-
chique, peuvent nécessiter une embolisation artérielle
Tableau 3. Médicaments et toxiques associés à
l’hypertension artérielle pulmonaire [1]
Certains Possibles
Aminorex Phénylpropanolamine
Fenfluramine Millepertuis
Dexfenfluramine
Benfluorex Chimiothérapies
Huile de Colza toxique Inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine
Probables Peu probables
Amphétamines Contraceptifs oraux
L-tryptophane Œstrogènes
Méthamphétamines
Dasatinib Tabagisme
Tableau 4. Classification fonctionnelle de la New York Heart
Association (NYHA)
I Absence de limitation fonctionnelle pour les activités
physiques habituelles ; ces activités ne causent pas de
dyspnée, de fatigue, de douleur thoracique ou de malaise
II Limitation fonctionnelle légère pour les activités
physiques : il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des
activités physiques normales causent de la dyspnée, de
la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises
III Limitation fonctionnelle importante pour les activités
physiques : il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des
activités physiques peu importantes causent de la
dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des
malaises
IV Incapacité à réaliser toute activité physique et/ou signes
d’insuffisance cardiaque droite. La dyspnée et la fatigue
peuvent être présentes au repos et accentuées par toute
activité physique
bronchique en cas de saignement majeur. Une dyspho-
nie peut témoigner d’une paralysie récurentielle gauche
secondaire à la compression du nerf récurrent par le
tronc de l’artère pulmonaire gauche dilatée (syndrome
d’Ortner).
L’examen clinique
Il recherche des signes d’insuffisance ventriculaire
droite (turgescence jugulaire, reflux hépato-jugulaire,
hépatalgie). La présence d’œdèmes des membres infé-
rieurs, d’une ascite, d’une anasarque témoigne de la
sévérité de l’insuffisance cardiaque droite. L’auscultation
cardiaque retrouve un éclat du B2 au foyer pulmonaire,
un souffle systolique d’insuffisance tricuspide et plus rare-
ment un souffle diastolique d’insuffisance pulmonaire.
128 mt, vol. 18, n◦2, avril-mai-juin 2012
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L’auscultation pulmonaire est normale et contraste avec
l’importance de la dyspnée. Les signes extrarespiratoires
doivent être recherchés notamment le «syndrome de Ray-
naud »plus fréquemment retrouvé dans la sclérodermie
systémique.
Les examens complémentaires
Les examens complémentaires orientant le diagnostic
d’hypertension pulmonaire
La radiographie de thorax
La radiographie de thorax peut être normale (10 % des
cas).Les signes évocateurs d’HTAP sont l’hypertrophie du
tronc et des branches proximales des artères pulmonaires
contrastant avec une raréfaction vasculaire périphérique et
une cardiomégalie à prédominance droite avec augmen-
tation de l’index cardio-thoracique.
D’autres signes évocateurs d’un emphysème et/ou
d’une fibrose pulmonaire, d’un syndrome interstitiel
ou d’un épanchement pleural nonétiqueté doivent être
recherchés et peuvent orienter vers une autre cause d’HTP.
L’électrocardiogramme
L’électrocardiogramme montre une déviation axiale
droite (aspect S1Q3), une hypertrophie auriculaire droite
(onde P ample en DII-DIII, bifide en V1), une hypertro-
phie ventriculaire droite (grande onde R en V1, onde R
inférieure à S), des troubles secondaires de repolarisation
dans les dérivations droites. L’ECG n’est toutefois pas un
bon outil de dépistage, il est normal (20 % des cas).
Les tests biologiques
Les tests biologiques peuvent retrouver une poly-
globulie, conséquence d’une hypoxémie chronique, et
une thrombopénie modérée. Les perturbations du bilan
hépatique reflètent l’insuffisance cardiaque droite ou
témoignent d’une pathologie hépatique avec hyperten-
sion portale. L’hyponatrémie accompagnant l’insuffisance
cardiaque évoluée est de mauvais pronostic.
L’échographie transthoracique
L’échographie transthoracique couplée au doppler, est
l’examen de référence pour le dépistage de l’HTP. Elle
permet d’estimer le niveau des pressions artérielles pulmo-
naires toutes étiologies confondues. L’estimation de la PAP
systolique se fait grâce à l’analyse des flux d’insuffisance
tricuspide (IT). Classiquement, une vitesse d’IT supérieure
à 3 m/s est en faveur d’une élévation de la pression arté-
rielle pulmonaire systolique (PAPS) supérieure à 45 mmHg
et doit conduire à la réalisation d’une exploration hémo-
dynamique afin de confirmer le diagnostic. Une vitesse
d’IT entre 2,5 et 3 m/s associée à une dyspnée doit
également conduire à la réalisation d’un cathétérisme
cardiaque droit. L’estimation des pressions peut aussi
reposer sur l’estimation des flux d’insuffisance pulmo-
naire. Il est recherché d’éventuels shunts gauches droits.
Les signes échocardiographiques sont en général une dila-
tation des cavités droites reflétant l’élévation de la pression
auriculaire droite, une dilatation et/ou hypertrophie du
ventricule droit, un septum paradoxal pouvant entraî-
ner une réduction des dimensions des cavités cardiaques
gauches. L’existence d’un épanchement péricardique est
un élément de mauvais pronostic. Cet examen permet
de rechercher une cardiopathie congénitale ou un shunt
droit gauche lié à un foramen ovale perméable. L’injection
de microbulles à la recherche d’un passage précoce du
contraste dans les cavités gauches confirme la présence
d’un shunt. L’échographie transthoracique est un exa-
men noninvasif, facilement disponible et peu coûteux
mais reste opérateur dépendant. De plus, il est parfois
de réalisation difficile (patients anéchogènes, absence
de flux d’insuffisance tricuspide mesurable). Une écho-
graphie cardiaque normale n’élimine pas le diagnostic
d’HTP.
L’examen complémentaire affirmant le diagnostic
d’hypertension pulmonaire et son mécanisme :
le cathétérisme cardiaque droit
Le cathétérisme cardiaque droit est le seul examen per-
mettant de confirmer le diagnostic d’HTP. Il permet aussi
d’en préciser le mécanisme pré- ou postcapillaire. Il doit
être réalisé dans un centre spécialisé car il s’agit d’un exa-
men invasif et dangereux avec un taux de mortalité de
0,05 % (troubles du rythme, pneumothorax, lésions arté-
rielles pulmonaires, infections) [4]. Il est réalisé grâce à
l’insertion d’un cathéter de Swan-Ganz en utilisant la voie
jugulaire, basilique ou sous-clavière. L’opérateur mesure
successivement : la pression auriculaire droite, la pression
ventriculaire droite, les pressions artérielles pulmonaires
systoliques, diastoliques et moyennes. Ces moyennes sont
complétées par la mesure de la pression capillaire pul-
monaire bloquée par gonflement d’un ballonnet de 1 mL
à l’extrémité du cathéter. La mesure du débit cardiaque
(Qc) est réalisée le plus souvent par thermodilution.
À partir de ces mesures, les résistances pulmonaires
totales (RPT) sont calculées (RPT = PAPm / Qc), ainsi que
les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) = (PAPm -
PCP) / Qc.
Si la PCP est supérieure à 15 mmHg, l’HTP est dite
«postcapillaire ». Le gradient transpulmonaire (PAPm-
PCP) inférieur à 12 mmHg confirme le diagnostic d’HTP
postcapillaire (pur ou passive) dont les étiologies sont
représentées par le groupe 2 (tableau 2). Si le gradient
transpulmonaire est supérieur à 12 mmHg, l’HTP est dite
«mixte »pré- et postcapillaire (encore dénommée réactive
ou disproportionnée).
En revanche, si la PCP est inférieure ou égale à
15 mmHg, l’HTP est dite précapillaire. Lors du cathété-
risme droit, il peut être réalisé une épreuve de remplissage
mt, vol. 18, n◦2, avril-mai-juin 2012 129
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