État de la résistance de Helicobacter pylori aux antibiotiques

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État de la résistance de Helicobacter pylori
aux antibiotiques
Helicobacter pylori antibiotic resistance status
쐌쎲 F. Mégraud*
왘 POINTS FORTS
왘 La cause principale d’échec des traitements d’éradication
est la résistance de H. pylori aux antibiotiques utilisés, notamment à la clarithromycine.
왘 Le seul mécanisme génétique de résistance chez H. pylori
est la présence de mutations.
왘 H. pylori peut développer des résistances à la clarithromycine (25 % des souches actuellement en France), au métronidazole (30 %), aux fluoroquinolones (16 %).
왘 Il n’y a pas de résistance pour la tétracycline et l’amoxicilline.
왘 L’augmentation des résistances fera reconsidérer l’utilisation de la clarithromycine en première ligne et conduit à
réhabiliter la culture et l’antibiogramme.
Mots-clés : Helicobacter pylori – Clarithromycine – Mutations –
Traitement.
Keywords: Helicobacter pylori – Clarithromycine – Mutations –
Treatment.
V
ingt-cinq ans après la découverte de H. pylori, le principe de l’éradication de cette bactérie dans la maladie
ulcéreuse ainsi que dans quelques autres pathologies
est maintenant entré dans les mœurs.
Toutes les conférences de consensus qui se sont tenues dans le
monde ont préconisé l’utilisation d’une thérapie associant deux
antibiotiques et un IPP (1). Celle tenue en France en 1995 (2),
réactualisée en 1999 (3), ne déroge pas à la règle.
Cependant, les résultats de ces traitements ne sont pas à la
hauteur des espoirs placés en eux, et montrent en France des
taux d’échec élevés pouvant atteindre 30 % en dehors des essais
cliniques standard (4).
La cause principale en est la sélection de souches résistantes aux
antibiotiques, notamment pour l’antibiotique à la base de l’association, à savoir la clarithromycine. Par ailleurs, parmi les antibio-
* Inserm U853, Bordeaux, et université Victor-Segalen Bordeaux-II,
Laboratoire de bactériologie, Bordeaux, France.
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tiques émergents pour le traitement de cette infection comme les
fluoroquinolones (lévofloxacine, moxifloxacine), la sélection de
souches résistantes semble préoccupante, alors que la résistance
à d’autres antibiotiques comme l’amoxicilline, la tétracycline ou la
rifabutine n’a pas encore été rencontrée dans notre pays.
Le but de cet article est de présenter des généralités sur la résistance de H. pylori aux antibiotiques et de faire le point sur l’état
actuel de la résistance en France et ses conséquences sur la prise
en charge des malades.
GÉNÉRALITÉS SUR LA RÉSISTANCE DE H. PYLORI
AUX ANTIBIOTIQUES
Parmi les principaux mécanismes génétiques de résistance bactérienne aux antibiotiques, le seul qui soit concerné chez H. pylori est la
présence de mutations (5). On admet que des erreurs de la réplication
de l’ADN apparaissent au hasard, avec le remplacement d’une base
nucléotidique par une autre. Si cette mutation n’a pas d’effet sur la
survie de la bactérie (fitness), elle va perdurer chez celle-ci mais
représentera une faible proportion de la masse bactérienne totale.
Si cette masse bactérienne est alors exposée à un antibiotique pour
lequel la mutation est cause de résistance, par exemple par défaut
de fixation de l’antibiotique, les bactéries n’ayant pas la mutation
seront éliminées alors que celles qui l’ont seront sélectionnées par
l’antibiotique. On aboutira in fine à une population totalement résistante qui va remplacer la population mixte sensible plus résistante.
Ce mécanisme concerne à un moindre degré tous les antibiotiques
utilisés pour le traitement de H. pylori (tableau I).
En ce qui concerne la clarithromycine (de la famille des macrolides), qui agit en se fixant au niveau du ribosome bactérien
(ARNr 23S) pour empêcher la synthèse protéique, une mutaTableau I. Gènes concernés par des mutations dans la résistance
de Helicobacter pylori aux antibiotiques.
Antibiotiques
Gènes concernés
Macrolides
rrn 23S
Métronidazole
rdxA, frxA
Quinolones
gyrA
Rifamycines
rpoB
Amoxicilline
plp1
Tétracycline
rrn 16S
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tion à un site particulier (boucle V, nucléotide n° 2142 ou 2143)
entraîne une modification conformationnelle qui aboutit à l’absence de fixation de l’antibiotique.
Quant à la lévofloxacine (de la famille des fluoroquinolones),
qui bloque l’ADN gyrase, enzyme qui déroule le chromosome
bactérien au moment de la réplication bactérienne, une mutation
entraînant la substitution d’un acide aminé en position 87 ou
91 empêche l’action du composé.
Le mécanisme de la résistance au métronidazole, plus complexe, n’est
pas encore totalement élucidé. Le composé actif capable d’altérer
l’ADN est l’hydroxylamine, formée par réduction du métronidazole
dans la cellule bactérienne. Cette réduction intracellulaire est liée à
différents enzymes, notamment à une nitroréductase insensible à
l’oxygène appelée rdxA, mais aussi, semble-t-il, à d’autres enzymes
comme frxA, une NAD(P)H : flavine oxydoréductase.
Des mutations nombreuses sur ces deux gènes ont été associées à un défaut de réduction du métronidazole et donc à une
résistance à ce composé. Il semble que le potentiel redox de
l’environnement soit important dans cette réduction du métronidazole. Ce potentiel peut varier aussi bien in vitro qu’in vivo,
ce qui pourrait expliquer, d’une part, une faible reproductibilité
des tests phénotypiques de dépistage de la résistance et, d’autre
part, une discordance entre données in vitro et in vivo.
On a coutume d’opposer la résistance par mutations à la résistance par transfert de gènes, notamment plasmidiques, car les
deux mécanismes se traduisent par des caractéristiques épidémiologiques différentes, à savoir une diffusion progressive pour la
première et une diffusion “épidémique” pour la seconde. En effet,
le gène muté n’est transmis qu’à la descendance de la bactérie
(verticalement) dans le premier cas, alors que dans le second
cas, les éléments génétiques comme les plasmides peuvent être
transmis horizontalement à toute une population.
Un autre exemple fameux de résistance bactérienne pour laquelle
seules les mutations sont concernées est Mycobacterium tuberculosis, l’agent de la tuberculose. Le principe du traitement de
cette infection associant deux, puis trois et quatre antibiotiques a émergé assez tôt. Le même principe peut s’appliquer
au traitement de l’infection à H. pylori. La probabilité qu’une
mutation à deux antibiotiques différents survienne dans une
même bactérie, qui est le produit de la probabilité de survenue
de la mutation pour chaque antibiotique (par exemple 10-6 x 10-7
= 10-13), est infime et constitue un événement si rare qu’il ne
devrait pas se produire. La condition est que les deux antibiotiques soient effectivement présents, toujours ensemble et aux
bonnes concentrations, au siège de l’infection. Actuellement,
on utilise communément deux antibiotiques, mais on pourrait
ajouter un troisième antibactérien. C’est ce qui se produit dans
les traitements incluant des sels de bismuth.
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recherche n’étant pas prescrite systématiquement pour tous les
malades éligibles à un traitement. Le principal problème est la
représentativité de l’échantillon, car les centres qui réalisent
ce test sont souvent des centres spécialisés dans le traitement
de l’infection à H. pylori, lesquels ont tendance à recevoir les
malades à problème, éventuellement déjà traités et pour lesquels
la résistance est supérieure à ce qu’elle est dans la communauté.
Un autre écueil est le nombre de souches testées, qui, dans
certaines études, est faible et conduit à avoir des intervalles de
confiance du résultat très larges.
Résistance à la clarithromycine
Nous avons réalisé en France deux études successives n’ayant
pas ces limites, la première en 1996-1997 et la seconde en 19992001 (6). En effet, ces deux études étaient fondées sur l’inclusion
au hasard de malades infectés par H. pylori, recrutés par des
gastroentérologues volontaires exerçant en ville ou à l’hôpital et
répartis de manière représentative dans les différentes régions
du territoire national. Il s’agissait d’adultes n’ayant pas d’antécédents d’éradication de H. pylori ni de traitement antibiotique dans les deux semaines précédentes. Pour la première
étude, 512 gastroentérologues ont participé et, pour la seconde,
90 seulement. Les résultats ont montré pour la clarithromycine
une augmentation du taux de résistance de 14,3 % à 18,4 % entre
les deux périodes.
Pour la première étude, le facteur de risque associé significativement à la résistance à la clarithromycine (OR = 1,87
[IC95 : 1,12-3,12]), était la prise d’antibiotiques dans les 6 mois
précédents, le facteur associé à une moindre résistance étant
l’existence d’une maladie ulcéreuse chez le patient (OR = 0,08
[IC95 : 0,01-0,66]).
Pour des raisons économiques, il n’a pas été possible de refaire
une telle étude depuis 2001. Depuis cette date, nous disposons
des résultats de la résistance dans notre centre et dans le centre de
Créteil. Ces résultats nous montrent que la résistance à la clarithromycine en France est actuellement de l’ordre de 25 % (7).
Chez l’enfant, une étude de l’évolution de la résistance de 1994
à 2005 a été réalisée dans deux centres (Lille et Paris). Sur
377 souches testées, la résistance moyenne à la clarithromycine
était de 22,8 %. Elle était significativement plus faible chez les
enfants provenant de pays non européens (8).
Résistance aux fluoroquinolones
Cette résistance est restée basse jusqu’à la fin de la dernière
décennie : 3,3 % à Créteil en 1999 (9), et 3,8 % à Bordeaux (10).
Elle a maintenant atteint un niveau beaucoup plus important
qui montre qu’elle est au moins aussi influencée par la pression
de sélection que l’est la résistance aux macrolides. Elle a atteint
12,4 % à Bordeaux entre 2001 et 2005 (16,4 % en 2005) [11] et
17,2 % en 2004 à Créteil (12).
RÉSISTANCE DE H. PYLORI AUX ANTIBIOTIQUES
EN FRANCE
Résistance au métronidazole
Il est en fait difficile d’avoir une idée précise de la prévalence de
la résistance aux antibiotiques dans l’infection à H. pylori, cette
La prévalence de cette résistance a toujours été très élevée (30 à
36 % de 1996 à 2001), mais les méthodes de détermination sont
connues comme ayant une mauvaise reproductibilité (13).
…/…
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…/…
Résistance aux autres antibiotiques
Elle existe dans certains pays, notamment pour la tétracycline et
l’amoxicilline, mais elle n’a jamais été rencontrée en France.
CONSÉQUENCES SUR LA PRISE EN CHARGE
DES MALADES DEVANT RECEVOIR UN TRAITEMENT
D’ÉRADICATION
Des méta-analyses ont été réalisées à ce jour, essentiellement
pour apprécier l’impact de la résistance à la clarithromycine
sur le succès des trithérapies utilisant cet antibiotique : avec le
traitement IPP + clarithromycine + amoxicilline, le taux d’éradication de H. pylori passe de 88 % à 18 % si la souche est résistante,
soit une baisse d’efficacité de 70 % hautement significative ;
quand le traitement IPP + clarithromycine + métronidazole est
utilisé, et pour les souches sensibles au métronidazole, le taux
d’éradication passe de 97 % à 50 % si la souche est résistante à la
clarithromycine, soit une baisse d’efficacité de 47 % (14). Dans
tous les cas de figure, la baisse d’efficacité pour la résistance au
métronidazole n’est que de 25 %.
La conduite à tenir devant l’évolution de cette résistance a été
abordée lors de la conférence européenne de Maastricht III (15).
Il est préconisé de ne plus utiliser la clarithromycine a priori en
première intention si le taux de résistance dans la région considérée est de 15 à 20 %. C’est donc le cas de la France, et, dans
ce contexte, la sensibilité à la clarithromycine doit être testée,
cette dernière ne devant être utilisée qu’en cas de sensibilité.
La réalisation de cet examen peut être faite selon la méthode
classique de l’antibiogramme utilisant les disques après culture,
comme cela se pratique chaque jour pour toutes les bactéries
dans les laboratoires de bactériologie. Une méthode rapide et
fiable utilisant une PCR en temps réel a de plus été développée
et peut donner une résultat en 2 heures (16). Cette méthode a
même été appliquée dans les selles.
En ce qui concerne le métronidazole, il est préconisé de ne plus
tester cet antibiotique en routine du fait de la mauvaise reproductibilité et du peu d’intérêt clinique que cela représente.
Les données récentes indiquent en revanche que, avant d’utiliser
une fluoroquinolone, un antibiogramme est nécessaire.
Il faut néanmoins garder à l’esprit que, même si la souche est
sensible, un échec peut survenir (17). Les causes possibles sont
indiquées dans le tableau II. La principale est probablement une
mauvaise observance due à la complexité du traitement, et de ce
fait, la tendance est d’augmenter sa durée (10 ou 14 jours au lieu
de 7 jours). Il est aussi possible qu’une hyperacidité gastrique
soit en cause et, dans ce cas, une augmentation de la dose d’IPP
Tableau II. Facteurs d’échec de l’éradication de Helicobacter pylori.
Résistance aux antibiotiques
Défaut d’observance
Acidité gastrique élevée
Masse bactérienne très importante
100
peut être envisagée. L’importance de la masse bactérienne peut
également jouer un rôle et expliquer les taux d’éradication élevés
obtenus avec un traitement séquentiel : 5 jours amoxicilline +
IPP + 5 jours clarithromycine + métronidazole + IPP.
En conclusion, nous sommes confrontés à une augmentation
progressive de la résistance au principal antibiotique de l’arsenal anti-H. pylori (clarithromycine) ainsi qu’à l’antibiotique de
recours pour lequel beaucoup d’espoirs étaient fondés (lévofloxacine). Ce fait conduit à la nécessité de tester ces antibiotiques
avant de les utiliser et donc à réhabiliter la culture et l’antibiogramme ou à utiliser des méthodes moléculaires de détection.
De nouveaux antibiotiques seraient d’un intérêt majeur, ainsi
que, pour notre pays, la possibilité d’utiliser les sels de bismuth,
dans l’attente d’un éventuel vaccin dont l’espoir semble progressivement disparaître de notre horizon.
■
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