Variation génétique et santé

Séquence 3
Variation génétique
et santé
Sommaire
1. Patrimoine génétique et maladie
2. Perturbation du génome et cancérisation
3. Variation génétique bactérienne et résistance aux antibiotiques
Synthèse de la séquence 3
Glossaire
Séquence 3 – SN12
1
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1
Patrimoine génétique
et maladie
Certaines maladies ont des causes génétiques : par exemple, la myopathie de Duchenne, rendue célèbre par le Téléthon. C’est également le cas
de la mucoviscidose.
Pour s’interroger
Une victime de la mucoviscidose
Tout le monde se souvient de Grégory Lemarchal, candidat de la Star Academy 4 qui
souffrait de la mucoviscidose. La maladie a fini par l’emporter en avril 2007, à quelques
semaines de son 24e anniversaire. La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques graves, elle touche un nouveau-né sur 2500. La maladie est due à la
mutation d’un gène qui induit une anomalie des sécrétions de mucus de l’organisme,
particulièrement au niveau du poumon et du pancréas. Les manifestations les plus fréquents sont des troubles respiratoires (toux, expectoration), digestifs (ballonnements,
douleurs abdominales) et parfois des perturbations de la croissance.
Document 1
Rappeler la définition d’un gène et d’une mutation.
Présenter le phénotype macroscopique de la mucoviscidose, c’est-à-
dire l’ensemble des symptômes associés à cette maladie.
En
quoi la mutation d’un gène est-elle responsable des symptômes
observés chez les individus atteints de mucoviscidose ?
On cherche au cours de ce chapitre à faire le lien entre le phénotype macroscopique et les phénotypes moléculaires, gouvernés par le génotype.
A
Du génotype au phénotype,
l’exemple de la mucoviscidose
Définition
Le phénotype désigne l’apparence extérieure d’un individu.
Le génotype désigne l’ensemble des gènes d’un individu
Séquence 3 – SN12
3
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Activité 1
Étude de la mucoviscidose à toutes les échelles
Recenser, extraire et organiser des informations. Communiquer dans un
langage scientifiquement approprié : oral, écrit, graphique, numérique.
Le corps de chacun d’entre nous produit du mucus. Cette substance fluide
tapisse et humidifie les canaux de certains organes de notre corps (poumons, pancréas etc.). Chez une personne atteinte de mucoviscidose, le
mucus est épais et collant. Il reste dans les bronches et les voies respiratoires, favorisant la croissance d’agents infectieux (virus et surtout bactéries). Il bouche aussi les canaux pancréatiques. Or, le pancréas sécrète
des substances appelées enzymes, nécessaires à la dégradation des aliments en nutriments dans l’intestin. Les personnes atteintes ont donc souvent des troubles digestifs. Les canaux d’évacuation des spermatozoïdes
dans les testicules sont également obturés : la stérilité est fréquente chez
l’homme ; les femmes sont habituellement fertiles.
Le schéma ci-dessous présente la comparaison d’un épithélium pulmonaire de personne saine (à gauche) et de personne malade (à droite). Un
épithélium est un tissu de revêtement d’un organe.
Document 2
Mucus plus visqueux et plus abondant = mucoviscidose
Vue microscopique d’une coupe
de bronche d’un sujet sain
Débris cellulaire
Vue microscopique d’une coupe
de bronche d’un sujet atteint de
mucoviscidose
Bactérie
Mucus
La protéine CFTR est malformée chez les personnes atteintes de mucoviscidose. Cette protéine, présente à la surface des cellules épithéliales, a plusieurs fonctions. Avant tout, il s’agit d’un canal à chlore qui fait sortir les ions
Cl – de la cellule. La sortie des Cl – est accompagnée d’une sortie d’eau. Ce
canal étant défectueux dans la mucoviscidose, la rétention dans la cellule
des ions Cl – empêche la sortie d’eau et entraîne donc une déshydratation
des sécrétions et du mucus ; celui-ci devient ainsi épais et visqueux.
Document 3
Implication de la protéine CFTR
Mucus hydraté et fluide
Mucus visqueux
Flux d’eau
Flux de C
Protéine CFRT saine
Protéine CFRT mutée
Cellule productrice de mucus
d’un individu sain
4
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Séquence 3 – SN12
Cellule productrice de mucus
d’un individu atteint de
mucoviscidose
Ion chlore
Le gène codant la protéine CFTR se trouve sur le bras long du chromosome 7. On compare les séquences nucléotidiques de ce gène chez un
individu sain (allèle « sain ») et chez un individu atteint de drépanocytose (allèle « muté ») à partir du nucléotide 1510.
Document 4
Comparaison des séquences des allèles du gène CFTR
Allèle « sain » : A
AAA GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TTT…
Allèle « muté » : Deltaf508
AAA GAA AAT ATC ATT GGT GTT TTT…
Document 5
Questions
Le code génétique
Décrire le phénotype cellulaire observé chez un individu atteint de
mucoviscidose.
Présenter la fonction de la protéine codée par le gène CFTR et indiquer
ce qui se passe chez un individu atteint de mucoviscidose.
Rappeler la définition d’un allèle. Comparer les deux allèles du gène
CFTR. Que constatez-vous ?
A l’aide des documents 4 et 5, écrire le début des séquences pro-
téiques codées par l’allèle sain et par l’allèle muté.
Réaliser un schéma-bilan présentant les différentes échelles d’étude
de la mucoviscidose (macroscopique, cellulaire, moléculaire).
Le phénotype moléculaire (protéines) est donc à l’origine du phénotype
cellulaire, qui est lui-même à l’origine du phénotype macroscopique. Les
protéines sont responsables des phénotypes à toutes les échelles.
Voyons maintenant les raisons qui font qu’un individu développe un
phénotype de type mucoviscidose.
Séquence 3 – SN12
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Document 6
Arbre généalogique d’une famille touchée par la mucoviscidose
Un constat
I
1
Femme saine
2
Femme malade
II
1
2
3
4
Homme sain
5
Homme malade
Fœtus
III
1
2
3
I, II et III représentent les générations successives.
Argumenter à partir de ce document le fait que la mucoviscidose est
une maladie héréditaire.
Comment
la mucoviscidose est-elle transmise d’une génération à l’autre ?
Définition
Les cellules somatiques sont
celles qui ne participent pas
à la production des gamètes
(cellules de la peau, du foie
etc.), les cellules germinales
sont celles qui participent à
la production des gamètes.
Pour étudier la transmission d’une maladie, il faut
s’intéresser aux génotypes des différents individus,
c’est-à-dire aux allèles qu’ils possèdent. Toutes les
cellules d’un individu, qu’elles soient somatiques ou
germinales, portent les mêmes allèles au départ,
mais leur ADN peut subir des mutations (voir chapitre
2 sur les processus de cancérisation). Seules les mutations portées par les cellules germinales sont transmises à la descendance.
Chaque cellule d’un être humain a 46 chromosomes organisés en 23
paires. Pour ce qui est des autosomes, c’est-à-dire des chromosomes
non sexuels, les deux chromosomes d’une même paire portent les
mêmes gènes mais pas forcément les mêmes allèles.
Par exemple, considérons un gène codant la couleur des yeux qui existe
sous deux allèles : allèle a (« yeux bleus ») et allèle A (« yeux marron »).
Une personne possédant les deux mêmes allèles (AA ou aa) est dite homozygote pour ce gène. Une personne qui a deux allèles différents (Aa)
est hétérozygote pour ce gène.
Dans le cas de la mucoviscidose, seuls les homozygotes portant deux
versions de l’allèle muté sont atteints de la maladie. Les hétérozygotes
possédant un seul allèle muté ne sont pas atteints : on dit que l’allèle
muté est récessif et que l’allèle sain est dominant.
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Séquence 3 – SN12
Document 7
Homozygotie et hétérozygotie
Chromosome porteur
du gène
”couleur des yeux”,
allèle bleu.
(cet allèle est récessif)
Cellule
homozygote
d’un individu
de phénotype
yeux bleus.
Activité 2
Cellule
homozygote
d’un individu
de phénotype
yeux bruns.
Chromosome porteur
du gène
”couleur des yeux”,
allèle brun.
(cet allèle est dominant)
Cellule
hétérozygote
d’un individu
de phénotype
yeux bruns.
Transmission de la mucoviscidose entre les générations
Recenser, extraire et organiser des informations. Comprendre le lien
entre les phénomènes naturels et le langage mathématique.
On réalise une électrophorèse des protéines épithéliales CFTR de trois
personnes de cette famille.
Une technique à connaître : l’électrophorèse
Une électrophorèse consiste à faire migrer des molécules chargées
dans un champ électrique. La distance de migration (par rapport au
point de dépôt) dépend de la masse de la molécule et de sa charge.
Plus une molécule est légère, plus elle va migrer loin de son point
de dépôt. Deux molécules différentes auront donc des distances
de migration différentes. L’emplacement des molécules est ensuite
révélé par un marqueur coloré : on voit apparaître des « bandes ».
Une bande représente un grand nombre de molécules de même nature. On peut réaliser des électrophorèses d’acides nucléiques (ARN,
ADN) ou de protéines.
Document 8
Des résultats d’électrophorèse
Puits de
dépôt
Bande
A
Bande
B
II2
II1
II3
Sens de migration des protéines
Séquence 3 – SN12
7
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Questions
A l’aide du document 6 précédent, déterminer les allèles du gène
CFTR possédés par les personnes : I1, I2, II1, II4, II5, III1, III2.
A l’aide du document 8, déterminer quelle bande correspond à la ver-
sion saine de la protéine, et quelle bande correspond à la version mutée. En déduire les génotypes des individus II2 et II3.
Déterminer la probabilité que le fœtus III3 soit atteint de mucovisci-
dose.
On considère que :
– le nombre de personnes hétérozygotes pour ce gène est de 1/25 en
France (soit 4 % de la population)
– les couples de parents se forment de manière aléatoire
– les homozygotes malades ne se reproduisent pas.
Calculer la probabilité qu’un enfant qui naît en France soit atteint de mucoviscidose.
Pour aller plus loin
La plupart des maladies causées par la mutation d’un seul gène sont caractérisées par
des allèles récessifs. Toutefois, il existe des exceptions, par exemple la chorée de Huntington qui est due à la mutation du gène de la hungtingtine situé sur le chromosome 4.
Dans ce cas, l’allèle muté est dominant et l’allèle sain est récessif. Cette maladie, appelée
aussi « danse de saint-Guy », se caractérise par des atteintes neurologiques, des mouvements involontaires et saccadés, et une évolution progressive vers la démence.
On s’intéresse aux possibilités thérapeutiques offertes aux malades atteints de mucoviscidose.
Quelles
possibilités thérapeutiques s’offrent aux malades atteints de
mucoviscidose ?
Activité 3
Mucoviscidose : la soigner… la guérir ?
Communiquer dans un langage scientifiquement approprié : oral, écrit,
graphique, numérique.
Montrer de l’intérêt pour les progrès scientifiques et techniques.
Document 9
Le principe de la thérapie génique
La thérapie génique est une méthode thérapeutique, pour l’heure expérimentale, qui repose sur une idée simple : si un gène est responsable
d’une maladie (ici, CFTR), il suffit de remplacer l’allèle défectueux par
l’allèle intact pour guérir la maladie.
Un allèle thérapeutique doit être introduit dans les cellules cibles du patient. Pour cela, il faut un support capable de transporter le nouvel allèle
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Séquence 3 – SN12
jusqu’au noyau de la cellule à traiter : le vecteur. Le vecteur doit être capable de traverser la membrane, puis d’insérer l’allèle d’intérêt dans le
génome de la cellule. Souvent, on utilise comme vecteurs des rétrovirus,
c’est-à-dire des virus ressemblant au VIH. On retire le génome viral et on
le remplace par l’allèle d’intérêt. Les protéines de surface du virus sont
modifiées pour qu’il infecte spécifiquement certains types de cellules.
Les rétrovirus ainsi modifiés sont mis en contact avec les cellules du patient.
Document 10
Présentation du VIH
Le VIH est le virus responsable du SIDA. Les virus sont des agents infectieux de petite taille (quelques centaines de nanomètres), ayant obligatoirement besoin d’infecter une cellule pour se reproduire. Leur génome
peut être sous forme d’ADN (adénovirus) ou d’ARN (rétrovirus). Le VIH
est un rétrovirus.
Protéine servant à
la reconnaissance et à
la fusion avec la cellule cible.
Membrane
Génome à ARN
Enzymes
Taille : 120 mm
Document 11
Le cycle du VIH
1- Un virus vient s’accoler
à la membrane d’un
lymphocyte T4.
2- Il injecte son ARN
dans le cytoplasme
cellulaire.
3- Cet ARN est répliqué
en ADN par une enzyme
virale.
5- L’ADN est lu et transcrit.
6- ARN, enzymes et
protéines virales
s’accumulent.
7- Des milliers de virus
bourgeonnent sur la
membrane cellulaire.
4- Cet ADN s’incorpore
dans l’ADN cellulaire.
8- Ces virus se dispersent,
la cellule meurt.
Séquence 3 – SN12
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Questions
Les malades atteints de mucoviscidose sont souvent traités par oxy-
génothérapie et par kinésithérapie respiratoire. Rechercher des informations sur le principe de ces deux traitements médicaux et expliquer
en quoi ils peuvent soulager les malades.
A l’aide des documents 9 et 10, justifier en quoi le VIH représente un
bon vecteur pour l’allèle d’intérêt.
Réaliser un schéma-bilan présentant le principe de la thérapie génique.
Pour en savoir plus
Les virus ne sont pas indépendants du point de vue de leur réplication : ils ont besoin
d’infecter une cellule-hôte pour pouvoir se reproduire. C’est pourquoi ils ne sont pas
considérés comme des « êtres vivants ». Les virus infectent tous les types cellulaires :
cellules végétales, animales, bactéries. Leur origine évolutive reste non élucidée, deux
hypothèses étant retenues. Le première (hypothèse destructive) postule que les virus seraient des cellules ayant régressé jusqu’à perdre leur autonomie réplicative. La seconde
(hypothèse constructive) postule que ce sont des fragments de matériel génétique, ADN
ou ARN libres, qui auraient progressivement acquis une certaine indépendance.
Document 12
Schéma comparatif virus/bactérie
Double membrane
prise à la cellule hôte
Coque protéique
Génome à ARN
Protéines (quelques)
VIH (100nm)
agent infectieux
obligatoire
Double membrane
Ribosomes
Nombreuses
protéines
1 chromosome
formé d’ADN
Cytoplasme
Bactérie (1 µm)
organisme autonome
Les malades sont soignés par oxygénothérapie : dans un environnement
plus riche en oxygène, leurs poumons malades ont moins de mal à s’approvisionner correctement en O2. La kinésithérapie respiratoire consiste
à faire réaliser des mouvements provoquant l’expectoration du mucus
superflu. Pour l’heure, aucun traitement ne permet de guérir la maladie
mais la thérapie génique est en cours d’expérimentation. Cette technique permettrait de remplacer l’allèle muté par un allèle sain : le patient
retrouverait donc un phénotype normal à toutes les échelles.
À retenir
La mucoviscidose est une maladie fréquente, provoquée par la mutation du gène CFTR. Cette
mutation provoque la modification d’une protéine responsable de la fluidité des mucus de l’organisme. La mucoviscidose est transmise de manière héréditaire. L’étude d’un arbre généalogique permet de prévoir le risque de transmission.
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Séquence 3 – SN12
B
Déterminisme génétique
et facteurs environnementaux,
l’exemple du diabète de type II
On s’intéresse maintenant au phénotype diabétique. Sur le plan clinique, cette pathologie se caractérise par un taux de glucose dans le
sang (glycémie) supérieur à la normale, et ce de façon permanente. On
parle d’hyperglycémie chronique. Cette maladie touche plus de 100 millions de personnes dans le monde et sa prévalence ne cesse d’augmenter : le diabète est devenu un véritable problème de santé publique.
En temps normal, la glycémie est régulée par des hormones sécrétées
par le pancréas.
Une hormone est une molécule sécrétée par un groupe de cellules
(glande endocrine) et libérée dans le sang. Elle peut se fixer sur certaines
cellules appelées « cellules-cibles » et provoquer une modification du
fonctionnement de ces cellules. Les hormones sont appelées « messagers chimiques ».
Les hormones pancréatiques sont l’insuline et le glucagon :
– quand la glycémie augmente, suite à un repas, le pancréas sécrète de
l’insuline, ce qui provoque la mise en réserve du glucose par les cellules-cibles (en particulier les cellules du foie et des muscles)
– quand la glycémie baisse, en période de jeûne, le pancréas sécrète
du glucagon, ce qui provoque la libération de glucose par les cellulescibles.
Document 13
La régulation de la glycémie
Augmentation
de la glycémie
Glycémie
élevée
Glucagon
Foie
Organe
touché
par le
diabète II
Pancréas
Organe
touché
par le
diabète I
Insuline
Diminution
de la glycémie
Glycémie
faible
Note : ces détails ne sont pas à connaître, ils visent simplement à mieux
expliquer ce qu’est le diabète de type II.
Séquence 3 – SN12
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Sur le plan métabolique, on distingue deux types de diabètes :
– le diabète de type I (10% des diabétiques) : les cellules pancréatiques
sécrétrices d’hormones sont détruites ; le malade ne produit plus d’insuline et ne peut plus mettre en réserve le glucose, qui s’accumule
dans le sang
– le diabète de type II (90% des diabétiques) : les cellules-cibles ne réagissent plus à l’insuline. Le pancréas fonctionne plus ou moins normalement, mais les messages qu’il envoie ne sont plus traités par les
cellules-cibles.
Document 14
Hérédité et risque de diabète
100
Risque de développer
un diabète (en %)
80
60
40
20
0
Questions
Jumeau vrai
diabétique
Frère ou
sœur
diabétique
Père ou mère
diabétique
Pas de
diabétique
dans la famille
Si une personne a un vrai jumeau atteint de mucoviscidose, quelle est
sa probabilité d’être aussi atteint par la maladie ? Justifier votre réponse.
Obtient-on les mêmes résultats pour le diabète de type II ?
Formuler des hypothèses sur l’impact du génome sur l’apparition du
diabète de type II.
Définition
Le polymorphisme est le fait qu’un gène puisse exister sous
forme de plusieurs allèles.
Activité 4
Les causes de l’apparition du diabète de type II
Comprendre qu’un effet peut avoir plusieurs causes. Manifester de
l’intérêt pour la vie publique et les grands enjeux de la société. Être
capable d’attitude critique face aux ressources documentaires.
On s’intéresse au gène de la glycogène synthase (GYS).
Ce gène est polymorphe, c’est-à-dire qu’il existe sous deux allèles, GYS1
et GYS2. Les données épidémiologiques sont les suivantes :
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Séquence 3 – SN12
Document 15a
Diabète et gène GYS
Génotype
Fréquence chez les individus
non diabétiques
Fréquence chez les individus
diabétiques de type II
GYS1GYS1
92 %
70 %
GYS1GYS2 ou GYS2GYS2
8%
30 %
Document 15b
Diabète et gène ENPP1
« Le premier lien génétique et physiologique entre l’obésité commune de
l’enfant, l’obésité sévère de l’adulte et le diabète de type 2 a été identifié
récemment. Il s’agit du gène ENPP1, un inhibiteur du récepteur de l’insuline
dont les mutations, retrouvées dans plusieurs populations européennes,
entraînent une résistance à l’insuline au niveau du foie, du pancréas et
probablement du cerveau. Ces mutations sont responsables d’obésité précoce et de diabète.» D’après communiqué du CNRS, n°726, 2005.
Document 15c
Diabète et calpaïnes
Les protéines de la famille des Calpaïnes sont des protéases, enzymes
capables de digérer des protéines. L’un des membres de cette famille
semble lié au diabète de type II : il s’agit de la Calpaïne 10 (CAPN-10). Ce
n’est pas la première fois qu’une protéase est reliée au diabète : parmi
les gènes soupçonnés de prédisposition au diabète, on retrouve déjà
deux autres protéases (la carboxypeptidase E et la convertase 1).
Document 16
Diabète et facteurs environnementaux
Diabète type 2
Poids normal
A
S
0,8
1,0
Surpoids
A
S
3,2
3,8
Obésité
A
S
11,0 11,9
A= actif
S = sédentaire
Risques relatifs de diabète de type II en fonction du poids et de l’activité
physique chez des femmes américaines.
Questions
Justifier le fait que le gène GYS pourrait être impliqué dans le diabète
de type II.
Justifier le nom de « polygénique » désigné pour décrire une pathologie
telle que le diabète de type II.
A l’aide du document 16, identifier un facteur environnemental impliqué
dans la survenue du diabète de type II.
Définition
L’épidémiologie est l’étude des facteurs influant sur la santé et les maladies des
populations humaines.
Séquence 3 – SN12
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Voici une question trouvée sur un forum médical : « ma mère est dia-
bétique de type II, je voulais savoir la probabilité que moi ou mon fils
développions également cette maladie ? ». Indiquer quelle réponse
vous proposeriez à cette personne.
En feuilletant le journal, vous tombez sur un article intitulé « Le gène
du diabète enfin identifié ». Expliquer quelle serait votre réaction face
à cet article.
La mucoviscidose fait partie des rares maladies à déterminisme « monogénique », c’est-à-dire causée par un seul gène. Le plus souvent, l’impact du génome sur la santé n’est pas un déterminisme absolu : il induit
seulement une prédisposition.
Il existe plusieurs gènes dont certains allèles favorisent le développement du diabète de type II, sans pour autant le rendre certain. Ces gènes
sont situés sur des chromosomes différents et interviennent dans des
voies métaboliques variées. L’environnement joue aussi un rôle important : l’apparition d’un diabète de type II est beaucoup plus fréquente
chez les personnes en surpoids, par exemple.
À retenir
Le développement d’une maladie dépend de l’interaction complexe entre facteurs du milieu et
génome.
Une meilleure connaissance des gènes de prédisposition ou des facteurs de risques environnementaux peut aider à prévenir ou à mieux prendre en charge l’apparition de la maladie. Toutefois, la connaissance du risque peut être source d’angoisse pour un individu. Ceci soulève des
problèmes éthiques importants.
Bilan
Certaines maladies, comme la mucoviscidose, sont provoquées par la
mutation d’un seul gène. Les probabilités de transmission héréditaire
sont alors bien connues. Un des moyens de guérir la maladie serait le
remplacement de l’allèle défectueux… En revanche, la plupart des maladies, dont le diabète de type II, ne sont pas sous la gouvernance d’un
seul gène. Leur survenue est due à la conjonction de plusieurs gènes
possédant des allèles de prédisposition et à leur interaction avec des
facteurs de l’environnement.
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Séquence 3 – SN12
Document 17
Schéma-bilan : les échelles d’étude du phénotype dans le cas d’une maladie à déterminisme monogénique (mucoviscidose)
CI–
Phénotype
moléculaire
Membrane
cellulaire
Protéine
CFRT
saine
Phénotype
cellulaire
mucus
fluide
mucus
visqueux
Document 18
Bactérie
Débris
cellulaire
Phénotype
macroscopique
Individu sain
Protéine
CFRT
mutée
Individu malade
Schéma bilan : interactions gènes-environnement dans le cas d’une maladie à déterminisme polygénique (diabète II)
Prédisposition
génétique
(allèles de
susceptibilté)
Facteurs
environnementaux
– obésité
– sédentarité
Risque plus ou moins élevé de
développer un diabète de type II
Séquence 3 – SN12
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2
Perturbation du génome
et cancérisation
Pour s’interroger
Le cancer en France
Avec chaque année environ 920 000 personnes traitées et 145 000 décès, le cancer
représente la première cause de mortalité en France, devant les pathologies cardiovasculaires. Un tiers des décès masculins et un quart des décès féminins lui sont dus.
Bien que sa mortalité diminue depuis deux décennies, au moins pour certains types de
cancer, son incidence globale a augmenté de 60 %. Ceci peut s’expliquer par le vieillissement de la population, le développement des techniques de dépistage et l’impact
de l’environnement. Les personnes âgées sont le plus souvent touchées mais le cancer
atteint aussi les enfants et représente la deuxième cause de mortalité avant 14 ans
(20 % des décès). Le dépistage précoce étant gage d’un bon pronostic dans beaucoup
de cancers, des efforts considérables sont menés en ce domaine.
Questions
Rechercher les types de cancers les plus fréquents.
Indiquer le nombre de décès dus au cancer dans la population mondiale.
Expliquer pourquoi le cancer est considéré comme un problème de
santé publique majeur.
A peut près tous les tissus peuvent être atteints par des cancers, mais
certains y sont davantage sujets que d’autres.
Comment
A
expliquer l’apparition d’un cancer chez un individu ?
Apparition d’un phénotype
cancéreux
Un cancer est une prolifération anormale et incontrôlée de certaines cellules, qui se divisent jusqu’à former une tumeur. En temps normal, la
division est régulée par des gènes dits « suppresseurs de tumeurs » ou
« anti-oncogènes », qui empêchent la cellule de trop se diviser en contrôlant le cycle cellulaire.
Pour savoir si une tumeur est bénigne (non cancéreuse) ou maligne
(cancéreuse), on prélève quelques cellules et on les met en culture dans
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Séquence 3 – SN12
une boîte de Pétri. Si les cellules ne forment qu’une seule couche puis
cessent de se diviser, la tumeur est bénigne ; si les cellules forment plusieurs couches, la tumeur est maligne.
Document 1
Tumeur bénigne et tumeur maligne
Boîte de pétri avec milieu
de culture pour cellules
Quelques cellules suspectes
sont mises en culture
Activité 3
Les cellules cessent
de se diviser quand
elles remplissent
toute la boîte
Les cellules se
divisent sans arrêt
tumeur bénigne
tumeur maligne
Gènes BRCA et cancer du sein
Recenser, extraire et organiser des informations. Communiquer dans un
langage scientifiquement approprié : oral, écrit, graphique, numérique.
Dans le cas du cancer du sein, deux anti-oncogènes ont été identifiés :
BRCA1 et BRCA2 (Breast Cancer). On s’intéresse seulement à BRCA1 :
ce gène existe sous deux allèles, BRCA1s (allèle sain) et BRCA1m (allèle
non fonctionnel). On s’intéresse à une femme dont les cellules, somatiques et germinales, sont hétérozygotes pour le gène BRCA1.
Questions
Rappeler le nom du processus de division cellulaire. Pourquoi quali-
fie-t-on les cellules filles de « clones » ?
Il peut arriver qu’une cellule-fille perde accidentellement un fragment
de chromosome. Indiquer le nom de ce phénomène.
Que se passe-t-il s’il s’agit du fragment contenant BRCA1s ? Même
question pour BRCA1m.
Définition
La mort cellulaire programmée, ou apoptose, est un processus naturel d’élimination de certaines cellules, contrôlé par l’organisme.
Séquence 3 – SN12
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Résumer par un schéma-bilan le mode d’action des anti-oncogènes et
leur intervention dans l’apparition d’un cancer.
Pour en savoir plus
Certains cancers, comme les leucémies, affectent les tissus liquides de l’organisme. On n’observe pas de tumeur mais une prolifération anormale des leucocytes (globules blancs). De plus,
ces leucocytes sont trop « jeunes » et remplissent mal leur fonction. La personne se retrouve
alors en état immunodéprimé et devient très sensible à toutes les infections. Contrairement à la
plupart des cancers, les leucémies atteignent surtout les enfants.
À retenir
Des modifications accidentelles du génome peuvent se produire dans des cellules somatiques
et se transmettre à leurs descendantes. Elles sont à l’origine de la formation d’un clone cellulaire
porteur de ce génome modifié. La formation d’un tel clone est parfois le commencement d’un
processus de cancérisation.
Les cellules cancéreuses possèdent parfois de graves perturbations du
génome, avec notamment des polyploïdisations (la cellule possède trop
de chromosomes), des fracturations des chromosomes etc.
Document 2
Évolution de la consommation de cigarettes et évolution de la fréquence du cancer du poumon chez l’homme
Un constat
4000
Nombre de
cigarettes fumées
(par personne
et par an)
Morts par cancer
du poumon
(pour 100 000
individus)
3000
150
100
2000
50
1000
0
1900
1920
1940
1960
1980
À l’aide du document 2, établir un lien entre la consommation de tabac
et l’apparition du cancer du poumon.
Une question
18
© Cned - Académie en ligne
Quels
sont les facteurs environnementaux susceptibles d’influencer l’apparition d’un phénotype cancéreux ? Comment
ces facteurs agissent-ils sur le processus de cancérisation ?
Séquence 3 – SN12
B
Les facteurs environnementaux
favorisant les cancers
Les facteurs environnementaux susceptibles de favoriser l’apparition de
mutations sont appelés agents mutagènes.
Activité 2
Mode d’action d’un agent mutagène chimique
Recenser, extraire et organiser des informations.
Document 3
Comparaison du 5BU et de la thymine
O
N
O
C
C
N
O
C
Br
C
5-Bromo-uracile
(5BU)
N
O
C
C
N
C
CH3
C
Thymine
Le 5BU a tendance à se transformer en une forme instable qui s’apparie
avec la guanine et non avec l’adénine.
Questions
Justifier le nom d’ « analogue de base » donné au 5BU.
Expliquer en quoi cette molécule est susceptible de provoquer des
mutations de l’ADN.
D’autres agents chimiques, comme les goudrons de la cigarette, sont
des « agents intercalants » : ils se coincent dans la molécule d’ADN et la
tordent, provoquant des mutations.
Le tabagisme est responsable de 80 % à 90 % des cas de cancer du poumon. L’inhalation répétée de fibres d’amiante cause aussi souvent des
cancers broncho-pulmonaires.
Ce cancer est particulièrement menaçant, car il peut plus facilement se
propager dans le reste du corps que d’autres types de cancer. En effet,
tout le sang passe par les poumons pour être oxygéné, et les poumons
sont en contact étroit avec plusieurs vaisseaux sanguins et lymphatiques. Quand un cancer commence à se disséminer dans l’organisme
entier, on parle de métastases.
Activité 3
Mode d’action d’un agent mutagène physique
Recenser, extraire et organiser des informations. Être capable d’attitude
critique face aux ressources documentaires.
Les rayons UV du Soleil provoquent parfois des dimères de thymine,
c’est-à-dire l’apparition de liaisons covalentes entre deux thymines adjacentes (situées sur le même brin). Ces dimères peuvent être réparés par
la cellule, mais le système de réparation peut entraîner des substitutions
ou des délétions de nucléotides. La mélanine, molécule de couleur noire
Séquence 3 – SN12
19
© Cned - Académie en ligne
produite par les cellules de la peau, sert à protéger le matériel génétique
des rayons UV. En réaction à une exposition prolongée au soleil, les cellules ont tendance à produire davantage de mélanine : la peau bronze.
Document 4a
Dimères de thymine
Liaison hydrogène
T
T
Dimère thymine
Document 4b
A
C
T
T
C
G
T
G
A
A
G
C
Épaisseur de la couche d’ozone dans le monde
En août 2003 :
Beaucoup
d’ozone
Peu
d’ozone
Rechercher (sur Internet ou dans des livres) la fonction de la couche
d’ozone présente dans l’atmosphère moyenne.
Au nord de l’Australie, une personne sur deux a un cancer de la peau !
Mettre en relation les deux documents pour expliquer ce chiffre étonnant.
L’exposition à des rayonnements radioactifs peut également être source
de mutation. Les rayonnements de haute énergie libérés par les désintégrations induisent des cassures dans les molécules d’ADN. La catastrophe nucléaire de Tchernobyl en Ukraine a été source de nombreux
cancers et malformations. Un quart de siècle plus tard, le site contaminé
reste source de danger pour les populations locales. Un autre facteur
peut aussi intervenir dans l’apparition de certains types particuliers de
cancers…
Activité 4
Virus et cancer du col de l’utérus
Recenser, extraire et organiser des informations. Communiquer dans un
langage scientifiquement approprié.
Les HPV (Human Papillomavirus) sont un groupe de virus à ADN, il en
existe plus de 200 types différents. Ces virus se transmettent lors de
contacts peau à peau avec une personne infectée (région buccale ou gé-
20
© Cned - Académie en ligne
Séquence 3 – SN12
nitale). Les lésions génitales dues à des papillomavirus humains ont une
prévalence élevée : près de 25 % de la population féminine pubère, dont
de nombreuses jeunes filles de moins de 20 ans. Plus de la moitié des
lésions mineures régressent spontanément en quelques années, 10 %
évoluant vers des lésions majeures. Environ 5 % des lésions majeures
évoluent vers un cancer.
Comme le VIH, le HPV pénètre dans la cellule hôte et va insérer son génome à l’intérieur de celui de la cellule infectée. Le lieu d’insertion du
génome viral dans le génome humain semble plus ou moins aléatoire.
Document 5
Quelques données relatives au chromosome 17
햲
Lieux
d’insertion
possible du
génome du
HPV
햳
햴
gène MDCR
(formation du cerveau lors du développement)
gène ASPA
(fabrication de l’acide aspartique)
gène CTNS
(fabrication d’une protéine membranaire
des lysosomes)
gène P53
(suppression de tumeur)
gène ALDH10
(métabolisme de l’alcool)
gène PMP22
(fabrication de la gaine isolante des neurones)
Carte génétique de quelques gènes
du bras court du chromosome 17
Questions
Mettre en relation les informations ci-dessus pour indiquer ce qui se
passe si le génome viral s’insère au niveau du site 1. Même question
pour les sites 2 et 3.
Réaliser un schéma-bilan expliquant dans quel(s) cas les infections à
papillomavirus peuvent donner un phénotype cancéreux.
Le principal gène suppresseur de tumeur impliqué dans les processus
de cancérisation est le gène p53. En temps normal, il contrôle la mort
cellulaire programmée et limite la division. Sa mutation serait à l’origine
de près de la moitié des cas de cancers, tous types confondus.
À retenir
Des modifications somatiques du génome surviennent par mutations spontanées ou
favorisées par un agent mutagène de nature chimique ou physique. D’autres sont dues
à des infections virales.
Séquence 3 – SN12
21
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C
Prévention et dépistage des cancers
Les HPV sont responsables de 90 % des cas de cancer du col de l’utérus.
Comment
peut-on éviter les infections virales à papilloma-
virus ?
Activité 5
La vaccination contre les HPV
Recenser, extraire et organiser des informations. Avoir une bonne
maîtrise de son corps.
Document 6a
Fiche technique du Gardasil
Gardasil® (laboratoire Sanofi Pasteur) est un vaccin prophylactique contre
certains HPV, ce qui signifie qu’il est conçu pour empêcher l’établissement
des infections à HPV. Le principe actif est composé de protéines L1 de Papillomavirus Humains issues des types HPV 6, 11, 16 et 18.
Le schéma de vaccination comprend 3 injections intramusculaires
de 0,5 ml administrées selon le schéma suivant : La 2e injection intervient 2 mois après la première et la 3e injection intervient 4 mois
après la 2e injection.
L’arrêté de remboursement a été publié en 2007 au Journal Officiel.
Gardasil® est remboursé à 65 % pour les jeunes femmes visées par
les recommandations. Il est commercialisé au prix public de 135,59 €
TTC la dose.
On suit la production d’anticorps anti-HPV tout au long de la période de
schéma vaccinal.
Document 6b
Production d’anticorps au cours de la phase de vaccination
Concentration d’anticorps
(unités internationales)
1000
500
100
10
1
0
Temps
Injection
le 1er
jour
22
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Séquence 3 – SN12
Injection
au bout
de 2 mois
Injection
au bout
de 6 mois
Document 6c
Avis du Haut Conseil de la Santé Publique sur le vaccin Gardasil
– La vaccination contre les Papillomavirus Humains est recommandée
pour les jeunes filles de 15 à 23 ans sous réserve que la vaccination
ait lieu au plus tard dans l’année suivant le début de l’activité sexuelle
– Le vaccin ne couvre que 4 des virus cancérigènes qui sont à l’origine de
seulement 70 % des cancers du col de l’utérus, c’est pourquoi il est indispensable de faire des frottis cervico-vaginaux de dépistage réguliers.
Questions
Rappeler les définitions des termes : antigène, anticorps, donner le
nom des cellules productrices d’anticorps.
A l’aide du document 6a, identifier les antigènes utilisés pour la vac-
cination à Gardasil.
Expliquer pourquoi la production d’anticorps est beaucoup plus im-
portante lors de la 2e injection que lors de la 1e injection.
Certains vaccins ne comportent qu’un seul épisode vaccinal. Indiquer
à quoi servent les 2e et 3e injections de Gardasil.
Indiquer pourquoi ce vaccin doit être réalisé au plus tard un an après
le début de l’activité sexuelle.
Pour en savoir plus
La vaccination n’a pas été inventée par Pasteur.
Le principe existait déjà bien avant ! Dès le 18e siècle, des paysans avaient remarqué
que les vachères qui étaient en contact avec des vaches atteintes d’une maladie du
pis appelée « vaccine » (du latin vacca, vache) semblaient protégées contre la variole
humaine. Comme les symptômes de la vaccine étaient beaucoup plus bénins que ceux
de la variole, certaines personnes s’inoculaient volontairement du pus tiré de pustules
de vaches pour se prémunir contre la variole. En 1796, le médecin anglais Jenner inocule du pus de vache à un enfant, puis trois mois plus tard, tente de lui inoculer la
variole. L’enfant ne tombe pas malade : il était immunisé. Jenner se battra pour que l’on
reconnaisse l’efficacité de l’immunisation.
Pasteur est en revanche le premier à expliquer le principe de la vaccination et à la diffuser à grande échelle.
La plupart des cancers n’étant pas causés par des agents infectieux, il
n’existe pas de vaccination possible. Une des méthodes pour éviter le
cancer est de ne pas s’exposer aux agents mutagènes risquant de le
déclencher. Par exemple, les peaux claires doivent absolument éviter
l’exposition aux UV car leur faible teneur en mélanine les expose à des
cancers.
Toutefois, si une tumeur apparaît, le pronostic est d’autant meilleur que
la personne est prise en charge tôt. Il est donc indispensable d’effectuer
des dépistages systématiques pour les populations à risque.
Séquence 3 – SN12
23
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Activité 6
Cancer du sein et cancer de la prostate
Manifester de l’intérêt pour la vie publique et les grands enjeux de la société. Avoir une bonne maîtrise de son corps
Document 7a
Le cancer du sein concerne une femme sur 8…
Le dépistage du cancer du sein, organisé par les pouvoirs publics,
est généralisé sur l’ensemble du territoire français depuis 2004, sans
avance de frais. A l’occasion d’Octobre rose, mois dédié au cancer du
sein, l’Institut National du Cancer met en place, en lien avec le ministère chargé de la Santé et les régimes d’Assurance Maladie, un dispositif d’information visant à inciter les femmes concernées à participer
au dépistage organisé du cancer du sein. En 2010, deux axes sont
privilégiés : d’une part, tenter de convaincre directement les femmes
réticentes en s’appuyant sur une argumentation rationnelle ; d’autre
part, mobiliser les proches des femmes concernées pour qu’ils les incitent à participer au programme de dépistage.
Document 7b
Et le cancer de la prostate, un homme sur 9
Le cancer de la prostate peut être dépisté par l’augmentation d’une
protéine dans le sang : l’antigène prostatique spécifique ou APS.
L’APS est une substance produite par la prostate. Cependant, un résultat élevé à ce test ne signifie pas forcément qu’il y a cancer. En effet,
une quantité de plus de 4 nanogrammes/ml de cette protéine dans le
sang est associée à un cancer de la prostate dans environ 25 % des
cas et à un autre trouble de la prostate dans 75 % des cas. De plus,
le dosage de l’APS ne décèle pas tous les cas de cancers. Lors d’une
étude évaluant l’efficacité du test de l’APS, 15 % des hommes ayant
obtenu un résultat négatif à ce test avaient un cancer de la prostate.
Questions
Rechercher les conditions que doivent remplir les femmes pour pou-
voir participer gratuitement au dépistage ainsi que les deux méthodes
utilisées pour vérifier la présence d’une tumeur.
Expliquer pourquoi le dépistage du cancer de la prostate par dosage
de l’APS n’a pas été généralisé.
Pour les populations à risque, par exemple avec des antécédents familiaux de cancers, un dépistage génétique peut permettre d’évaluer le
risque de développer une tumeur. Toutefois, la survenue d’un cancer
dépend souvent de l’interaction du génome avec les facteurs environnementaux. La connaissance du génome seul ne permet pas de prédire à
coup sûr l’apparition d’un cancer.
24
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Séquence 3 – SN12
À retenir
La connaissance de la nature des perturbations du génome responsable d’un cancer
permet d’envisager des mesures de protection (évitement des agents mutagènes, surveillance, vaccination).
Pour aller plus loin
Que faire si un cancer est déjà présent ? Plusieurs méthodes curatives sont utilisées
pour soigner les patients. La chirurgie et la radiothérapie sont des traitements particulièrement efficaces lorsqu’un cancer est limité à une seule région de l’organisme.
La chirurgie consiste à retirer la tumeur en opérant le malade. La radiothérapie consiste
à irradier les cellules cancéreuses et à les rendre ainsi incapables de se diviser. Si le
cancer est plus diffus, la chimiothérapie devient indispensable. Il s’agit souvent d’un
cocktail de médicaments permettant de limiter la mitose voire de détruire les cellules
cancéreuses. Malheureusement, ces molécules ne sont pas toujours bien ciblées et
attaquent parfois d’autres cellules comme les leucocytes ou les follicules pileux (la
personne perd alors ses cheveux).
Document 8
Schéma-bilan : le cancer et sa prévention
J’ai une prédisposition
génétique au cancer
du colon
Tumeur
cancéreuse
Perte de
l’activité
anti-cancer
Cellule
du colon
Chromosome portant
un gène anti-cancer
du colon :
Pas de dépistage
Perte
du gène A
Alimentation agressive
pour l’intestin :
matières grasses, alcool...
(facteurs du milieu)
Dépistage :
- dosage marqueurs
sanguins
- radiographie
- échographie
Soins :
- chimiothérapie
- chirurgie
- radiothérapie
Bilan
Le cancer est lié à une prolifération anormale des cellules. Ces mitoses
incontrôlées sont dues à des mutations de gènes contrôlant le cycle cellulaire. Les mutations peuvent être causées par des agents mutagènes
(physiques : UV, chimiques : goudrons) ou encore par des infections virales (ex : papillomavirus). Le traitement d’un cancer est d’autant plus efficace qu’il est commencé précocement : un dépistage régulier est donc
nécessaire pour les populations à risque.
Séquence 3 – SN12
25
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3
Variation génétique bactérienne
et résistance aux antibiotiques
Définition
Une maladie nosocomiale
est une infection contractée
en milieu hospitalier.
Les antibiotiques sont des molécules chargées
d’éliminer certaines souches bactériennes ou tout
au moins d’empêcher leur prolifération. Les modes
d’action moléculaires des antibiotiques sont variés :
ils peuvent bloquer la synthèse des protéines
bactériennes, empêcher la réplication de l’ADN,
détruire la paroi etc.
Un constat
Pseudomonas aeruginosa, un parasite redouté des hôpitaux
Pseudomonas aeruginosa est une bactérie pathogène, très résistante
et responsable de nombreuses infections nosocomiales. C’est l’une
des bactéries les plus difficiles à traiter cliniquement.
Elle vit dans les sols et en milieu humide (nuages, robinets, bouchons) ; elle est aussi fréquente en milieu hospitalier. Elle se développe même dans de l’eau distillée ou salée.
On pense qu’elle se renouvelle dans les hôpitaux via les fruits, plantes
et légumes qui y entrent, c’est pourquoi fleurs et plantes vertes sont
interdites dans les chambres d’hôpitaux.
Les pathologies qu’elle engendre sont diverses : infection de l’œil, infection de plaies opératoires, méningites etc.
De nombreuses souches de Pseudomonas aeruginosa développent
des résistances aux antibiotiques, ce qui rend encore plus difficile leur
éradication.
Une question
A
Comment
une bactérie devient-elle résistante à certains
antibiotiques ?
L’apparition de formes
de résistance aux antibiotiques
On s’intéresse à quatre souches de P. aeruginosa, trois d’entre elles possèdent
une résistance à des antibiotiques, la 4e est une souche sensible. Les trois
activités suivantes portent sur les résistances de ces souches bactériennes.
26
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Séquence 3 – SN12
Dans une première partie, on s’intéresse à la résistance de P. aeruginosa
aux antibiotiques de type macrolides.
Activité 1
Résistance et protéine d’efflux
Recenser, extraire et organiser des informations
On étudie l’implication de la protéine MexAB-OprM dans la résistance de
P. aeruginosa aux macrolides, des antibiotiques qui inhibent la synthèse
des protéines en se fixant sur les ribosomes.
Document 1
Document 2
Concentration en macrolides à l’extérieur et à l’intérieur de chacun des
types bactériens (unités arbitraires)
Souche Pa1
Souche Pa2
Souche Pa3
Souche Pa4
Milieu intérieur
4
17
15
18
Milieu extérieur
16
3
5
2
Présence de la protéine d’efflux MexAB-OprM
Une protéine d’efflux est une pompe qui rejette certaines molécules hors
de la cellule.
Souches
déposées
Puits de
dépôt
MexAB-OprM
Pa4
Pa3
Pa2
Pa1
Sens de migration des protéines
Document 3
Comparaison des séquences des allèles codant pour la protéine MexR
chez les 4 souches (positions 319 à 345)
MexR est un répresseur de la protéine MexAB-OprM (il l’empêche de s’exprimer de manière importante).
Souche P1 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGA GTG (brin non transcrit)
Souche P2 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGC GTG (brin non transcrit)
Souche P3 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGC GTG (brin non transcrit)
Souche P4 CAT GCG GAA GCC ATC ATG TCA TGC GTG (brin non transcrit)
Séquence 3 – SN12
27
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Questions
A l’aide du document 1, identifier une souche résistante aux macro-
lides. Justifier.
A l’aide des documents 1 et 2, proposer un mécanisme par lequel on
pourrait expliquer la résistance de cette souche aux antibiotiques.
Mettre en relation l’ensemble des documents pour proposer une suite
d’événements rendant compte de la résistance de l’une des souches
bactériennes.
On s’intéresse maintenant à la résistance aux antibiotiques de la famille
des beta-lactamines. Ces antibiotiques ont une structure moléculaire appelée « cycle beta-lactame ».
Document 4
Mode d’action des beta-lactamines
Ce schéma n’est pas à apprendre !
Paroi bactérienne
Chromosome
bactérien
Enzymes
Cytoplasme
1- Ajout de ß
lactamine
à des bactéries
à paroi.
2- Neutralisation
des enzymes responsables
de l’intégrité de la paroi
3- Dislocation
de la paroi
et mort de la bactérie
Ce cycle est capable de neutraliser les enzymes responsables de l’intégrité de la paroi bactérienne. Pour agir, les beta-lactamines doivent
pénétrer à l’intérieur des bactéries. Les pénicillines sont une des principales familles de beta-lactamines.
Pour en savoir plus
La pénicilline est l’un des antibiotiques les plus utilisés actuellement. Il a été découvert par le biologiste écossais Alexander Fleming en 1928. Ce dernier enquêtait sur les
propriétés des staphylocoques. Il était déjà bien connu à cette époque en raison de ses
premières découvertes et il avait la réputation d’être un chercheur remarquable mais
négligent ; il oubliait souvent les cultures sur lesquelles il travaillait et son laboratoire
était en plein désordre. Après des grandes vacances, il remarqua que beaucoup de ses
boîtes de culture avaient été contaminées par un champignon. Devant montrer son
travail à un visiteur, il récupéra certaines des boîtes remarqua autour d’un champignon
une zone où les bactéries ne s’étaient pas développées. Il isola un extrait de la moisissure, l’identifia correctement comme étant un champignon de la famille du pénicillium
et appela cette molécule « pénicilline ».
28
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Séquence 3 – SN12
Activité 2
Résistance et beta-lactamase
Recenser, extraire et organiser des informations
Certaines bactéries P. aeruginosa possèdent une enzyme appelée « beta-lactamase » qui coupe le cycle beta-lactame de la molécule antibiotique et la rend inopérante. Un chercheur a mélangé les boites, il se souvient que des deux souches Pa2 et Pa3 :
– l’une possède la beta-lactamase et résiste aux beta-lactamines
– l’autre souche est sensible aux beta-lactamines mais résiste à un
autre antibiotique, la mitomycine.
Vous décidez d’aider ce chercheur à classifier ces deux souches.
Pour cela, vous disposez du matériel suivant :
– des boîtes de Pétri (= petites boîtes en plastique remplies d’une
gélose permettant la croissance des bactéries)
– des échantillons des souches Pa2 et Pa3
– une solution de beta-lactamine
– une solution de mitomycine
– de l’eau distillée.
Lorsque les bactéries survivent, elles recouvrent la gélose et forment une
fine couche marron à sa surface. Lorsqu’elles meurent, elles ne forment
pas de couche marron.
Questions
La liste de matériel est incomplète. Préciser ce dont vous allez avoir
besoin pour réaliser vos témoins.
Schématiser un protocole expérimental permettant de tester la résis-
tance des souches Pa2 et Pa3 aux deux antibiotiques.
Indiquer les résultats obtenus si Pa2 était la souche résistante aux
-lactamines et que Pa3 était la souche résistante à la mitomycine.
On s’intéresse maintenant à la souche Pa4 de Pseudomonas aeruginosa,
résistante à l’imipénem (un antibiotique).
Activité 3
Résistance de P. aeruginosa et porines
Recenser, extraire et organiser des informations
Les porines sont des protéines présentes à l’intérieur des membranes.
Elles forment de petits tunnels dans les membranes et laissent diffuser
de petites molécules entre le cytoplasme et le milieu extérieur.
Séquence 3 – SN12
29
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Document 5a
Aspect de la membrane plasmique d’une souche non résistante et de la
souche Pa4
P. aeruginosa
souche 1
P. aeruginosa
souche 2
Dessins de bactéries
P. aeruginosa
souche 3
Document 5b
P. aeruginosa
souche 4
Porine avec son canal
permettant le passage
des petites molécules
(leur taille est très exagérée
sur les dessins de bactérie).
Comparaison de la taille du gène de la porine Odrp chez les deux souches
(en paires de bases)
Souche non résistante
Souche Pa4
1343
2536
Taille
L’augmentation de taille du gène s’explique par l’insertion d’un morceau
d’ADN étranger au milieu de la séquence codante.
Question
Mettre en relation les deux documents pour expliquer le mécanisme à
l’origine de la résistance de P4 à l’imipénem.
Des mutations spontanées affectant les gènes de certaines bactéries
sont donc à l’origine de l’émergence de souches résistantes aux antibiotiques. D’autre part, nous avons vu lors des chapitres précédents que la
mutation était un phénomène rare en raison de la fidélité du système de
réplication de l’ADN.
Comment
se fait-il qu’avec une si faible fréquence de mutation,
on retrouve autant de souches bactériennes résistantes ?
Activité 4
Bactéries et fréquence de mutation
Recenser, extraire et organiser des informations
30
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Séquence 3 – SN12
Document 6
Les sites de mutation au sein des gènes de résistance
On considère qu’au sein du gène du répresseur de la beta-lactamase, il
existe 4 sites de mutations possibles, c’est-à-dire 4 nucléotides dont la
mutation peut conduire à une production accrue de beta-lactamase. On
estime que la probabilité de mutation sur chaque nucléotide du génome
bactérien est de 10-6 : à chaque division bactérienne, un nucléotide sur
un million est modifié. Au sein du gène MexR, il existe 5 sites de mutation.
Questions
Calculer la probabilité d’acquisition d’une résistance aux beta-lacta-
mines pour une bactérie P. aeruginosa.
Calculer la probabilité d’apparition simultanée d’une résistance aux
beta-lactamines et aux macrolides chez une même bactérie.
On considère qu’une bactérie P. aeruginosa se divise toutes les deux
heures. On met en culture une seule bactérie ne possédant aucune
résistance aux antibiotiques.
Calculer le nombre de mutants résistants aux beta-lactamines au bout
de trois jours.
Remarque
Les mécanismes moléculaires des phénomènes de résistance aux antibiotiques ne sont pas à connaître. Ils servent seulement de support et
d’illustration à ce chapitre.
À retenir
Des mutations spontanées provoquent une variation génétique dans les populations de bactéries. Parmi ces mutations, certaines font apparaître des résistances aux antibiotiques.
B
La dissémination des formes
de résistance aux antibiotiques
Depuis 2002, les pouvoirs publics et la Caisse nationale d’assurance maladie ont mené des campagnes d’information visant à réduire la consommation d’antibiotiques en France.
Cet ensemble de campagnes, intitulé « Les antibiotiques, c’est pas automatique », vise à informer le public sur l’inutilité des antibiotiques dans
certaines situations. L’utilisation abusive d’antibiotiques a tendance à
faire augmenter la proportion de souches résistantes. La campagne a
été diffusée sur de nombreux supports et coûté près de 500 millions
d’euros.
Séquence 3 – SN12
31
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Document 7
Évolution de la résistance de P. aeruginosa à la ciprofloxacine et évolution de l’utilisation de cet antibiotique en fonction du temps
Résistance
à la ciprofloxacine
(en %)
Quantité
de ciprofloxacine
consommée aux USA
(en tonnes)
35
250
30
200
25
150
20
15
100
10
Toutes bactéries
50
Pseudomonas æruginosa
5
Consommation
en ciprofloxacine
0
0
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Pourquoi
la fréquence d’utilisation des antibiotiques est-elle
corrélée au nombre de souches résistantes ?
Activité 5
Fréquence d’un allèle de résistance au fil du temps
Recenser, extraire et organiser des informations
On réalise un antibiogramme d’une souche de P. aeruginosa à partir
d’une solution contenant environ 109 bactéries par litre.
– on étale uniformément une solution de cette bactérie sur de la gélose
contenue dans une boîte de Pétri
– on place des pastilles contenant des antibiotiques connus sur la gélose ensemencée.
La disparition des bactéries est marquée par l’apparition de cercles noirs
autour des pastilles d’antibiotiques.
Document 8
Antibiogramme d’une souche bactérienne
Témoin
Pen
Car
Act
Mit
Imi
Pen
Pénicilline
Car
Carbapénem
Act
Actinomycine
Mit
Mitomycine
Imi
Imipénem
Les bactéries
se développent
Les bactéries ne se
développent pas
32
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Séquence 3 – SN12
Questions
A partir de l’antibiogramme, identifier à quels antibiotiques la souche est
sensible et à quels antibiotiques elle est résistante. Justifier la réponse.
On considère que la fréquence d’apparition de l’allèle conférant une
résistance à la pénicilline est de 10-6.
On prélève un échantillon de cette souche de volume 5mL.
Calculer le nombre total de bactéries, puis le nombre de bactéries résistantes à la pénicilline.
On expose cet échantillon à la pénicilline. On estime que la pénicilline
tue 99,9 % des bactéries sensibles.
Calculer le nombre de bactéries sensibles à la suite d’une exposition à
la pénicilline. Quelle est la nouvelle fréquence de l’allèle de résistance ?
Toutes les bactéries survivantes se divisent au bout de 2h.
Calculer la fréquence de l’allèle de résistance à la 2e génération.
Résumer par un schéma le mécanisme à l’origine de l’augmentation de
la fréquence des souches résistantes. À partir de vos connaissances sur
l’évolution (programme de seconde), donner un nom à ce mécanisme.
La présence d’antibiotiques dans le milieu de vie des bactéries élimine
la plus grande partie des formes sensibles. De ce fait, la proportion
de souches résistantes augmente. Les souches résistantes peuvent
envahir le milieu et consommer les ressources laissées libres par l’élimination des souches sensibles. Les antibiotiques exercent donc une
pression de sélection en faveur de la souche mutée. L’augmentation en
fréquence des bactéries résistantes se fait par sélection naturelle.
La sélection naturelle exercée en faveur de parasites ne concerne pas
que les bactéries. Sur le continent africain, l’utilisation de grandes
quantités de quinine a permis l’émergence de souches résistantes
de Plasmodium falciparum, le protozoaire responsable de la malaria. Cette maladie est la plus meurtrière des pathologies parasitaires,
avec environ 1,5 millions de morts par an au niveau mondial.
À retenir
L’application d’un antibiotique sur une population bactérienne sélectionne les formes
résistantes et permet leur développement. L’utilisation systématique de traitements
antibiotiques peut exercer une pression de sélection qui fait augmenter la fréquence
des formes résistantes.
Bilan : des mutants résistants aux antibiotiques peuvent apparaître spontanément
dans une population bactérienne, avec une faible fréquence (10-6 environ). Ces mutants possèdent un avantage sélectif dans un milieu contenant des antibiotiques,
car ils survivent beaucoup mieux que les souches sensibles. En présence d’antibiotiques, la fréquence des souches résistantes a donc tendance à augmenter. L’utilisation massive et irraisonnée d’antibiotiques peut conduire à l’émergence de souches
bactériennes résistantes, pour lesquelles il n’existe pas de traitement. Les pouvoirs
publics tentent actuellement de mobiliser la population pour éviter l’usage abusif de
ces médicaments.
Séquence 3 – SN12
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Document 9
Pression de sélection et résistance bactérienne aux antibiotiques
Milieu avec
antibiotique
Milieu sans
antibiotique
Génération 1
Pen
Pen
Génération 2
Apport
d’antibiotique
Bactérie
sensible
à la pénicilline
Bactérie
résistante
à la pénicilline
Génération n
Les bactéries
résistantes restent
en faible proportion
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Séquence 3 – SN12
La proportion
de bactéries résistantes
augmente
S
ynthèse
de la séquence 3
L’homme possède un génome constitué d’environ 30 000 gènes. La
mise en place du phénotype d’un individu résulte de l’interaction entre
son génotype et certains facteurs environnementaux.
Chez l’Homme, un tiers des gènes sont polymorphes. Notre espèce présente donc une forte variabilité génétique issue de mutations et conservée au cours des générations. Ces variations présentent des implications
en matière de santé : les hommes ne sont pas « génétiquement égaux
devant la maladie ». Certaines maladies sont causées par la mutation
d’un seul gène (mucoviscidose). Pour la plupart des pathologies, il y a
une prédisposition génétique pouvant être causée par plusieurs gènes
différents (cancer, diabète de type II). Le développement d’une maladie
dépend à la fois du génotype et des facteurs du milieu, conditionnés par
l’histoire personnelle du sujet.
Le polymorphisme est aussi très présent chez les micro-organismes.
Ceux-ci ont un taux de mutation assez faible mais ils se reproduisent
rapidement. Parmi un grand nombre de micro-organismes, certains peuvent acquérir des mutations les rendant résistants aux antibiotiques.
Ils possèdent alors un avantage sélectif dans un environnement où ces
antibiotiques sont très présents : la fréquence des allèles de résistance
augmente au sein de la population. Cette évolution rapide des microorganismes pose des problèmes en termes de prévention et de traitement.
Séquence 3 – SN12
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G lossaire
Agent mutagène : facteur augmentant la probabilité de mutation d’une cellule ; ce peut être un agent chimique (goudron) ou physique (UV, radiations).
Allèle : version possible d’un gène.
Allèle de prédisposition : allèle augmentant le risque d’être affecté par
une maladie telle que le diabète de type II ou le cancer.
Bactérie : organisme procaryote pouvant parfois être pathogène.
Cancer : tumeur provoquée par une division incontrôlée de certaines cellules somatiques ayant subi une mutation. Il existe des facteurs de prédisposition génétique et certains facteurs environnementaux peuvent
aussi jouer un rôle.
Cellule germinale : cellule participant à la production des gamètes chez
un individu (par opposition aux cellules somatiques).
Cellule somatique : cellule ne participant à la production des gamètes
chez un individu (par opposition aux cellules germinales).
Clone cellulaire : ensemble de cellules possédant toutes le même patrimoine génétique.
Dominant : qualifie un allèle déterminant le phénotype macroscopique
en cas d’hétérozygotie (par opposition à récessif).
Epidémiologie : étude des facteurs influant sur la santé et les maladies
des populations humaines.
Fréquence allélique : pourcentage représenté par un allèle parmi tous les
allèles d’une population donnée.
Fréquence allélique :
exemple du gène
de la couleur des yeux.
- Fréquence de l’allèle
yeux bleus = 3/8
- Fréquence de l’allèle
yeux marrons = 4/8
- Fréquence de l’allèle
yeux verts = 1/8
Chromosomes portant le gène
de la couleur des yeux :
allèle
codant
pour la
couleur
bleue
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allèle
codant
pour la
couleur
marron
allèle
codant
pour la
couleur
verte
Gène : portion de chromosome pouvant être responsable de la synthèse
d’une ou d’un petit nombre de protéines. L’homme a environ 30 000
gènes. Les gènes polymorphes existent sous forme de plusieurs allèles.
Génotype : ensemble des allèles portés par un individu (synonyme de
patrimoine génétique)
Hétérozygote : qualifie un gène dont les deux allèles sont différents chez
un individu
Homozygote : qualifie un gène dont les deux allèles sont identiques chez
un individu
Mitose : processus de division cellulaire des eucaryotes
Monogénique : provoqué par un seul gène.
Multigénique : provoqué par plusieurs gènes.
Mutation : changement spontané et aléatoire d’un ou de plusieurs nucléotides au sein de la molécule d’ADN. La mutation est le seul mécanisme qui crée de la diversité génétique.
Nosocomial : qualifie une infection contractée en milieu hospitalier.
Phénotype : apparence extérieure d’un individu. Le phénotype peut se
décrire à l’échelle moléculaire (protéines), cellulaire ou macroscopique.
Polymorphisme : fait qu’un gène puisse exister sous forme de plusieurs
allèles. Chez l’homme, un tiers environ des gènes sont polymorphes.
Récessif : qualifie un allèle ne déterminant pas le phénotype macroscopique en cas d’hétérozygotie (par opposition à dominant).
Sélection naturelle : mécanisme par lequel l’environnement exerce une
pression en faveur de certains individus d’une même population : leur survie
et leur reproduction se trouvent augmentées. Sur plusieurs générations, la
sélection naturelle est un des facteurs à l’origine de l’évolution des espèces.
Population initiale
de papillons. La moitié
sont blancs, l’autre
moitié noirs.
Les troncs d’arbre
noircissant pour cause
de pollution, les noirs
sont moins chassés
par les oiseaux et se
reproduisent plus.
Au bout de quelques
générations, la plupart
des papillons
sont noirs.
Vaccination : inoculation d’une forme atténuée d’un micro-organisme
pathogène servant à immuniser l’organisme.
Virus : parasite intracellulaire de petite taille, ayant besoin d’infecter une
cellule pour pouvoir se reproduire.
Séquence 3 – SN12
37
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E
xercices
de la séquence 3
Restitution des connaissances
Communiquer dans un langage scientifiquement approprié : oral, écrit,
graphique, numérique.
Questions
Les personnes porteuses de la mutation CFTR à l’origine de la muco-
viscidose représentent 4 % de la population. Pourtant, le nombre d’individus malades à la naissance reste relativement faible. Expliquer ce
paradoxe.
Présenter deux grands types de facteurs pouvant contribuer à l’appa-
rition d’une tumeur cancéreuse.
Expliquer pourquoi l’utilisation d’antibiotiques peut provoquer l’ap-
parition de populations bactériennes résistantes.
Exercice 1
La maladie royale : l’hémophilie
Recenser, extraire et organiser des informations.
Cette maladie génétique se caractérise par un problème de non-coagulation du sang en cas de blessure. La moindre égratignure donne des
saignements importants pouvant mettre en danger la vie de la personne.
Cette pathologie est liée au gène F8 porté par le chromosome X et qui
code un facteur de coagulation, le facteur VIII. Elle touche un garçon sur
5000, mais très rarement les filles.
La reine Victoria d’Angleterre a eu une nombreuse descendance… dont
de nombreux garçons hémophiles. Sa petite-fille Alexandra a épousé le
tsar Nicolas II de Russie avec lequel elle a eu un fils hémophile, le tsarévitch Alexis. Toute la famille royale a été massacrée durant la révolution
russe. Les ossements des enfants royaux ont pu être identifiés, mais
un doute a subsisté sur la dépouille de la tsarine. Le squelette retrouvé
était-il vraiment celui d’Alexandra ?
Dans les documents, les individus hémophiles sont représentés en bleu
et les individus sains en blanc.
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Séquence 3 – SN12
Document 1
Une partie de la descendance de la reine Victoria d’Angleterre
Victoria
Albert
Individu sain
Homme malade
Ludvig
Alice
Frédérick
Irène
Olga
Document 2
Alexandra
Tatiana
Nicolas II
Maria
Anastasia
Alexis
Analyse génétique des membres de la famille royale
La détection de l’allèle muté peut s’effectuer en amplifiant un petit morceau du gène F8, de 142 nucléotides de longueur, puis en le digérant
grâce à des enzymes spéciales. Selon sa séquence, le morceau d’ADN
ne sera pas digéré de la même manière. On peut ensuite séparer les
fragments obtenus par électrophorèse.
a
Olg
a
ian
Tat
a
ri
Ma
s
xi
Ale
sia
sta
a
An
???
Sens de migration de
l’électrophorèse
cupules de
dépôt des
échantillons
Questions
142 pb
99 pb
43 pb
Nommer le phénomène à l’origine de l’hémophilie.
Montrer que l’hémophilie est une maladie récessive.
Proposer une explication au fait que les garçons soient bien plus tou-
chés par l’hémophilie que les filles.
Donner les génotypes des sœurs du Tsarévitch Alexis en justifiant
votre réponse.
Formuler une réponse au problème de départ.
Séquence 3 – SN12
39
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Exercice 2
L’hypercholestérolémie
Manifester de l’intérêt pour la vie publique et les grands enjeux de la société.
Avoir une bonne maîtrise de son corps.
Recenser, extraire et organiser des informations.
Les maladies liées à un taux trop élevé de cholestérol représentent un
problème de santé publique majeur dans les pays industrialisés. Le cholestérol est une molécule lipidique indispensable à l’organisme mais
dont l’excès peut entraîner de graves maladies.
Document 1
Action du cholestérol sur les vaisseaux sanguins
Vue longitudinale
En coupe
Paroi artérielle
Artère normale
Artère avec plaque
d’athérome
Document 2
Lumière
artérielle
Plaque
d’athérome
Paroi fragilisée
Flux sanguin
modifié
Apolipoprotéine E et cholestérol
L’Apolipoprotein E est une protéine du sang impliquée dans le métabolisme du cholestérol. Elle permet aux cellules de prélever les LDL (Low
Density Lipoprotein, le « mauvais cholestérol ») dans le sang. Des mutations du gène codant pour ApoE semblent être à l’origine de cas d’hypercholestérolémie familiale. Cette protéine ApoE semble aussi impliquée
dans des mécanismes immunitaires.
Adapté du journal Science (1988)
Document 3
Cholestérol et mode de vie
La consommation de tabac, d’alcool ou la sédentarité sont des facteurs
tendant à augmenter le taux de cholestérol. L’alimentation joue aussi
un rôle majeur. Environ 30 % de notre cholestérol provient de l’alimentation, les 70 % restants sont synthétisés par le foie. Toutefois, la médecine a mis en évidence que l’on peut ramener vers des taux normaux le
LDL par une alimentation appropriée, à l’exception des cas héréditaires.
Les aliments riches en matière grasse sont à éviter. Charcuterie, viandes
grasses, beurre, fromages gras, pâtisserie, fritures sont à proscrire. Les
aliments conseillés sont : poissons, légumes, fruits, viandes maigres,
céréales. Un petit verre de vin rouge par jour permet de bénéficier de
l’effet des tanins, qui limitent les dépôts dans les artères.
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Séquence 3 – SN12
Questions
À l’aide du document 1, indiquer pourquoi un taux trop élevé de cho-
lestérol peut être néfaste pour la santé.
Rechercher au moins deux exemples de pathologies pouvant être cau-
sées par une hypercholestérolémie.
Montrer que l’hypercholestérolémie est un déséquilibre multifactoriel
(=causé par la conjonction de plusieurs facteurs).
Exercice 3
Le lymphome de Burkitt
Communiquer dans un langage scientifiquement approprié : oral, écrit,
graphique, numérique.
Cette maladie est une tumeur de la mâchoire chez l’enfant, fréquente
en Afrique subsaharienne. Pratiquement tous les enfants atteints de ce
lymphome sont infectés par un virus d’Epstein-Barr.
Document 1
Questions
Expression du proto-oncogène c-myc et sa position dans le génome. Ce
gène humain favorise la prolifération cellulaire
Expression
de c-myc
Position de c-myc
dans le génome
Enfants sains
faible
Chromosome 8
Enfants atteints : cellules normales
faible
Chromosome 8
Enfants atteints : cellules tumorales
élevée
Chromosome 14
Expliquer à l’aide d’un schéma comment le virus d’Epstein-Barr pour-
rait déclencher un processus de cancérisation.
En Afrique, presque tous les enfants sont infectés par le virus d’Eps-
tein-Barr. Seule une faible proportion d’entre eux développe un cancer. Proposer une explication à ce constat.
Exercice 4
Le staphylocoque doré
Être conscient de sa responsabilité face à l’environnement, la santé, le
monde vivant.
Comprendre qu’un effet peut avoir plusieurs causes.
Le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) est l’espèce la plus pathogène du genre Staphylococcus. Elle est responsable d’intoxications
alimentaires, d’infections et, dans certains cas extrêmes, de septicémies. Il est responsable de nombreuses infections nosocomiales.
Séquence 3 – SN12
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Document 1
Nombre de staphylocoques dorés en milieu hospitalier en fonction du
temps
Nombre de staphylocoques
(unités arbitraires)
années
1940
Pénicilline
1950
1960
1970
1980
1990
Méticilline
Les flèches verticales indiquent la découverte et l’utilisation des antibiotiques pénicilline (1947) et méticilline (1960).
À l’aide du document ci-dessus et de vos connaissances, déterminer
la sensibilité des staphylocoques dorés à la pénicilline et à la méticilline (deux catégories d’antibiotiques) :
– avant 1947
–entre 1947 et 1960
–entre 1960 et 1980
–depuis les années 1980.
Pourquoi dit-on que les staphylocoques actuels sont multirésistants ?
Justifier votre réponse.
■
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Séquence 3 – SN12