principales caractéristiques du microenvironnement immunitaire
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Immunité antitumorale dossier thématique principales caractéristiques du microenvironnement immunitaire dans les tumeurs du sein et de l’ovaire Main characteristics of breast and ovarian tumours’ immune microenvironment Julien Faget*, Intidhar Labidi-Galy*, **, Nathalie Bendriss-Vermare*, Christine Menetrier-Caux* réagit face au développement tumoral. Les tumeurs du sein et de l’ovaire sont caractérisées par une forte infiltration en cellules immunes. Cependant, les mécanismes d’échappement tumoral conduisent à une réduction du pouvoir immunogène des tumeurs et à une immunosubversion permettant la tolérance des cellules transformées. La connaissance des mécanismes d’immunosubversion prenant place dans le microenvironnement immunitaire intratumoral a permis l’identification de cibles thérapeutiques et de paramètres ayant un impact important sur la survie des patientes. De nouveaux traitements visant à accroître l’activité immune antitumorale sont en cours d’évaluation et pourraient influencer le traitement des cancers du sein et de l’ovaire. Mots-clés : cancer − immunosubversion − tolérance − Microenvironnement. Pouvoir immunogène des tumeurs, immunoédition et immunosubversion Les tumeurs du sein et de l’ovaire sont formées par un ensemble hétérogène de cellules tumorales, de cellules stromales (fibroblastes, cellules endothéliales) et de cellules immunes infiltrantes. Au cours de la transformation cellulaire, les cellules cancéreuses peuvent libérer des signaux de danger participant à l’activation des effecteurs de l’immunité innée tels que les macrophages, les cellules Natural Killer (NK) et les cellules dendritiques (DC). Par ailleurs, les cellules tumorales présentent une instabilité génétique conduisant à l’expression de protéines mutées qui contiennent de nouveaux antigènes tumoraux (AgT) pouvant être ciblés par les effecteurs de l’immunité adaptative : les lymphocytes T CD3+ (T CD4+ et T CD8+) et les lymphocytes B. La réaction immunitaire qui prend place dans la masse tumorale est conditionnée par les mécanismes Summary RÉSUMÉ » Le système immunitaire détecte les cellules transformées et Transformed cells are detected by the immune system that controls tumour development. Breast and ovarian tumours are characterized by a strong infiltration by immune cells. Nevertheless, tumour cells escape immune destruction through the reduction of their immunogenicity and the induction of immuno-subversion that take place in the tumour’s microenvironment. Increasing our comprehension of the active mechanisms leading to tumour immuno-subversion gave rise to the identification of new targets and prognosis factors in breast and ovarian tumours. Based on these findings, new therapeutic strategies targeting the immune system are currently under investigation and could change the impact of immunotherapies in the treatment of breast and ovarian cancers. Keywords: Cancer − Immunosubversion − Tolerance − Microenvironment. de recrutement des cellules immunes (les chimiokines) ainsi que par leurs interactions avec les cellules tumorales, les cellules stromales et l’environnement riche en cytokines. Fortement discutées jusqu’aux années 1990, les preuves montrant que les lésions néoplasiques sont détectées par le système immunitaire sont aujourd’hui bien établies (cf. article de F. Ghiringhelli, p. 6), suggérant que le développement tumoral est associé à des mécanismes d’échappement au contrôle du système immunitaire, comme le montrent les modèles murins immunodéficients et les patients atteints du sida ou traités par immunosuppresseurs. Ces patients présentent un risque plus important de développer un cancer. L’induction d’une réponse inflammatoire mais aussi l’échappement des cellules tumorales à la lyse par les effecteurs du système immunitaire via le processus d’“immunoédition” sont 2 caractéristiques essentielles que la cellule transformée doit acquérir pour donner lieu à un cancer. L’immunoédition Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 * Centre de recherche en cancérologie de Lyon, UMR Inserm 1052 – CNRS 5286, équipe 11 “Ciblage thérapeutique de la cellule tumorale et de son environnement immunitaire”, université de Lyon, Institut des sciences pharmaceutiques et biologiques, centre Léon-Bérard, Lyon. ** Département d’oncologie médicale, centre LéonBérard, Lyon. 23 Immunité antitumorale dossier thématique Les cellules de l’immunité innée dans les tumeurs du sein et de l’ovaire Masse tumorale Agrégats lymphoïdes Zone tumorale CD4 Treg CD4 Treg Treg CD4 Vaisseaux Treg St NK CD4 CD8 CD8 CD8 3 CD4 CD4 pDC Treg CD4 NK 2 Vaisseaux pDC CD4 TAM mDC mDC NK NK TAM 1 Tum CD8 St St St CD4 : lymphocytes T CD4+ ; CD8 : lymphocytes T CD8+ ; mDC : cellules dendritiques myéloïdes ; NK : cellules Natural Killer ; pDC : cellules dendritiques plasmacytoïdes ; St : cellules stromales ; TAM : macrophages associés aux tumeurs ; Treg : lymphocytes T régulateurs. Figure. La masse tumorale présente une infiltration par des cellules immunitaires. L’interaction entre les cellules immunes, les cellules tumorales et les cellules stromales conditionne la réponse immune antitumorale. Connaître les mécanismes d’immunosubversion tumorale permet l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de marqueurs pronostiques. 1. Les macrophages sont associés à un mauvais pronostic et à une plus forte angiogenèse. 2. Les pDC présentent une altération fonctionnelle, sont associées à un mauvais pronostic et favorisent l’amplification de la réponse T immunosuppressive. 3. Une forte infiltration par des Treg et un fort ratio Treg/T CD8+ sont associés à un mauvais pronostic. est un processus résultant de l’interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunes qui se déroule en 3 phases : élimination, équilibre et échappement. Elle repose sur l’instabilité des cellules transformées, ce qui permet une sélection des clones les moins immunogènes (perte ou masquage des AgT), et sur le développement d’une tolérance vis-à-vis des cellules tumorales. Cette tolérance fait appel à un processus actif impliquant les composantes immunosuppressives du système immunitaire telles que les lymphocytes T CD4+ régulateurs (Treg) et les DC tolérogènes. On parle alors d’immunosubversion tumorale de la réponse immunitaire. La connaissance du microenvironnement immunitaire intratumoral et des mécanismes d’immunosuppression ouvre la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à restaurer ou à accroître la réponse immune antitumorale : l’immunothérapie. 24 La réponse immune innée fait intervenir les granulocytes, les macrophages, les NK et les DC. Les macrophages peuvent participer aux réponses proinflammatoires lorsqu’ils expriment un phénotype de type M1 caractérisé par une forte sécrétion d’interleukine (IL) 1, de Tumor Necrosis Factor α (TNFα) et de la chimiokine CXCL10. Cependant, dans les cancers du sein et de l’ovaire, le phénotype des macrophages associés aux tumeurs (TAM) révèle une activation non classique de ces cellules. Ils sont très proches des macrophages de type M2 qui expriment le récepteur scavenger CD163, présentent une activité immunosuppressive et participent à la réparation tissulaire. La présence de TAM dans la masse tumorale est détectable dès les premiers stades de la tumorigenèse et se poursuit tout au long de l’évolution de la pathologie (1). Le recrutement des monocytes est favorisé par l’hypoxie, qui induit l’expression de chimiokines telles que CCL2, 3, 4, 5 et 8 par les cellules tumorales ou le stroma et la sécrétion de Colony-Stimulating-Factor (CSF) [CSF -1/M-CSF]. Les TAM, en sécrétant de fortes concentrations de Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF) et Transforming Growth Factor beta (TGFβ), favorisent l’angiogenèse. Ainsi, l’infiltration de la masse tumorale par des TAM est associée à une nécrose importante des cellules tumorales, mais aussi à une néovascularisation plus importante de la tumeur ainsi qu’à une réduction de la survie sans rechute (SSR) et de la survie globale (SG) des patientes atteintes de cancer du sein (figure) [2]. Dans le cancer de l’ovaire, les TAM expriment B7-H4, une molécule de régulation négative des lymphocytes T récemment identifiée, et sont associés à un mauvais pronostic. Leur présence est corrélée de façon significative à celle des Treg et des cytokines immunosuppressives (IL-10 et TGFβ) [3]. Dans les tumeurs du sein, les NK sont localisés à proximité des cellules tumorales. À ce jour, les NK intratumoraux ne sont pas encore très bien caractérisés. Cependant, une forte infiltration par ces cellules est associée à un bon pronostic dans le cancer du sein, malgré le fait qu’elles présentent une altération fonctionnelle réduisant leur activité cytotoxique et leur production d’interféron γ (IFNγ) in vitro (4). Dans le cancer du sein, l’infiltration par les DC augmente avec le grade suivant la classification Scarff-BloomRichardson (SBR) de la tumeur, définissant une valeur pronostique qui tient compte du nombre de cellules en mitose, de l’anisonucléose et de l’état de dédiffé- Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 Principales caractéristiques du microenvironnement immunitaire dans les tumeurs du sein et de l’ovaire renciation de la lésion (5). Dans les tumeurs du sein et de l’ovaire, les 2 principales sous-populations de DC présentes dans le sang ont été identifiées : les DC plasmacytoïdes (pDC) et les DC myéloïdes (mDC). Les DC expriment un phénotype mature (expression de CD83) lorsqu’elles sont localisées dans les agrégats lymphoïdes intratumoraux, alors qu’elles présentent un phénotype immature lorsqu’elles sont au contact des cellules tumorales (6). De façon générale, les mDC intratumorales ont une faible capacité à présenter les antigènes et sécrètent de très faibles quantités de cytokines pro-inflammatoires. La purification des mDC de tumeurs du sein a permis de montrer que ces cellules sont incapables d’induire une réponse T effectrice mais qu’elles privilégient une réponse T immunosuppressive (figure). Les pDC présentes dans les tumeurs sont associées à un mauvais pronostic dans le cancer du sein (5) et de l’ovaire (7, 8). On observe un enrichissement en pDC dans les tumeurs du sein et de l’ovaire, et encore plus dans les ascites d’ovaire, suggérant un recrutement spécifique de ces cellules dans les tumeurs. En effet, dans les tumeurs de l’ovaire, les pDC sont recrutées via CXCR4 exprimée par les pDC et son ligand CXCL12 sécrété par le stroma tumoral (9). Les pDC jouent un rôle très important dans la réponse antivirale. En effet, à la suite de l’engagement de leur Toll-Like-Receptor (TLR), ces cellules peuvent produire de très forts niveaux d’interféron α (IFNα), une puissante cytokine à activité antivirale et antitumorale, importante dans les réponses T CD4+ et CD8+. Par ailleurs, ces cellules participent également à l’établissement d’une tolérance adaptative, en particulier via l’induction de Treg et de T CD8+ suppresseurs. De façon très intéressante, les pDC isolées de tumeurs du sein et de l’ovaire sont altérées pour leur réponse aux ligands de TLR ne sécrétant que de très faibles quantités d’IFNα. Des taux importants de TNFα et de TGFβ détectables dans l’environnement tumoral inhibent la sécrétion d’IFNα par des pDC de donneurs sains, reproduisant l’altération observée sur les pDC de tumeurs (7, 10) [figure]. La réponse adaptative dans les tumeurs du sein et de l’ovaire Les lymphocytes T intratumoraux représentent une large proportion des cellules immunes infiltrantes (entre 20 et 50 % des leucocytes) alors que les lymphocytes B sont très minoritaires. Dans le cancer de l’ovaire, la première étude majeure qui s’est intéressée aux lymphocytes T CD3+ dans des cancers à un stade avancé (III/IV, 186 patientes) a montré que la présence de lymphocytes T intratumoraux (TIL) est associée à une meilleure SG des patientes (38 % à 5 ans, contre seulement 4,5 % pour les tumeurs non infiltrées, p < 0,001) [11]. Dans le cancer du sein comme dans le cancer de l’ovaire, un ratio CD8+/CD4+ élevé est associé à une SG particulièrement longue (12, 13). De plus, dans le cancer du sein, ce ratio varie en fonction de l’expression des récepteurs aux estrogènes (ER) et à la progestérone (PgR) et des AgT (p53 muté, Her2/NEU et MUC1) [14]. L’ensemble de ces données montre que la réponse adaptative est étroitement liée à la survie des patientes ainsi qu’à la nature de la lésion néoplasique, au moins dans le cas du cancer du sein. Des études récentes suggèrent que l’infiltration des tumeurs du sein en lymphocytes T CD4+, T CD8+ et Treg est associée non seulement à la survie des patientes mais aussi au profil moléculaire : les tumeurs basal-like (ER− PgR− Her2 non amplifié) semblent plus infiltrées par ces lymphocytes T (figure). Les lymphocytes T régulateurs dans le cancer du sein et des ovaires Les Treg représentent une sous-population des lymphocytes T CD4+ ayant une fonction suppressive et sont caractérisés par l’expression du facteur de transcription FoxP3. La présence de Treg FoxP3+ dans les carcinomes de l’ovaire est associée à un mauvais pronostic (15). De même, dans le cancer du sein, une forte infiltration en Treg FoxP3+ révélée par immunohistochimie (IHC) est également associée à une réduction significative de la SG et de la SSR sur une cohorte de 200 patientes (16). Récemment, nous avons observé que les Treg sont recrutés spécifiquement dans la masse tumorale via l’axe de chimiotactisme CCR4/CCL22. La chimiokine CCL22 est produite par les cellules tumorales ellesmêmes, à la suite de la production par les TAM et les NK de TNFα, d’IL-1β et d’IFNγ. Cela est à mettre en perspective avec le fait qu’il existe une corrélation positive entre l’infiltration par les TAM et l’infiltration par les Treg dans les tumeurs du sein et de l’ovaire (17). Les Treg purifiés de tumeurs primaires de sein et d’ovaire présentent un fort pouvoir suppresseur in vitro. In situ, ils prolifèrent fortement (expression de Ki67) et expriment les marqueurs d’activation tels que CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), GITR (Glucocorticoid Induced TNFR family related gene) et ICOS (Inducible Co-Stimulatory molecule) de façon beaucoup plus importante que les autres populations de lymphocytes T (16). Cette dichotomie entre le fort niveau d’activation des Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 25 Immunité antitumorale Références 1. Murdoch C, Giannoudis A, Lewis CE. Mechanisms regulating the recruitment of macrophages into hypoxic areas of tumors and other ischemic tissues. Blood 2004;104(8):2224-34. 2. Leek RD, Landers RJ, Harris AL, Lewis CE. Necrosis correlates with high vascular density and focal macrophage infiltration in invasive carcinoma of the breast. Br J Cancer 1999; 79(5-6):991-5. 3. Kryczek I, Zou L, Rodriguez P et al. 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Dans le cancer du sein comme dans le cancer de l’ovaire, il existe une corrélation positive entre l’infiltration par des Treg et des pDC. L’engagement du récepteur de costimulation ICOS exprimé à la surface des Treg par son ligand spécifique (ICOS-L), lui-même exprimé par les pDC, est indispensable pour induire la prolifération des Treg de tumeurs de sein et d’ovaire in vitro en présence de pDC (18, 19). De plus, la prolifération des Treg induite par les pDC est fortement potentialisée dans l’environnement tumoral, où les pDC sont déficientes pour leur production d’IFNα (20). Ces observations montrent l’existence d’une interaction in situ entre Treg et les pDC qui renforce l’immunosuppression intratumorale (figure). Thérapies ciblant le microenvironnement immunitaire intratumoral La connaissance des mécanismes d’échappement tumoral à l’immunosurveillance a permis de proposer différentes approches permettant d’accroître l’activation des cellules de l’immunité innée. L’utilisation d’anticorps ciblant les cellules tumorales tels que le trastuzumab (anti-HER2) permet le blocage de l’activité protumorale de HER2 et l’opsonisation des cellules tumorales, favorisant ainsi la reconnaissance des cellules tumorales par les cellules NK. Par ailleurs, des stratégies reposant sur l’administration d’anticorps agonistes des récepteurs activateurs des NK (anti-KIR) pourraient augmenter leur activité antitumorale. L’administration locale de ligands synthétiques des TLR pourrait également permettre d’activer fortement les DC intratumorales, conduisant à une meilleure présentation des AgT et à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-12, IFNα) qui favorisent une réponse T antitumorale. Des effets thérapeutiques notables ont été observés avec un ligand de TLR-7 (imiquimod) dans le traitement des tumeurs cutanées. Enfin, des progrès importants ont été réalisés dans le traitement des tumeurs solides avec l’utilisation d’anticorps thérapeutiques bloquant CTLA4 (ipilimumab) ou l’interaction PD1/PD-L1 (anti-PD1 ou anti-PD-L1) [cf. articles de A. Marabelle et al., p. 32, et de A. Boespflug et al., p. 17]. Ces stratégies permettent de lever les points de contrôle négatifs de la réponse T, augmentant l’activation de ces cellules et favorisant ainsi la réponse adaptative antitumorale. Les résultats encourageants observés avec l’ipilimumab dans le traitement du mélanome (21) ont été récemment renforcés par ceux plus prometteurs obtenus avec les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1, à la fois dans le mélanome, le cancer du rein et le cancer du poumon non à petites cellules (22) [cf. articles de A. Marabelle et al., p. 32, et de A. Boespflug et al., p. 17]. L’identification de biomarqueurs prédictifs de réponse à ces immunothérapies représente le défi majeur des prochaines années. Conclusion Les tumeurs du sein et des ovaires sont détectées par les cellules immunes qui infiltrent la masse tumorale. Le développement tumoral est alors conditionné par l’échappement des cellules transformées aux effecteurs de l’immunité. Les cellules immunes infiltrant la masse tumorale présentent un état d’activation et/ou d’altération qui varie en fonction du microenvironnement, pouvant aller de la réponse immune efficace à la subversion. L’immunosubversion tumorale est un processus actif impliquant les cellules de l’immunité innée (TAM, NK, DC). L’altération de ces cellules favorise l’angiogenèse ainsi que le recrutement des Treg et l’amplification d’une réponse T immunosuppressive. De façon très intéressante, le microenvironnement immunitaire intratumoral présente de fortes similitudes dans le cancer de l’ovaire et le cancer du sein en termes d’impact sur la survie des patientes et d’altérations fonctionnelles. La dissection des mécanismes de l’immunosubversion tumorale a permis l’émergence de nouvelles cibles (ICOS/ICOS-L, CCL22/CCR4, PD-1/PD-L1, CTLA4) impliquées dans le développement d’un environnement immunosuppresseur, permettant le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie dont certaines semblent déjà très prometteuses. ■ R e m e r c i e m e nt s Ce travail a été réalisé avec le soutien financier de l’Association pour la recherche sur le cancer (ARC n° 7896, ARC équipement lourd 2009), des comités départementaux de la Ligue contre le cancer (CD-69, CD-71), de l’Association nationale de la recherche (ANR11-EMMA-045 VICIT), de l’Institut national du cancer (INCa) [2011-1-PL-Bio-12-IC-1 et LYRIC (INCa-4664)]. Julien Faget et Intidhar Labidi-Galy ont été soutenus financièrement par la Ligue nationale contre le cancer et l’INCa pour la réalisation de leur thèse de sciences. Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 RÉSUMÉ dossier A s e n u dossier thématique Principales caractéristiques du microenvironnement immunitaire dans les tumeurs du sein et de l’ovaire Références 11. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003;348(3):203-13. 12. Sato E, Olson SH, Ahn J et al. Intraepithelial CD8+ tumor- infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(51):18538-43. 13. Mahmoud SM, Paish EC, Powe DG et al. Tumor-infiltrating vilege and predicts reduced survival. Nat Med 2004;10(9):942-9. 16. Gobert M, Treilleux I, Bendriss-Vermare N et al. Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors and lead to an adverse clinical outcome. 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