principales caractéristiques du microenvironnement immunitaire

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013
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dossier thématique
Immunité
antitumorale
Principales caractéristiques
du microenvironnement immunitaire
dans les tumeurs du sein et de l’ovaire
Main characteristics of breast and ovarian tumours’ immune
microenvironment
Julien Faget*, Intidhar Labidi-Galy*, **, Nathalie Bendriss-Vermare*, Christine Menetrier-Caux*
* Centre de recherche
en cancérologie de Lyon,
UMR Inserm 1052 – CNRS
5286, équipe11 “Ciblage
thérapeutique de la cellule
tumorale et de son environ-
nement immunitaire”, uni-
versité de Lyon, Institut des
sciences pharmaceutiques
et biologiques, centre
Léon-Bérard, Lyon.
** Département d’oncolo-
gie médicale, centre Léon-
Bérard, Lyon.
RÉSUMÉ
Summary
» Le système immunitaire détecte les cellules transformées et
réagit face au développement tumoral. Les tumeurs du sein et
de l’ovaire sont caractérisées par une forte infi ltration en cellules
immunes. Cependant, les mécanismes d’échappement tumoral
conduisent à une réduction du pouvoir immunogène des tumeurs
et à une immunosubversion permettant la tolérance des cellules
transformées. La connaissance des mécanismes d’immunosubversion
prenant place dans le microenvironnement immunitaire intratumoral
a permis l’identifi cation de cibles thérapeutiques et de paramètres
ayant un impact important sur la survie des patientes. De nouveaux
traitements visant à accroître l’activité immune antitumorale sont
en cours d’évaluation et pourraient infl uencer le traitement des
cancers du sein et de l’ovaire.
Mots-clés : Cancer − Immunosubversion − Tolérance − Micro-
environnement.
Transformed cells are detected by the immune system that
controls tumour development. Breast and ovarian tumours
are characterized by a strong infiltration by immune cells.
Nevertheless, tumour cells escape immune destruction through
the reduction of their immunogenicity and the induction
of immuno-subversion that take place in the tumour’s
microenvironment. Increasing our comprehension of the active
mechanisms leading to tumour immuno-subversion gave rise to
the identifi cation of new targets and prognosis factors in breast
and ovarian tumours. Based on these fi ndings, new therapeutic
strategies targeting the immune system are currently under
investigation and could change the impact of immunotherapies
in the treatment of breast and ovarian cancers.
Keywords: Cancer − Immunosubversion − Tolerance −
Microenvironment.
Pouvoir immunogène des tumeurs,
immunoédition et immunosubversion
Les tumeurs du sein et de l’ovaire sont formées par
un ensemble hétérogène de cellules tumorales, de
cellules stromales (fibroblastes, cellules endothé-
liales) et de cellules immunes infi ltrantes. Au cours de
la transformation cellulaire, les cellules cancéreuses
peuvent libérer des signaux de danger participant à
l’activation des eff ecteurs de l’immunité innée tels que
les macrophages, les cellules Natural Killer (NK) et les
cellules dendritiques (DC). Par ailleurs, les cellules tumo-
rales présentent une instabilité génétique conduisant
à l’expression de protéines mutées qui contiennent
de nouveaux antigènes tumoraux (AgT) pouvant être
ciblés par les eff ecteurs de l’immunité adaptative : les
lymphocytes T CD3+ (T CD4+ et T CD8+) et les lympho-
cytes B. La réaction immunitaire qui prend place dans la
masse tumorale est conditionnée par les mécanismes
de recrutement des cellules immunes (les chimiokines)
ainsi que par leurs interactions avec les cellules tumo-
rales, les cellules stromales et l’environnement riche
en cytokines.
Fortement discutées jusqu’aux années 1990, les preuves
montrant que les lésions néoplasiques sont détectées par
le système immunitaire sont aujourd’hui bien établies (cf.
article de F. Ghiringhelli, p. 6), suggérant que le dévelop-
pement tumoral est associé à des mécanismes d’échap-
pement au contrôle du système immunitaire, comme le
montrent les modèles murins immunodéfi cients et les
patients atteints du sida ou traités par immunosuppres-
seurs. Ces patients présentent un risque plus important
de développer un cancer. L’induction d’une réponse
infl ammatoire mais aussi l’échappement des cellules
tumorales à la lyse par les eff ecteurs du système immu-
nitaire via le processus d’“immunoédition” sont 2 carac-
téristiques essentielles que la cellule transformée doit
acquérir pour donner lieu à un cancer. L’immunoédition

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dossier thématique
Immunité
antitumorale
est un processus résultant de l’interaction entre les cel-
lules tumorales et les cellules immunes qui se déroule
en 3 phases : élimination, équilibre et échappement. Elle
repose sur l’instabilité des cellules transformées, ce qui
permet une sélection des clones les moins immunogènes
(perte ou masquage des AgT), et sur le développement
d’une tolérance vis-à-vis des cellules tumorales. Cette
tolérance fait appel à un processus actif impliquant les
composantes immunosuppressives du système immu-
nitaire telles que les lymphocytes T CD4+ régulateurs
(Treg) et les DC tolérogènes. On parle alors d’immuno-
subversion tumorale de la réponse immunitaire.
La connaissance du microenvironnement immunitaire
intratumoral et des mécanismes d’immunosuppression
ouvre la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques
visant à restaurer ou à accroître la réponse immune
antitumorale : l’immunothérapie.
Les cellules de l’immunité innée
dans les tumeurs du sein et de l’ovaire
La réponse immune innée fait intervenir les gra-
nulocytes, les macrophages, les NK et les DC. Les
macrophages peuvent participer aux réponses pro-
infl ammatoires lorsqu’ils expriment un phénotype de
type M1 caractérisé par une forte sécrétion d’interleu-
kine (IL) 1, de Tumor Necrosis Factor α (TNFα) et de la
chimiokine CXCL10. Cependant, dans les cancers du sein
et de l’ovaire, le phénotype des macrophages associés
aux tumeurs (TAM) révèle une activation non classique
de ces cellules. Ils sont très proches des macrophages de
type M2 qui expriment le récepteur scavenger CD163,
présentent une activité immunosuppressive et parti-
cipent à la réparation tissulaire. La présence de TAM
dans la masse tumorale est détectable dès les premiers
stades de la tumorigenèse et se poursuit tout au long
de l’évolution de la pathologie (1). Le recrutement
des monocytes est favorisé par l’hypoxie, qui induit
l’expression de chimiokines telles que CCL2, 3, 4, 5 et
8 par les cellules tumorales ou le stroma et la sécrétion
de Colony-Stimulating-Factor (CSF) [CSF -1/M-CSF]. Les
TAM, en sécrétant de fortes concentrations de Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet Derived Growth
Factor (PDGF) et Transforming Growth Factor beta (TGFβ),
favorisent l’angiogenèse. Ainsi, l’infi ltration de la masse
tumorale par des TAM est associée à une nécrose impor-
tante des cellules tumorales, mais aussi à une néovas-
cularisation plus importante de la tumeur ainsi qu’à
une réduction de la survie sans rechute (SSR) et de la
survie globale (SG) des patientes atteintes de cancer
du sein (fi gure) [2].
Dans le cancer de l’ovaire, les TAM expriment B7-H4,
une molécule de régulation négative des lymphocytes T
récemment identifi ée, et sont associés à un mauvais pro-
nostic. Leur présence est corrélée de façon signifi cative
à celle des Treg et des cytokines immunosuppressives
(IL-10 et TGFβ) [3].
Dans les tumeurs du sein, les NK sont localisés à proxi-
mité des cellules tumorales. À ce jour, les NK intra-
tumoraux ne sont pas encore très bien caractérisés.
Cependant, une forte infi ltration par ces cellules est
associée à un bon pronostic dans le cancer du sein,
malgré le fait qu’elles présentent une altération fonc-
tionnelle réduisant leur activité cytotoxique et leur
production d’interféron γ (IFNγ) in vitro (4).
Dans le cancer du sein, l’infi ltration par les DC augmente
avec le grade suivant la classification Scarff-Bloom-
Richardson (SBR) de la tumeur, défi nissant une valeur
pronostique qui tient compte du nombre de cellules
en mitose, de l’anisonucléose et de l’état de dédiff é-
Figure. La masse tumorale présente une infi ltration par des cellules immunitaires.
L’interaction entre les cellules immunes, les cellules tumorales et les cellules stromales conditionne
la réponse immune antitumorale. Connaître les mécanismes d’immunosubversion tumorale
permet l’identifi cation de nouvelles cibles thérapeutiques et de marqueurs pronostiques.
1. Les macrophages sont associés à un mauvais pronostic et à une plus forte angiogenèse.
2. Les pDC présentent une altération fonctionnelle, sont associées à un mauvais pronostic et
favorisent l’amplifi cation de la réponse T immunosuppressive.
3. Une forte infi ltration par des Treg et un fort ratio Treg/T CD8+ sont associés à un mauvais
pronostic.
Masse tumorale
Agrégats lymphoïdes
pDC
pDC
Tum
CD4
CD4
CD4 CD4 CD4
TAM
TAM
NK
NK
NK
1
3
NK
St
St
St
St
CD4
Treg Treg
Treg Treg
Treg
mDC
mDC
CD8
CD8
CD8
CD8
Vaisseaux
Vaisseaux
CD4 CD4
Zone tumorale
2
CD4 : lymphocytes T CD4+ ; CD8 : lymphocytes T CD8+ ; mDC : cellules den-
dritiques myéloïdes ; NK : cellules Natural Killer ; pDC : cellules dendritiques
plasmacytoïdes ; St : cellules stromales ; TAM : macrophages associés aux
tumeurs ; Treg : lymphocytes T régulateurs.

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Principales caractéristiques du microenvironnement immunitaire
dans les tumeurs du sein et de l’ovaire
renciation de la lésion (5). Dans les tumeurs du sein et
de l’ovaire, les 2 principales sous-populations de DC
présentes dans le sang ont été identifi ées : les DC plas-
macytoïdes (pDC) et les DC myéloïdes (mDC). Les DC
expriment un phénotype mature (expression de CD83)
lorsqu’elles sont localisées dans les agrégats lymphoïdes
intratumoraux, alors qu’elles présentent un phénotype
immature lorsqu’elles sont au contact des cellules tumo-
rales (6). De façon générale, les mDC intratumorales ont
une faible capacité à présenter les antigènes et sécrètent
de très faibles quantités de cytokines pro-infl ammatoires.
La purifi cation des mDC de tumeurs du sein a permis
de montrer que ces cellules sont incapables d’induire
une réponse T eff ectrice mais qu’elles privilégient une
réponse T immunosuppressive (fi gure).
Les pDC présentes dans les tumeurs sont associées à
un mauvais pronostic dans le cancer du sein (5) et de
l’ovaire (7, 8). On observe un enrichissement en pDC
dans les tumeurs du sein et de l’ovaire, et encore plus
dans les ascites d’ovaire, suggérant un recrutement
spécifi que de ces cellules dans les tumeurs. En eff et,
dans les tumeurs de l’ovaire, les pDC sont recrutées
via CXCR4 exprimée par les pDC et son ligand CXCL12
sécrété par le stroma tumoral (9).
Les pDC jouent un rôle très important dans la réponse
antivirale. En eff et, à la suite de l’engagement de leur
Toll-Like-Receptor (TLR), ces cellules peuvent produire
de très forts niveaux d’interféron α (IFNα), une puis-
sante cytokine à activité antivirale et antitumorale,
importante dans les réponses T CD4+ et CD8+. Par
ailleurs, ces cellules participent également à l’établis-
sement d’une tolérance adaptative, en particulier via
l’induction de Treg et de T CD8+ suppresseurs. De
façon très intéressante, les pDC isolées de tumeurs
du sein et de l’ovaire sont altérées pour leur réponse
aux ligands de TLR ne sécrétant que de très faibles
quantités d’IFNα. Des taux importants de TNFα et
de TGFβ détectables dans l’environnement tumoral
inhibent la sécrétion d’IFNα par des pDC de donneurs
sains, reproduisant l’altération observée sur les pDC
de tumeurs (7, 10) [fi gure].
La réponse adaptative dans les tumeurs
dusein et de l’ovaire
Les lymphocytes T intratumoraux représentent une
large proportion des cellules immunes infi ltrantes (entre
20 et 50 % des leucocytes) alors que les lymphocytes
B sont très minoritaires. Dans le cancer de l’ovaire, la
première étude majeure qui s’est intéressée aux lympho-
cytes T CD3+ dans des cancers à un stade avancé (III/ IV,
186 patientes) a montré que la présence de lympho-
cytes T intratumoraux (TIL) est associée à une meilleure
SG des patientes (38 % à 5 ans, contre seulement 4,5 %
pour les tumeurs non infi ltrées, p < 0,001) [11].
Dans le cancer du sein comme dans le cancer de l’ovaire,
un ratio CD8+/CD4+ élevé est associé à une SG parti-
culièrement longue (12, 13). De plus, dans le cancer du
sein, ce ratio varie en fonction de l’expression des récep-
teurs aux estrogènes (ER) et à la progestérone (PgR) et
des AgT (p53 muté, Her2/NEU et MUC1) [14]. L’ensemble
de ces données montre que la réponse adaptative est
étroitement liée à la survie des patientes ainsi qu’à
la nature de la lésion néoplasique, au moins dans le
cas du cancer du sein. Des études récentes suggèrent
que l’infi ltration des tumeurs du sein en lymphocytes
T CD4+, T CD8+ et Treg est associée non seulement
à la survie des patientes mais aussi au profi l molécu-
laire : les tumeurs basal-like (ER
−
PgR
−
Her2 non amplifi é)
semblent plus infi ltrées par ces lymphocytes T (fi gure).
Les lymphocytes T régulateurs
dans le cancer du sein et des ovaires
Les Treg représentent une sous-population des lym-
phocytes T CD4+ ayant une fonction suppressive et
sont caractérisés par l’expression du facteur de trans-
cription FoxP3. La présence de Treg FoxP3+ dans les
carcinomes de l’ovaire est associée à un mauvais
pronostic (15). De même, dans le cancer du sein, une
forte infi ltration en Treg FoxP3+ révélée par immuno-
histochimie (IHC) est également associée à une réduc-
tion signifi cative de la SG et de la SSR sur une cohorte
de 200 patientes (16).
Récemment, nous avons observé que les Treg sont
recrutés spécifi quement dans la masse tumorale via
l’axe de chimiotactisme CCR4/CCL22. La chimiokine
CCL22 est produite par les cellules tumorales elles-
mêmes, à la suite de la production par les TAM et les
NK de TNFα, d’IL-1β et d’IFNγ. Cela est à mettre en pers-
pective avec le fait qu’il existe une corrélation positive
entre l’infi ltration par les TAM et l’infi ltration par les Treg
dans les tumeurs du sein et de l’ovaire (17).
Les Treg purifi és de tumeurs primaires de sein et d’ovaire
présentent un fort pouvoir suppresseur in vitro. In
situ, ils prolifèrent fortement (expression de Ki67) et
expriment les marqueurs d’activation tels que CTLA4
(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), GITR (Glucocorticoid
Induced TNFR family related gene) et ICOS (Inducible
Co-Stimulatory molecule) de façon beaucoup plus impor-
tante que les autres populations de lymphocytes T (16).
Cette dichotomie entre le fort niveau d’activation des

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Immunité
antitumorale
dossier thématique
Treg et celui des autres lymphocytes T intratumoraux
suggère qu’ils exercent leur fonction immunosuppres-
sive in situ. Ces cellules semblent exercer leur pouvoir
suppresseur via différents mécanismes d’immuno-
suppression tels que la sécrétion d’IL-10, l’expression
de GARP associée à la production de TGFβ, le transfert
d’AMPc ou l’expression de ligand de mort (FasL).
Dans le cancer du sein comme dans le cancer de l’ovaire,
il existe une corrélation positive entre l’infi ltration par
des Treg et des pDC. L’engagement du récepteur de
costimulation ICOS exprimé à la surface des Treg par
son ligand spécifi que (ICOS-L), lui-même exprimé par
les pDC, est indispensable pour induire la prolifération
des Treg de tumeurs de sein et d’ovaire in vitro en pré-
sence de pDC (18, 19). De plus, la prolifération des Treg
induite par les pDC est fortement potentialisée dans
l’environnement tumoral, où les pDC sont défi cientes
pour leur production d’IFNα (20). Ces observations
montrent l’existence d’une interaction in situ entre
Treg et les pDC qui renforce l’immunosuppression
intratumorale (fi gure).
Thérapies ciblant le microenvironnement
immunitaire intratumoral
La connaissance des mécanismes d’échappement
tumoral à l’immunosurveillance a permis de proposer
diff érentes approches permettant d’accroître l’activation
des cellules de l’immunité innée. L’utilisation d’anticorps
ciblant les cellules tumorales tels que le trastuzumab
(anti-HER2) permet le blocage de l’activité protumorale
de HER2 et l’opsonisation des cellules tumorales, favori-
sant ainsi la reconnaissance des cellules tumorales par
les cellules NK. Par ailleurs, des stratégies reposant sur
l’administration d’anticorps agonistes des récepteurs
activateurs des NK (anti-KIR) pourraient augmenter leur
activité antitumorale.
L’administration locale de ligands synthétiques des TLR
pourrait également permettre d’activer fortement les
DC intratumorales, conduisant à une meilleure présen-
tation des AgT et à la sécrétion de cytokines pro-infl am-
matoires (IL-1β, IL-12, IFNα) qui favorisent une réponse
T antitumorale. Des eff ets thérapeutiques notables ont
été observés avec un ligand de TLR-7 (imiquimod) dans
le traitement des tumeurs cutanées.
Enfi n, des progrès importants ont été réalisés dans le
traitement des tumeurs solides avec l’utilisation d’anti-
corps thérapeutiques bloquant CTLA4 (ipilimumab)
ou l’interaction PD1/PD-L1 (anti-PD1 ou anti-PD-L1)
[cf. articles de A. Marabelle et al., p. 32, et de A. Boespfl ug
et al., p. 17]. Ces stratégies permettent de lever les points
de contrôle négatifs de la réponse T, augmentant l’ac-
tivation de ces cellules et favorisant ainsi la réponse
adaptative antitumorale. Les résultats encourageants
observés avec l’ipilimumab dans le traitement du méla-
nome (21) ont été récemment renforcés par ceux plus
prometteurs obtenus avec les anticorps anti-PD1 et
anti-PD-L1, à la fois dans le mélanome, le cancer du
rein et le cancer du poumon non à petites cellules (22)
[cf. articles de A. Marabelle et al., p. 32, et de A. Boespfl ug
et al., p. 17]. L’identifi cation de biomarqueurs prédictifs
de réponse à ces immunothérapies représente le défi
majeur des prochaines années.
Conclusion
Les tumeurs du sein et des ovaires sont détectées par
les cellules immunes qui infi ltrent la masse tumorale.
Le développement tumoral est alors conditionné par
l’échappement des cellules transformées aux eff ecteurs
de l’immunité. Les cellules immunes infi ltrant la masse
tumorale présentent un état d’activation et/ou d’alté-
ration qui varie en fonction du microenvironnement,
pouvant aller de la réponse immune effi cace à la sub-
version. L’immunosubversion tumorale est un processus
actif impliquant les cellules de l’immunité innée (TAM,
NK, DC). L’altération de ces cellules favorise l’angioge-
nèse ainsi que le recrutement des Treg et l’amplifi cation
d’une réponse T immunosuppressive. De façon très
intéressante, le microenvironnement immunitaire intra-
tumoral présente de fortes similitudes dans le cancer
de l’ovaire et le cancer du sein en termes d’impact sur
la survie des patientes et d’altérations fonctionnelles.
La dissection des mécanismes de l’immunosubver-
sion tumorale a permis l’émergence de nouvelles cibles
(ICOS/ICOS-L, CCL22/CCR4, PD-1/PD-L1, CTLA4) impli-
quées dans le développement d’un environnement
immuno suppresseur, permettant le développement de
nouvelles stratégies d’immunothérapie dont certaines
semblent déjà très prometteuses. ■
Remerciements
Ce travail a été réalisé avec le soutien fi nancier de l’Association
pour la recherche sur le cancer (ARC n° 7896, ARC équipe-
ment lourd 2009), des comités départementaux de la Ligue
contre le cancer (CD-69, CD-71), de l’Association nationale de
la recherche (ANR11-EMMA-045 VICIT), de l’Institut national
du cancer (INCa) [2011-1-PL-Bio-12-IC-1 et LYRIC (INCa-4664)].
Julien Faget et Intidhar Labidi-Galy ont été soutenus fi nanciè-
rement par la Ligue nationale contre le cancer et l’INCa pour
la réalisation de leur thèse de sciences.
1. Murdoch C, Giannoudis A,
Lewis CE. Mechanisms regula-
ting the recruitment of macro-
phages into hypoxic areas of
tumors and other ischemic tis-
sues. Blood 2004;104(8):2224-34.
2. Leek RD, Landers RJ, Harris AL,
Lewis CE. Necrosis correlates
with high vascular density
and focal macrophage infil-
tration in invasive carcinoma
of the breast. Br J Cancer 1999;
79(5-6):991-5.
3. Kryczek I, Zou L, Rodriguez P
et al. B7-H4 expression identi-
fi es a novel suppressive macro-
phage population in human
ovarian carcinoma. J Exp Med
2006;203(4):871-81.
4. Mamessier E, Sylvain A,
Bertucci F et al. Human breast
tumor cells induce self-tolerance
mechanisms to avoid NKG2D-
mediated and DNAM-mediated
NK cell recognition. Cancer Res
2011;71(21):6621-32.
5. Treilleux I, Blay JY, Bendriss-
Vermare N et al. Dendritic cell
infiltration and prognosis of
early stage breast cancer. Clin
Cancer Res 2004;10(22):7466-74.
6. Bell D, Chomarat P, Broyles
D et al. In breast carcinoma tis-
sue, immature dendritic cells
reside within the tumor, whe-
reas mature dendritic cells are
located in peritumoral areas. J
Exp Med 1999;190(10):1417-26.
7. Labidi-Galy SI, Sisirak V,
Meeus P et al. Quantitative and
functional alterations of plas-
macytoid dendritic cells contri-
bute to immune tolerance in
ovarian cancer. Cancer Res
2011;71(16):5423-34.
8. Labidi-Galy SI, Treilleux I,
Goddard-Leon S et al.
Plasmacytoid dendritic cells
infi ltrating ovarian cancer are
associated with poor progno-
sis. Oncoimmunology 2012;
1(3):380-2.
9. Zou W, Machelon V,
Coulomb-L’Hermin A et al.
Stromal-derived factor-1 in
human tumors recruits and
alters the function of plasma-
cytoid precursor dendritic cells.
Nat Med 2001;7(12):1339-46.
10. Sisirak V, Vey N, Goutagny
N et al. Breast cancer-derived
TGF-β and TNF-α compromise
IFN-α production by tumor-
associated plasmacytoid den-
dritic cells. Int J Cancer 2013
Feb 7. [Epub ahead of print].
Références
RÉSUMÉ

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013
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dossier thématique
Immunité
antitumorale
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1. Résumé des caractéristiques du produit Zelboraf®.
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Principales caractéristiques du microenvironnement immunitaire
dans les tumeurs du sein et de l’ovaire
11. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D et al. Intratumoral T
cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl
J Med 2003;348(3):203-13.
12. Sato E, Olson SH, Ahn J et al. Intraepithelial CD8+ tumor-
infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio
are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proc
Natl Acad Sci USA 2005;102(51):18538-43.
13. Mahmoud SM, Paish EC, Powe DG et al. Tumor-infiltrating
CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer.
J Clin Oncol 2011;29(15):1949-55.
14. McDermott RS, Beuvon F, Pauly M et al. Tumor antigens and
antigen-presenting capacity in breast cancer. Pathobiology
2002;70(6):324-32.
15. Curiel TJ, Coukos G, Zou L et al. Specific recruitment of
regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune pri-
vilege and predicts reduced survival. Nat Med 2004;10(9):942-9.
16. Gobert M, Treilleux I, Bendriss-Vermare N et al. Regulatory
T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively acti-
vated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast
tumors and lead to an adverse clinical outcome. Cancer Res
2009;69(5):2000-9.
17. Faget J, Biota C, Bachelot T et al. Early detection of
tumor cells by innate immune cells leads to T(reg) recruit-
ment through CCL22 production by tumor cells. Cancer Res
2011;71(19):6143-52.
18. Faget J, Bendriss-Vermare N, Gobert M et al. ICOS-ligand
expression on plasmacytoid dendritic cells supports breast
cancer progression by promoting the accumulation of
immunosuppressive CD4+ T cells. Cancer Res 2012;72(23):
6130-41.
19. Conrad C, Gregorio J, Wang YH et al. Plasmacytoid den-
dritic cells promote immunosuppression in ovarian cancer
via ICOS costimulation of Foxp3(+) T-regulatory cells. Cancer
Res 2012;72(20):5240-9.
20. Sisirak V, Faget J, Gobert M et al. Impaired IFN-alpha pro-
duction by plasmacytoid dendritic cells favors regulatory T-cell
expansion that may contribute to breast cancer progression.
Cancer Res 2012;72(20):5188-97.
21. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival
with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl
J Med 2010;363(8):711-23.
22. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity
of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.
N Engl J Med 2012;366(26):2455-65.
Références