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15/03/2016
Unité de recherche : Centre de Recherche des Cordeliers (Inserm UMRS1138)
Equipe de recherche : Cancer, Immune Control and Escape
Groupe d'Accueil de Doctorants : Microenvironnement immunitaire des tumeurs
Directeur de thèse porteur du projet : Mme Dieu-Nosjean Marie-Caroline ([email protected])
Co-encadrant(e) :
Nombre de doctorants accueillis dans l'équipe en 2015/2016 : 5
Nombre de doctorants encadrés par le porteur de projet / par le co-encadrant : 1 / 0
Unité : Centre de Recherche des Cordeliers
Équipe : Cancer, Immune Control and Escape
GAD : Microenvironnement immunitaire des tumeurs
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15/03/2016
Titre du sujet de thèse : Rôle des structures lymphoïdes ectopiques associées aux tumeurs dans l’élaboration
d’une immunité anti-tumorale au travers de l’analyse des fonctions des lymphocytes T effecteurs et T régulateurs
Résumé du sujet :
Un cancer est composé de cellules tumorales qui vont se développer au sein d’un ensemble de cellules
hématopoïétiques et non-hématopoïétiques, et il va interférer avec cet écosystème afin de s’y développer.
Les cellules immunitaires sont capables de détecter cet événement, et jouent de facto une place centrale dans le
contrôle de la croissance tumorale. Parmi les acteurs de l’immunité anti-tumorale, la présence des lymphocytes T
CD8+, mémoire ou de polarisation Th1 est corrélée à une survie plus longue des patients. Plus récemment, mon
groupe a démontré que l’organisation des cellules immunitaires intra-tumorales en ganglions ectopiques appelés
structures lymphoïdes tertiaires (TLS) était un puissant biomarqueur prédictif de la survie dans les cancers du
poumon (1,2,3). Une forte densité de TLS est associée à une signature Th1, d’activation et de cytotoxicité des
cellules T (4,5), des arguments forts en faveur d’une activation et d’une prolifération de LT au sein des TLS. De
plus, la présence des TLS est indispensable pour que les lymphocytes T CD8+ soient de bon pronostic suggérant
que les TLS sont un prérequis à la fonction effectrice des LT CD8+ probablement en étant un site crucial pour «
l’éducation » des lymphocytes vis-à-vis d’antigènes tumoraux.
Plus récemment, la caractérisation fine des sous-populations de lymphocytes T intra-tumoraux a révélé la
présence de cellules T régulatrices (Treg) dans différentes zones de certaines tumeurs dont les TLS, observation
qui questionne sur le rôle de ces Treg en fonction des territoires de la tumeur.
Nous émettons l’hypothèse que les TLS pourraient jouer un rôle dans l’initiation de l’immunité anti-tumorale dans
le cancer du poumon, avec des mécanismes régulateurs possibles s’opérant dans certaines tumeurs. L’objectif
du (de la) doctorant(e) sera de comprendre l’hérétogénéité des tumeurs pulmonaires en étudiant la relation entre
les TLS, la fonction des lymphocytes T CD8+ effecteurs et des Treg chez les patients.
Ce projet se déclinera en 3 axes :
1 – Analyse de la localisation, phénotype, fonction, et spécificité des lymphocytes T CD8+ en rapport avec la
densité de TLS,
2 – Analyse de la localisation, phénotype, fonction, et spécificité des Treg en rapport avec la densité de TLS,
3 – Développement de modèles ciblant les cellules T CD8+ et Treg pour restaurer une immunité anti-tumorale
efficace.
Ainsi le développement des TLS associées aux tumeurs pourrait être un « indicateur » de la mise en place d’une
réponse anti-tumorale. La différenciation de cellules effectrices cytotoxiques au sein des TLS permettrait de lutter
efficacement contre la tumeur et, des cellules T mémoires pourraient migrer dans les ganglions drainant la tumeur
afin d’assurer une immunosurveillance centrale contre les métastases.
Références:
1-Dieu-Nosjean et al, J Clin Oncol 2008
2-Germain et al, Am J Respir Crit Care Med 2014
3-Dieu-Nosjean et al, Trends Immunol 2014
4-Goc et al, Cancer Res 2014
5-Goc et al, OncoImm 2014
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