Diagnostic génétique de l`hémochromatose

Mini-revue
Diagnostic génétique
de l’hémochromatose
V. David
1
A.-M. Jouanolle
1
J. Mosser
2
P. Brissot
3
Y. Deugnier
3
J.-Y. Le Gall
2
1
Laboratoire de génétique moléculaire
et hormonologie, CHU Pontchaillou,
2 rue Henri Le Guilloux, 35033 Rennes
Cedex 9
2
UMR 6061 CNRS – Faculté de
médecine, 2 av. du Professeur Léon
Bernard, 35000 Rennes
3
Service des maladies du foie,
U620, 35000 Rennes
L’hémochromatose classique (HFE1) est connue comme une maladie
due à une surcharge ferrique progressive, héréditaire, suivant un
modèle autosomal récessif, et affectant des sujets d’origine cauca-
sienne. En Europe du Nord, 90 % des cas sont liés à l’homozygotie,
à cause de la mutation C282Y du gène HFE1. Le tableau clinique
classique de l’hémochromatose : hyperpigmentation diffuse (méla-
nodermie), hépatomégalie, diabète et cardiopathies ne sont que
rarement observés. La plupart du temps, le diagnostic est suspecté
sur des signes plus précoces et des symptômes comme l’asthénie,
l’arthropathie, l’élévation du niveau d’aminotransférase et des
anomalies biochimiques du métabolisme du fer. La saturation ac-
crue de la transferrine est le test isolé le plus sensible pour la
détection phénotypique de la maladie. La découverte du gène HFE1
a permis une puissante analyse de sang liée à la génétique : la
présence de la mutation C282Y à l’état homozygote laisse, dans la
plupart des cas, établir le diagnostic de manière non invasive
(c’est-à-dire sans biopsie du foie). À côté de cette entité classique,
plusieurs autres formes rares de surcharge héréditaire du fer ont été
décrites : HFE2 ou hémochromatose juvénile, due aux mutations de
deux gènes différents, l’hémojuvéline (HFE2A) et l’hepcidine
(HFE2B) ; HFE3, liée aux mutations du gène du récepteur 2 de la
transferrine (TfR2) ; HFE4, due aux mutations de la ferroportine
codant SLC40A1 ; et pour finir une forme héréditaire impliquant le
gène H-ferritine.
Mots clés : hémochromatose, diagnostic, génétique, transferrine, ferritine
Le tableau clinicobiologique
de l’hémochromatose est
connu depuis la fin du
XIX
e
siècle ; il a cependant
fallu attendre le milieu des
années 1970 pour que soient démon-
trés son caractère héréditaire et sa trans-
mission autosomique récessive [1]. Le
gène, maintenant appelé HFE1, a été
cloné en 1976 [2]. Outre ses implica-
tions plus fondamentales sur le métabo-
lisme du fer, cette identification a été
rapidement suivie d’un démembrement
nosologique de l’hémochromatose gé-
nétique, en montrant que ce phénotype
pouvait relever d’anomalies de gènes
différents. Le clonage de HFE1, suivi de
l’identification de cinq autres gènes res-
Correspondance et tirés à part :
V. David
Hématologie 2004 ; n° 6 : 447-52
Hématologie, n° 6, vol. 10, novembre-décembre 2004
447
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ponsables de phénotypes hémochromatose, a modifié la
stratégie diagnostique des surcharges martiales.
Hémochromatose HFE1
La forme classique de l’hémochromatose, maintenant dési-
gnée par HFE1, est considérée comme une anomalie de la
régulation intestinale du fer se traduisant par son accumula-
tion progressive généralisée, en particulier dans le tissu
hépatique, avec une prédominance hépatocytaire et centro-
lobulaire. Le tableau clinique, rarement observé aujourd’hui
en raison d’une prise en charge précoce, apparaît habituelle-
ment entre 30 et 40 ans chez l’homme, plus tardivement
chez la femme pour des raisons physiologiques (pertes de fer
du fait des règles et éventuellement des grossesses). Ce
tableau clinique associe de façon variée différents signes et
syndromes : mélanodermie (en fait coloration brun-grisâtre
de la peau), cirrhose évoluant dans un tiers des cas vers un
hépatocarcinome, diabète insulinodépendant, insuffisance
hypophyso-gonadique, cardiomyopathie hypertrophique,
arthropathies dont la plus caractéristique touche les
2
e
et 3
e
articulations métacarpophalangiennes.
Devant ce type de manifestations, le diagnostic est évoqué
sur la base des résultats biologiques :
– augmentation de la sidérémie,
– augmentation du coefficient de saturation de la transfer-
rine,
– hyperferritinémie, reflet quantitatif de la surcharge mar-
tiale.
Le diagnostic est définitivement prouvé par la ponction biop-
sie hépatique, qui permet de visualiser la surcharge ferrique
à prédominance hépatocytaire et de la quantifier de façon
précise par un dosage du fer après minéralisation tissulaire.
Les résultats de la thérapeutique, c’est-à-dire des saignées,
dépendent fortement de la précocité du diagnostic : à un
stade évolué, seule la cardiomyopathie est régressive,
contrairement aux autres atteintes tissulaires (cirrhose, dia-
bète, arthropathies, endocrinopathies). En revanche, lorsque
le diagnostic est posé avant la constitution des lésions tissulai-
res et qu’est instauré un rythme adapté de saignées, l’espé-
rance de vie des patients rejoint celle de la population
générale [3]. La nécessité d’un diagnostic et d’un traitement
précoce avant l’apparition des signes cliniques est donc
rapidement apparue et le diagnostic biologique s’est substi-
tué au diagnostic clinique. Une telle stratégie a fait disparaî-
tre le tableau classique de la maladie, qui ne s’observe plus
que de façon tout à fait exceptionnelle. Actuellement, le
diagnostic d’hémochromatose est le plus souvent évoqué
devant des signes mineurs tels qu’asthénie, arthralgies, aug-
mentation inexpliquée des transaminases, ou porté de façon
fortuite devant des perturbations biologiques dont la plus
spécifique est l’augmentation du coefficient de saturation de
la transferrine. Dans ces conditions, l’apport de la génétique
moléculaire, c’est-à-dire la recherche de mutations dans le
gène HFE1, éventuellement dans les autres gènes HFE, est
devenu décisif.
Le gène HFE1
Le gène de l’hémochromatose HFE1 a été localisé dès 1975
sur le bras court du chromosome 6, en 6p21-3, sur la base
d’une forte association avec l’antigène tissulaire HLA-A3, et
cloné en 1996 ; il est en fait situé en 6p22 à environ 4,5 mé-
gabases télomériques à HLA-A. Il s’étend sur 12,2 kb, est
organisé en 7 exons et code une protéine présentant de très
fortes homologies avec les molécules HLA de classe 1, en
particulier HLA-A2 et HLA-G. La protéine HFE est en effet une
glycoprotéine de 343 acides aminés constituée de trois do-
maines extracellulaires a1, a2eta3, d’un domaine trans-
membranaire unique et d’une courte extrémité COOH termi-
nale intracytoplasmique ; le domaine a3 comportant un pont
disulfure est de type immunoglobulin-like qui se lie à la b2
microglobuline. Malgré sa très forte homologie avec les
molécules HLA classe 1, les études structurales montrent que
HFE n’est pas capable de lier les peptides endogènes, ni
d’ailleurs de fixer avec une grande affinité les métaux.
Une telle molécule HLA classe 1 n’avait a priori aucun
rapport avec le métabolisme du fer. La preuve définitive de
son implication a été apportée par des souris dont le gène
HFE avait été inactivé (HFE-/-), et qui montraient un phéno-
type de surcharge en fer tout à fait semblable à celui de
l’hémochromatose [4] ; le clonage du gène HFE1 a égale-
ment donné une explication à l’observation qui avait été faite
peu de temps auparavant d’une surcharge en fer chez les
souris invalidées pour le gène de la b2 microglobuline [5].
Mutations du gène HFE1
C282Y
Localisée dans l’exon 4, il s’agit d’une transition
guanine/adénine en position 845, ayant pour conséquence
le remplacement de la cystéine 282 par une tyrosine et
entraînant la disparition du pont disulfure du domaine a3et
la capacité de celui-ci à se lier à la b2 microglobuline.
Cette mutation C282Y est originaire d’Europe, où elle pré-
sente un gradient décroissant nord-ouest/sud-est, les fréquen-
ces les plus élevées d’hétérozygotes étant retrouvées en
Irlande (20 %) et en Bretagne (16 %) [6]. Elle est également
présente dans les zones d’émigration européennes, essentiel-
lement États-Unis, Canada et Australie, mais n’est pas retrou-
vée dans les populations africaines et asiatiques. L’hémochro-
matose HFE1, maladie héréditaire autosomique récessive au
sens mendélien du terme, doit maintenant être considérée
comme l’homozygotie C282Y.
La fréquence des homozygotes C282Y chez les sujets hémo-
chromatosiques suit le même gradient décroissant nord-
ouest/sud-est : elle est de plus de 95 % dans le Nord-Ouest
de l’Europe et peut descendre à 40 % dans le Sud de l’Italie
[7] et à 30 % en Grèce [8], suggérant l’existence d’autres
gènes responsables du phénotype hémochromatose.
Dans les études de population en Europe de l’Ouest, en
particulier en Bretagne, la fréquence des homozygotes
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C282Y est d’environ 5‰ [9]. Dans ces régions, il s’agirait
donc de la maladie héréditaire la plus fréquente, susceptible
de bénéficier d’un dépistage systématique en raison d’un
traitement simple et efficace. L’intérêt d’un tel dépistage
systématique est cependant aujourd’hui remis en cause par la
faible pénétrance de cette homozygotie suggérée par plu-
sieurs études récentes de population : non seulement l’expres-
sion clinique de la maladie est faible, certains auteurs rete-
nant le chiffre de 1 % [10], mais l’expression biologique
constante chez les hommes n’est retrouvée que chez environ
la moitié des femmes [11]. Les facteurs, sans doute en
majorité génétiques, qui conditionnent cette expressivité clini-
que et biologique restent à découvrir.
H63D et S65C
Une vaste littérature a été consacrée à ces deux mutations
largement répandues dans la population générale et à leur
implication dans le déterminisme des surcharges martiales
[12-14]. On peut aujourd’hui les considérer comme de
simples facteurs adjuvants de ces surcharges, en particulier à
l’état hétérozygote composite C282Y/H63D ou C282Y/
S65C, mais ne pouvant constituer la base d’un conseil
génétique.
L’absorption intestinale du fer
En l’absence de voie spécifique d’excrétion, l’homéostasie
générale du fer repose sur une régulation étroite de l’absorp-
tion intestinale, ayant lieu essentiellement dans le duodénum
et le jéjunum proximal au niveau des entérocytes des villosi-
tés, issus de la différentiation des cellules cryptiques.
Les mécanismes de cette absorption intestinale sont encore
imparfaitement connus. Ils concernent au pôle apical de
l’entérocyte deux voies différentes (figure 1) :
– une voie du fer héminique impliquant un transporteur
spécifique pour le moment non identifié, ce fer héminique
étant ensuite libéré de l’hème sous l’action de l’hème-
oxygénase 1 (HMOX1),
– une voie du fer minéral dont les acteurs sont beaucoup
mieux connus : le fer ferrique Fe
+++
est réduit en fer ferreux
Fe
++
sous l’action de la ferri-réductase membranaire DCYTB,
appartenant à la grande famille des cytochromes b. Ces ions
ferreux pénètrent ensuite dans la cellule grâce au transpor-
teur transmembranaire N-RAMP2 (encore appelé DCT1,
DMT1 et SLC11A2) ; il s’agit d’un transporteur de cations
divalents non spécifique du fer.
Au pôle basolatéral de l’entérocyte, la sortie du fer résulte de
sa prise en charge par le transporteur IREG1 (ou ferroportine,
SLC11A3 ou SLC40A1). IREG1 est couplé à l’héphastine,
ferroxydase transmembranaire et protéine cuivrique homolo-
gue de la céruloplasmine qui oxyde le fer ferreux en fer
ferrique avant que celui-ci ne soit pris en charge par la
transferrine sérique et distribué à tout l’organisme. Le par-
cours intracellulaire de l’ion ferreux entre les pôles apical et
basolatéral de l’entérocyte reste hypothétique ; cependant
une partie du fer absorbé peut être stockée par la ferritine.
Le rôle de HFE dans la régulation de cette absorption est
démontré par la physiopathologie de l’hémochromatose,
mais les mécanismes en cause sont spéculatifs. La protéine
NRAMP2
DCYT
Fe3+ Fe2+
Ferritine
?
IREG Héphaestine
Hème
?
Hème
Fe2+
Biliverdine
HMOX1
+ apoTf holoTf
Figure 1. Absorption intestinale du fer.
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HFE est retrouvée à l’aide d’anticorps spécifiques à la mem-
brane plasmique de divers types cellulaires ainsi qu’à la
membrane basolatérale des cellules polarisées de l’estomac
et du colon. Il a été montré que HFE était alors capable de
former un complexe avec le récepteur de la transferrine,
diminuant dans un rapport de5à10 l’affinité de celui-ci
pour son ligand et entraînant donc une diminution de la
captation du fer par la cellule [15]. Cette observation faite in
vitro ne correspondrait à aucune réalité biologique. De toute
façon, dans l’intestin, la protéine HFE n’a été caractérisée
que dans les cellules des cryptes et avec une localisation non
pas membranaire mais périnucléaire.
Les autres hémochromatoses
L’étude de quelques cas sporadiques ou familiaux présentant
des tableaux d’hémochromatose non explicables par une
homozygotie C282Y a conduit récemment à l’individualisa-
tion de cinq autres formes de surcharge en fer héréditaire :
– hémochromatose type 2 (HFE2) (maintenant appelée 2A)
ou hémochromatose juvénile : son tableau clinique s’indivi-
dualise simplement par une évolution accélérée avec, au
premier plan, cardiomyopathie et hypogonadisme. Le gène
localisé en 1999 en 1q21 vient d’être cloné, il code l’hémo-
juvéline dont les liens avec le métabolisme du fer sont pour le
moment incompris [16],
– un autre type d’hémochromatose juvénile, HFE2B. Récem-
ment décrite, elle est due à des mutations du gène HAMP
(codant l’hepcidine) rapportées dans deux familles grecques
consanguines [17]. L’hepcidine est un peptide de 25 acides
aminés, d’abord caractérisé pour son activité antibacté-
rienne, puis reconnu récemment comme un acteur détermi-
nant du métabolisme du fer, potentiellement comme l’agent
hormonal de régulation des stocks tissulaires en fer [18, 19],
– hémochromatose type 3 (HFE3) : son tableau est identique
à celui de HFE1 ; il s’agit d’une affection due à des mutations
dans le deuxième récepteur de la transferrine (TfR2). La
maladie n’a été décrite que dans quelques familles en Italie
[20-22] et plus récemment au Portugal [23],
– hémochromatose type 4 (HFE4) : cette affection présente
trois particularités par rapport aux autres hémochromatoses :
sa transmission est autosomique dominante et, sur le plan
biologique, elle est caractérisée par une discordance entre
une forte augmentation de la ferritinémie et un coefficient de
saturation de la transferrine normal ou peu élevé [24] ; enfin
sur le plan histologique, les dépôts de fer prédominent
largement dans les cellules réticulo-endothéliales (cellules de
Küppfer). Elle apparaît comme la plus fréquente des hémo-
chromatoses après HFE1, avec un large spectre de mutations
décrites dans la plupart des pays européens [25, 26],
– hémochromatose type 5 (HFE5) : décrite dans une seule
famille japonaise, la maladie est également à transmission
dominante et est due à une mutation dans le motif IRE des
chaînes H de la ferritine [27].
Diagnostic
1. Il est devenu tout à fait exceptionnel que le diagnostic
d’hémochromatose soit évoqué devant l’un des tableaux
classiques de l’affection ; dans la majorité des cas, ce dia-
gnostic est porté devant quelques signes d’appel et surtout à
l’occasion d’un bilan biologique faisant apparaître une aug-
mentation du pourcentage de saturation de la transferrine
et/ou une hyperferritinémie. L’une ou l’autre de ces situations
conduit à la prescription d’une recherche de mutations
C282Y :
– Si le sujet est homozygote C282Y, le diagnostic d’hémo-
chromatose HFE1 est établi et doit conduire à un bilan
destiné à évaluer l’importance de la surcharge martiale et ses
conséquences tissulaires. Il a été montré que la ferritinémie,
en dehors de tout autre contexte pathologique, en particulier
inflammatoire, est un bon index quantitatif de cette sur-
charge. Cette surcharge peut également être estimée de
façon non invasive par IRM hépatique ou RMN. Lorsque la
ferritinémie est inférieure à 1000 lg/L, en l’absence d’hépa-
tomégalie ou de signes de cytolyse telle qu’une élévation des
transaminases, il est admis que le risque de fibrose est nul et
la ponction biopsie hépatique est donc sans objet. Au
contraire, lorsque l’une de ces conditions n’est pas remplie,
la biopsie s’impose pour rechercher une fibrose et donc un
risque évolutif vers la cirrhose et le cancer hépatocellulaire.
Le nombre et le rythme des saignées seront adaptés à la
valeur de ce bilan martial ;
– La recherche de mutations H63D et S65C est très souvent
prescrite en même temps que la recherche de C282Y : elle
conduit à mettre en évidence des génotypes de type hétéro-
zygote composite C282Y/H63D et C282Y/S65C. Ces gé-
notypes peuvent favoriser une surcharge en fer, en associa-
tion avec d’autres facteurs génétiques et/ou iatrogènes mais
ne permettent pas de faire un conseil génétique dans la
famille.
2. Dans quelque cas, un tableau clinicobiologique indénia-
ble de surcharge en fer ne correspond pas à une homozygo-
tie C282Y. Il est alors justifié d’entreprendre, surtout s’il existe
une histoire familiale, la recherche systématique d’autres
mutations du gène HFE1 et des autres gènes HFE. Quelques
notions pourront éventuellement servir à un ordre préférentiel
de ces analyses :
– Un tableau classique d’hémochromatose peut faire évo-
quer des mutations dans le gène TfR2, mais en pratique les
mutations de ce gène sont rarissimes dans les populations
d’Europe du Nord ;
– Une expression clinicobiologique précoce orientera dans
un premier temps vers les gènes de l’hémojuvéline (HFE2A) et
de l’hepcidine (HFE2B) ;
– Une histoire familiale avec transmission dominante, une
hyperferritinémie sans augmentation conséquente du pour-
centage de saturation de la transferrine, éventuellement les
données de l’histologie, doivent orienter vers une hémochro-
matose de type 4. En termes de fréquence, ces anomalies de
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la ferroportine sont la deuxième cause de phénotype hémo-
chromatosique. Il conviendra d’écarter le syndrome hérédi-
taire cataracte-hyperferritinémie dû à des mutations du gène
des chaînes L de la ferritine et qui se distingue du syndrome
précédent par l’absence de surcharge hépatique en fer.
Conseil génétique
Le conseil génétique de l’hémochromatose HFE1 repose
maintenant sur la génétique moléculaire, c’est-à-dire sur la
recherche de la mutation C282Y dans la famille d’un probant
homozygote. Cette recherche de mutation doit être effectuée
chez les frères et sœurs du probant, tout sujet homozygote
C282Y diagnostiqué devant ensuite faire l’objet d’un bilan
complet suivi d’une surveillance biologique, éventuellement
d’un traitement. Les enfants du probant ont une chance sur
deux d’être hétérozygotes, ce qui ne correspond à aucun
risque particulier : chez ces enfants la recherche de C282Y
ne présente donc pas d’intérêt. Cependant la fréquence de la
mutation est telle (15 % dans l’Ouest de la France) que la
probabilité d’un mariage homozygote/hétérozygote, et donc
d’un homozygote parmi les enfants, est loin d’être négligea-
ble ; pour pallier cette éventualité, le moyen le plus simple est
de faire une recherche de mutation chez le conjoint du
probant. ■
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Abstract
Genetical diagnosis of hemochromatosis
Classical hemochromatosis (HFE1) is known as a progres-
sive iron overload disease, inherited in an autosomal
recessive pattern, affecting subjects of Caucasian descent.
In Northern Europe 90 % of cases are related to homo-
zygosity for the C282Y mutation of the HFE1 gene.
Classical clinical features of hemochromatosis: diffuse
hyperpigmentation (melanodermia), hepatomegaly, dia-
betes and cardiopathy are rarely observed. Most of the
time, the diagnosis is suspected on earlier signs and
symptoms like asthenia, arthropathy, aminotransferase
elevation and biochemical abnormalities of iron metabo-
lism. Increased transferrin saturation is the most sensitive
single test for phenotypic detection of the disease. The
discovery of the HFE1 gene has provided a powerful
genetic blood test: the presence of the mutation C282Y at
the homozygous state permits, in most cases, to establish
the diagnosis in a non invasive way (i.e. without a liver
biopsy). Besides this classical entity several other rare
forms of hereditary iron overload have been described:
HFE2 or juvenile hemochromatosis due to mutations in two
different genes, hemojuvelin (HFE2A) and hepcidin
(HFE2B), HFE3 related to mutations in the transferrin
receptor 2 gene (TfR2), HFE4 due to mutations in
SLC40A1 coding ferroportin, and lastly an hereditary
form involving the H ferritin gene.
Key words: hemochromatosis, diagnosis, genetic,
transferring, ferritin
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