Les nouveautés thérapeutiques de l`infection congénitale à

Journal Identification = MTP Article Identification = 0398 Date: September 9, 2011 Time: 6:57 pm
Dossier
mt pédiatrie 2011 ; 14 (4) : 297-306
Les nouveautés thérapeutiques de
l’infection congénitale à cytomégalovirus
New therapeutic strategies of congenital cytomegalovirus infection
Annie Elbez Rubinstein1
Estelle Millot2
1Service de Néonatologie
CHIC Créteil,
40 avenue de Verdun,
94000 Créteil,
France
<[email protected]>
2Service de Néonatologie
CHIC Créteil,
40 avenue de Verdun,
94000 Créteil,
France
Résumé. L’infection à cytomégalovirus (CMV) est la plus fréquente des infections congénitales
avec une prévalence estimée à environ 1 % des nouveau-nés en France. Elle est la première
cause de retard mental et de déficit auditif non héréditaire dans les pays développés, et pose
un problème majeur de santé publique. Seulement 10 % des enfants infectés sont symptoma-
tiques à la naissance. Mais le déficit neurosensoriel peut se faire de fac¸on progressive durant
l’enfance chez les enfants symptomatiques à la naissance ou même chez les asymptoma-
tiques. De nombreux auteurs ont montré que le traitement antiviral par ganciclovir améliore
le pronostic neurologique de ces enfants, mais les indications du traitement, sa durée et sa voie
d’administration ne sont pas consensuels, car ils n’ont pas fait l’objet d’évaluation prospective.
La possibilité d’un traitement oral par valganciclovir, et les recherches sur les vaccins sont des
avancées thérapeutiques importantes, mais aucune recommandation n’est à ce jour publiée.
Mots clés : infection congénitale à CMV, thérapeutique antivirale
Abstract. CMV infection is the most common congenital viral infection, affecting approxi-
mately1%ofallnewborns in France. It is the leading cause of mental retardation and non
hereditary hearing loss in the developed world. Only 10 % of infected infants are symptomatic
at birth. However progressive hearing loss can appear during childhood in symptomatic and
asymptomatic children. Although authors have shown that Ganciclovir may prevent neurolo-
gic and hearing deterioration, the lack of prospective studies makes indications of treatment,
duration, and modalities of administration are unconsensual. The possibilities of oral formula-
tion (valganciclovir), and present research on vaccine are attractive alternatives to Ganciclovir,
but no guidelines are published.
Keywords: congenital CMV, antiviral therapy
L’ infection congénitale à cyto-
mégalovirus (CMV) est la plus
fréquente des infections congéni-
tales et sa prévalence est estimée
à 1 % des nouveau-nés. Elle est
une cause majeure de déficit audi-
tif neurosensoriel non héréditaire et
de retard psychomoteur dans les pays
développés, et pose un problème
de santé publique. Quatre-vingt-dix
pour cent des nouveau-nés infec-
tés sont asymptomatiques, et 10 à
15 % d’entre eux risquent d’avoir des
séquelles neurosensorielles à long
terme (surdité) [1].
En France, en dehors de quelques
protocoles de suivi prospectif systé-
matique des séroconversions mater-
nelles en cours de grossesse, le
dépistage sérologique maternel n’est
pas recommandé de fac¸on systéma-
tique à l’heure actuelle (rapport de
l’Agence nationale d’accréditation et
d’évaluation en santé [ANAES] de
2004 [2]), en raison de l’absence
de marqueur pronostique fiable, de
l’absence de traitement préventif ou
curatif de l’infection et de la trans-
mission materno-fœtale, et du fait
que la plupart des fœtus infectés sont
asymptomatiques à la naissance.
Le traitement des infections géné-
ralisées à CMV est lourd et ne
permet pas d’éviter les séquelles
de lésions déjà évoluées. Cepen-
dant certaines études ont montré que
les traitements antiviraux, comme
le ganciclovir ou le Foscarvir®
pouvaient limiter les séquelles neu-
rosensorielles à court terme et à
long terme, mais ils présentent des
effets secondaires sérieux. Il est donc
important de poser les indications
et les modalités d’un traitement pré-
coce et d’un suivi prolongé de ces
enfants [3].
doi:10.1684/mtp.2011.0398
mtp
Tirés à part : A. Elbez Rubinstein
297
Pour citer cet article : Elbez Rubinstein A, Millot E. Les nouveautés thérapeutiques de l’infection congénitale à cytomégalovirus. mt pédiatrie 2011 ; 14(4) :
297-306 doi:10.1684/mtp.2011.0398
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Les nouveautés thérapeutiques de l’infection congénitale à cytomégalovirus
Excrétion virus salive, urines,
sperme, etc.
LATENCE
VIRÉMIE
Infection des organes cibles
Primo-infectionRéinfection par une autre souche
Réactivation
Figure 1. Modes de transmission du cytomégalovirus (CMV) : une
primo-infection maternelle ou une réactivation d’un virus latent, ou
une infection maternelle avec une autre souche de CMV.
L’objectif de cet article est de faire le point sur les nou-
veautés thérapeutiques de l’infection congénitale à CMV
en 2011 en l’absence de recommandation.
Enfants viruriques Enfants viruriques
10% Enfants symptomatiques
 50% Maladie des inclusions
cytomégaliques
 Formes incomplétées 50%
5% Enfants symptomatiques
90% Enfants
asymptomatiques
95% Enfants
asymptomatiques
90% Séquelles
tardives
80% Séquelles
tardives
17% Séquelles
tardives
3% Séquelles
tardives
10% Séquelles
tardives
15% Séquelles
tardives
Primo-infection
maternelle
Réactivation
maternelle
Figure 2. Pourcentage (%) de séquelles cliniques en fonction du mode de transmission [5].
Les séquelles neurosensorielles sont différentes en fonction du mode de transmission materno-fœtale du virus et de la forme clinique ou
asymptomatique à la naissance.
Rappel sur l’infection congénitale
à cytomégalovirus
La transmission materno-fœtale
La transmission materno-fœtale du CMV se fait par
voie hématogène ou transplacentaire. Lors d’une primo-
infection maternelle, le taux de transmission au fœtus est
de 30 à 40 % (rôle barrière du placenta) (figure 1).
Mais il peut s’agir également d’une infection mater-
nelle secondaire par réinfection par une autre souche,
ou par réactivation endogène lors de l’immunodépression
physiologique pendant la grossesse (figure 2). Le taux de
transmission est alors faible de l’ordre de 0,2à2%avec
un risque faible de séquelles (1 %) [4].
La majorité des nouveau-nés infectés (environ 90 %)
sont asymptomatiques, mais 10 à 15 % d’entre eux déve-
loppent quand même des séquelles neurosensorielles à
court ou moyen terme (principalement une surdité) qui
peuvent être très graves.
En France, en l’absence de dépistage systématique,
les sérologies maternelles sont donc réalisées devant des
signes d’appel clinique comme un syndrome grippal ou
des signes d’appel échographiques fœtaux comme un
retard de croissance intra-utérin, un grêle hyperécho-
gène, une hépato-splénomégalie, un oligoamnios ou un
hydramnios, un anasarque, une microcéphalie, ou une
ventriculomégalie.
298 mt pédiatrie, vol. 14, n◦4, juillet-août 2011
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Généralités sur le cytomégalovirus
Le CMV est un virus ADN du groupe Herpes virus. Son
tropisme cellulaire et neurocellulaire explique qu’il peut
entraîner des malformations ou des lésions cérébrales en
fonction du terme de la grossesse. Une infection précoce
peut se compliquer d’anomalies de la migration cellu-
laire de type lissencéphalie avant 16-18 SA, ou de type
polymicrogyrie pour une infection vers 18-24 SA. Une
atteinte plus tardive au cours du 3◦trimestre donne plutôt
des lésions diffuses hétérogènes de la substance blanche
avec une gyration normale. Comme l’infection peut per-
sister pendant plusieurs semaines, différentes anomalies
peuvent coexister dans les cas les plus sévères.
L’infection maternelle
La femme enceinte s’infecte soit par contact sexuel,
soit par contact avec des jeunes enfants, surtout s’ils
fréquentent la collectivité. Elle peut transmettre le virus
au fœtus, par voie hématogène ou transplacentaire. En
France, 43 à 51 % des femmes enceintes sont séronéga-
tives, et 0,6 à 1,4 % d’entre elles font une primo-infection
à CMV pendant la grossesse. Le taux de transmission au
fœtus est de 30 à 40 %, le placenta jouant le rôle de bar-
rière. En cas de récurrence, la transmission fœtale est très
inférieure, en moyenne 2,8 %.
Plus de 90 % des primo-infections à CMV sont asymp-
tomatiques chez la mère. Des recommandations doivent
être données aux futures mères pendant la grossesse pour
diminuer le risque de séroconversion (mesures d’hygiène).
Le CMV est transmis à l’enfant de manière constante au
cours des trois trimestres de la grossesse, mais l’infection
maternelle du premier trimestre entraîne beaucoup plus
de séquelles que les trimestres suivants.
Le diagnostic d’infection maternelle à CMV
Il repose sur la recherche directe du virus par ampli-
fication d’ADN du virus à partir de prélèvement de sang
ou d’urines, c’est la PCR ADN (technique très rapide et la
plus utilisée). La recherche indirecte par les sérologies :
IgG anti-CMV dépiste une éventuelle séroconversion ;
la découverte d’IgM fait suspecter une infection récente,
mais peut se voir dans les infections anciennes ou lors
des réactivations. La mesure de l’avidité de l’IgG pour
l’antigène viral permet de préciser le caractère récent ou
ancien de la primo-infection au virus. Ce test est très utile
chez la femme enceinte, car la détection d’une faible avi-
dité des IgG anti CMV indique que l’infection date de
moins de 3 mois, alors que la détection d’une forte avidité
indique une infection datant de plus de 3 mois.
L’infection congénitale
Le diagnostic d’infection congénitale à CMV se fait par
l’isolement du virus dans les urines, et se confirme par la
PCR CMV dans le sang du nouveau-né. Parmi les enfants
atteints, 5 % présentent la maladie des inclusions cyto-
mégaliques, forme grave pluriviscérale, avec un taux de
mortalité élevé dans les premières semaines de vie, estimé
de5à30%.Ils’yassocie des signes biologiques (élévation
des transaminases, anémie hémolytique, thrombocytopé-
nie, hyperbilirubinémie), des signes cliniques (hépato-
splénomégalie, pétéchies, purpura, ictère), et notamment
des signes témoignant de l’atteinte neurosensorielle
(calcifications périventriculaires, microcéphalie, atrophie
cérébrale, choriorétinite, hypotonie, spasticité). La majo-
rité des nouveau-nés symptomatiques (90 %) présentent
des séquelles neurologiques avec un retard psychomoteur
et un déficit neurosensoriel (surdité).
Cinq pour cent ont une atteinte typique (hypotrophie,
ictère, hépato-splénomégalie, purpura, microcéphalie,
convulsions, hypotonie).
Quatre-vingt-dix pour cent ont une forme latente
asymptomatique, mais 10%à15%d’entre eux présentent
quand même des séquelles neurosensorielles tardives,
principalement une surdité, un déficit visuel, un désordre
intellectuel léger, qui se révèlent dans les deux premières
années et jusqu’à l’âge scolaire.
La gravité de l’infection ne dépend pas de la virulence
de la souche mais du type d’infection maternelle. En cas
de primo-infection maternelle, 50 % des enfants garde-
ront des séquelles. Parmi les enfants asymptomatiques à la
naissance, 10 % présenteront des séquelles plus ou moins
tardives. Mais lors d’une réactivation, moins d’enfants sont
atteints, et moins gravement.
Les anomalies échographiques en particulier céré-
brales sont associées à un mauvais pronostic. La
microcéphalie est un facteur de risque reconnu de retard
mental. Les anomalies de la gyration sont fortement asso-
ciées à l’épilepsie. Le pronostic des lésions isolées des
pôles temporaux est variable et peut s’accompagner d’une
surdité. En revanche, l’hyperéchogénicité isolée des vais-
seaux thalamostriés n’est pas de mauvais pronostic.
Traitement médicamenteux
Généralités sur les traitements antiviraux
Tous les médicaments antiviraux pour le traitement
du CMV inhibent l’ADN polymérase viral, cependant ils
diffèrent par leur pharmacologie. Chez l’adulte, quatre
molécules antivirales sont disponibles pour le traitement
de l’infection à CMV : le ganciclovir, le valganciclovir, le
Foscavir®, et le cidofovir (tableau 1).
Les indications de traitement
Si les indications de traitement curatif ou prophylac-
tique sont bien définies chez l’adulte, il n’existe pas de
recommandation en cas d’infection in utero, périnatales
mt pédiatrie, vol. 14, n◦4, juillet-août 2011 299
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Les nouveautés thérapeutiques de l’infection congénitale à cytomégalovirus
Tableau 1. Traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) de l’adulte [6].
Les quatre traitements antiviraux utilisés chez l’adulte sont résumés dans ce tableau.
Mécanismes
d’action
Doses Indications Effets secondaires Commentaires
Ganciclovir Inhibition
de la CMV ADN
polymérase
Nécessite une
phosphorylation
cellulaire
10-12 mg/kg/j
IV en 2 prises
Infection
congénitale
symptomatique
Rétinite à CMV
Maladie
cytomégalique de
l’immunocompétent
Neutropénie
thrombopénie
Inhibition de la
spermatogenèse chez
l’animal
Efficacité attendue
sur séquelles
neuro-sensorielles
Valganciclovir Précurseur du
ganciclovir
900 mg x2/j
Per os
Rétinite à CMV
thérapie préventive
des transplantés
Neutropénie
Thrombopénie
Bonne
biodisponibilité
orale
Foscavir®Inhibiteur
CMV
polymérase
180 mg/kg/jour en 2
à 3 prises IV
Rétinite à CMV
Maladie
cytomégalique de
l’immunocompétent
Résistance au
ganciclovir
Rénaux
Dentaires
Osseux
Aucune étude
chez l’enfant
Cidofovir Inhibiteur CMV
polymérase
5 mg/kg IV
1 fois/semaine
pendant 15 j, puis
2 fois/semaine
Maladie
cytomégalique de
l’immunocompétent
Résistance au
ganciclovir
Rénaux Aucune étude
chez l’enfant
ou postnatales. Aucune étude prospective n’a été menée
jusqu’à ce jour concernant les infections congénitales à
CMV.
Plusieurs études montrent que le traitement donné
chez les sujets symptomatiques ayant une atteinte cen-
trale, entraîne une stabilisation, voir une amélioration de
l’audition et du développement neurologique par rapport
aux enfants non traités [7, 8].
DW. Kimberlin en 2003 [8], dans un essai contrôlé et
randomisé, a comparé les effets du ganciclovir intravei-
neux sur le déficit auditif chez les sujets atteints d’une
infection congénitale symptomatique à CMV. Parmi les
100 nouveau-nés qui étaient étudiés, 42 avaient les cri-
tères d’inclusion (<1 mois, >32 SA, poids de naissance
>1 200 g, infection congénitale à CMV avec une atteinte
centrale) : 25 recevaient du ganciclovir à la dose de
6 mg/kg/dose administrée par voie veineuse toutes les
12 heures jour pendant 6 semaines, et 17 enfants n’étaient
pas traités. À 6 mois, les enfants traités avaient une stabili-
sation voire une amélioration de leur audition par rapport
aux enfants non traités (84 % versus 56 %, p= 0,06), et
aucun enfant n’avait de détérioration auditive (0 versus
41 %, p<0,01). À 1 an, 21 % des enfants traités avaient
une détérioration auditive versus 68 % dans le groupe non
traité (p<0,01). De plus, les enfants traités avaient une
augmentation significative du poids et du périmètre crâ-
nien par rapport aux enfants non traités. Près des deux tiers
des enfants traités ont eu une neutropénie significative en
cours de traitement. Cette étude, malgré le faible nombre
de patients inclus, suggère que chez certains patients, le
traitement dans la période périnatale pourrait modifier la
morbidité à long terme de cette infection. En 2009, SE. Oli-
ver [9] comparait dans un essai contrôlé et randomisé le
devenir neurologique à 6 mois et à 12 mois de nouveau-
nés infectés par le CMV avec une atteinte neurologique
centrale traitée par ganciclovir. Cent nouveau-nés étaient
inclus dans cette étude (âge <1 mois, >32 SA, poids
de naissance >1 200 g) : 48 nouveaux nés recevaient du
ganciclovir intraveineux à la posologie de 12 mg/kg/jour
pendant 6 semaines, et 52 enfants n’étaient pas traités. Le
devenir neurologique était évalué à partir du score de Den-
ver II (4 composants principaux : motricité globale et fine,
langage, personnalité et comportement social). Les enfants
traités par le ganciclovir avaient moins de retard de déve-
loppement à 6 mois età1anparrapport aux enfants non
traités, quels que soient les champs du score de Denver
étudiés (figure 3).
Facteurs prédictifs de séquelles
Plusieurs études ont montré que les enfants asymp-
tomatiques infectés par le CMV pouvaient développer à
court ou à moyen terme des séquelles neurosensorielles
[10-14] (figure 4). Selon les auteurs, 40,7%à60%des
300 mt pédiatrie, vol. 14, n◦4, juillet-août 2011
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Journal Identification = MTP Article Identification = 0398 Date: September 9, 2011 Time: 6:57 pm
20
10
5
0
15
6 weeks
Average total delays
12 months6 months
P = 0.007
P = 0.02
No treatment
Ganciclovir treatment
Figure 3. Résultats du test de Denver sous et sans traitement [9].
Les enfants symptomatiques à la naissance avec une atteinte cen-
trale du cytomégalovirus (CMV) traités par du ganciclovir ont un
score de Denver II dans les quatre champs significativement plus
élevés à 6 mois et à 12 mois par rapport aux enfants non traités.
enfants symptomatiques et 7,4%à20%desenfants
asymptomatiques développent un déficit auditif pouvant
apparaître secondairement, imposant un suivi [10-12]. L.
Royackers en 2011 [7] sur une petite série de 97 enfants
montre une amélioration de la perte auditive chez des
sujets traités. En 2009, A. Lackner [15] suit sur 10 ans
le déficit auditif des nouveau-nés asymptomatiques. Il
montre sur cette petite série que le ganciclovir améliore
la surdité des enfants traités par rapport aux enfants non
traités (figure 4).
Des facteurs prédictifs du développement d’une
surdité ont été recherchés. Pour certains, le taux de CMV
urinaire et la charge virale plasmatique seraient prédictifs
du développement de séquelles neurosensorielles
[1, 16, 17] (figures 5-6). Pour d’autres, ce serait une
infection symptomatique à la naissance, la race ou
le petit poids de naissance [14]. Mais les études sont
contradictoires, et il est actuellement difficile de prédire
quels enfants développeront un déficit neurosensoriel et
quel en sera le degré.
En 2005, SB. Boppana [2] montre sur une cohorte de
76 nouveaux nés atteints par le CMV que les enfants symp-
tomatiques à la naissance ont un taux de CMV urinaire
et une charge virale plasmatique à la naissance supé-
rieurs aux sujets asymptomatiques. De plus, les enfants
avec un déficit auditif ont une charge virale sanguine et
un taux de CMV urinaire supérieurs à ceux qui ont une
audition normale. Mais SA. Ross en 2009 [18] trouve
qu’il n’y avait pas de différence significative concernant
la charge virale entre les enfants avec et sans déficit
auditif.
Facteurs prédictifs d’indication de traitement
Les plus grandes quantités de virus sont excrétées
au cours des 6 premiers mois de vie. Les nourrissons
ayant une infection congénitale symptomatique à CMV
excrètent de plus grande quantités de virus que les nour-
rissons asymptomatiques ou ceux ayant eu une infection
acquise pendant la période périnatale (figure 7) [4]. Des
résultats similaires ont été obtenus par l’analyse de la PCR
dans le sang de ces nouveau-nés infectés. Une relation
a été identifiée entre le nombre de copies d’ADN viral
dans le sang périphérique et les séquelles à long terme.
N = 580 infections congénitales à CMV
N = 160 enfants symptomatiques N = 420 enfants asymptomatiques
Audition
normale
à la
naissance
n = 85 (53 %)
Audition
anormale
à la
naissance
n = 52 (3 %)
Audition
anormale
à la
naissance
n = 25 (6 %)
Audition
normale
à la
naissance
n = 380 (90 %)
Déficit auditif progressif
n = 23 (14 %)
Déficit auditif progressif
n = 15 (4 %)
Figure 4. Pourcentage de séquelles auditives chez les enfants symptomatiques et asymptomatiques à la naissance [14].
Les enfants symptomatiques et asymptomatiques à la naissance peuvent présenter des séquelles neurosensorielles progressives.
mt pédiatrie, vol. 14, n◦4, juillet-août 2011 301
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