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UNIVERSITE Paris 13
N° attribué par la bibliothèque : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
THESE
pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS 13
Discipline : Santé Publique – Biostatistiques
Présentée et soutenue publiquement
par
Michel Galinski
Le 24 Juin 2011
TITRE
Douleur aiguë en médecine d’urgence extrahospitalière :
Aspects épidémiologiques et thérapeutiques
Directeur de thèse Pr Frédéric Adnet
Jury
Pr Dominique Pateron, Président
Pr Dominique Fletcher, Rapporteur
Pr Frédéric Adnet, Directeur
Pr Gilles Dhonneur, Examinateur
Pr Ricardo Carbajal, Examinateur
2
Je suis infinement reconnaissant,
Au Professeur Frédéric Adnet pour avoir accepté d’être le directeur de cette thèse
mais aussi pour son soutien constant qui va au-delà de ce travail.
Au Professeur Dominique Pateron, président de ce jury
Au Professeur Dominique Fletcher rapporteur de ce travail.
Au Professeur Marc Beaussier rapporteur de ce travail.
Au Professeur Gilles Dhonneur membre du jury
Au Professeur Ricardo Carbajal membre du jury
Je remercie tous ceux qui ont contribué à la réalisation de ces différents travaux et dont la participation
est autant indispensable qu’incontournable. Cela concerne tous les Samuistes et Smuristes 93, médecins,
infirmiers, Parm et secretaires mais aussi les Samuistes/Smuristes 92, 94, 95, 77, 86, 59 et 31. Je
soulignerais l’aide majeure apportée par Mirko, Nadège, Diane, Géraldine, Lydia et François.
Je me dois de remercier particulièrement
Frédéric et Frédéric, duo stupéfiant, scientifiquement et amicalement.
Dr Lapandry et son accueil au SAMU 93, assurément.
A mes parents, Mathilde et Raymond, sinon rien, évidemment
A Christine, pour sa présence, étonnamment et patiemment.
A Ana-Isabel, heureusement.
A Alain, Catherine et Jean-Paul, fraternellement
A Ani, Nathalie, Michel, Renée et Alain, familialement.
Ainsi qu’à mes deux repères existentiels que sont Joëlle et Rosy.
3
TABLE DES MATIERES
Introduction
4
Epidémiologie de la douleur aiguë en médecine d’urgence
5
Evaluation de la douleur en médecine d’urgence
5
Prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgence
6
Les morphiniques
6
Quel morphinique en médecine d’urgence?
6
Optimisation d’un traitement par morphine
6
Objectifs
7
Problématique 1
9
Prévalence et prise en charge de la douleur aiguë en médecine
d’urgence extrahospitalière chez l’enfant.
Problématique 2
16
Prévalence et prise en charge de la douleur aiguë en médecine
d’urgence extrahospitalière chez l’adulte.
Problématique 3
25
Valeur diagnostique de l’intensité de la douleur thoracique
en cas d’infarctus du myocarde.
Problématique 4 34
Comparaison de deux morphiniques lors du traitement d’une
douleur aiguë sévère en extrahospitalier : morphine et fentanyl
Problématique 5 43
Intérêt d’une faible dose de kétamine lors du traitement
d’une douleur aiguë sévère par la morphine en extrahospitalier
Conclusion et perspectives
53
Etude I : Déterminants de la variabilité interindividuelle de l’intensité d’une
54
douleur aiguë induite mesurée avec l’échelle visuelle analogique, aux
urgences : EVADOL Etude II : Douleur aiguë intense en médecine d’urgence extrahospitalière :
62
intérêt du MEOPA lors de la mobilisation de patients traumatisés :
OPADOL Références
95
4
Introduction
En France, la lutte contre la douleur est une préoccupation de santé publique récente, puisque le
premier plan concernant ce sujet date de 1998 [1 ]. En médecine d’urgence, intra ou
extrahospitalière, les premières recommandations nationales datent des années 1990. Ceci
contraste avec le fait que c’est un des principaux motifs de consultation des urgences [2-4]. Il est
vrai que les moyens antalgiques disponibles autrefois n’avaient rien à voir avec ceux
d’aujourd’hui. On peut remarquer cependant que la découverte du principe actif de l’opium,
baptisé « Morphine », date de pratiquement 200 ans. Entre toutes les connaissances acquises sur
cet antalgique majeur et finalement son utilisation actuelle en médecine d’urgence, il y a un
fossé dont la compréhension dépasse une observation simple des faits. Les soignants en sont
toujours rendus à des atermoiements dès qu’il s’agit de réduire la douleur d’un patient. On
parle même d’oligoanalgésie ce qui souligne bien le décalage existant entre les moyens
disponibles et l’action entreprise [6-12]. Est-ce lié au doute toujours renouvelé sur la réalité de
l’importance de ce symptôme exprimé par le patient? Dans son histoire de la douleur, Roselyne
Rey précisait:
« La douleur est bien en effet une construction culturelle et sociale : elle n’a pas la même
signification à toutes les époques et dans toutes les civilisations et, à l’intérieur même du cadre de la
culture occidentale, la mémoire collective conserve le souvenir d’épisodes, de circonstances où les limites
de l’endurance semblaient étrangement reculées, éffacées : procession de flagellants du Moyen-Age,
soldats de Napoléon pendant la campagne de Russie qui repartaient à cheval après une amputation,
convulsionnaires de Saint Médard au XVIIIè siècle qui s’infligeaient des tourments (braises ardentes, fer
chauffé à blanc, coups et meurtrissures), cortège des martyrs, récit de la vie des mystiques, autant de
témoignages ou d’exemples d’un rapport des hommes à la douleur modifié par des croyances, liés à des
arrière-plans philosophique et religieux divers » [15]
Cette vision historique peut permettre de comprendre en partie l’approche dubitative des
professionnels de santé quant à l’importance de la douleur exprimée par leur patient. Il faut
bien constater que le niveau de connaissance des recommandations nationales est faible [14].
Les dossiers médicaux des patients des urgences sont pauvrement renseignés pour ce qui
concerne la douleur [15]. Or la reconnaissance du symptôme, sa traçabilité et la connaissance de
recommandations sont les socles d’une prise en charge efficace. L’expression de l’intensité de la
douleur est une résultante multifactorielle, elle ne dépend pas seulement de « circuits
neurologiques » [16]. C’est la raison pour laquelle seul le patient peut en donner la mesure. La
définition retenue par l’Association Internationale pour l’Etude de la Douleur (IASP) tient
d’ailleurs compte de tous ces aspects : « C’est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable
liée à un dommage tissulaire réel ou potentiel ou décrite en ces termes » [17]. Comme le précise l’IASP,
la douleur aiguë est protectrice puiqu’elle constitue un signal d’alarme. Mais une fois le
symptôme reconnu, il n’a plus aucune utilité. Son traitement devient alors un objectif prioritaire
sans conséquences négatives pour le patient comme cela a été démontré en médecine d’urgence
[18, 19].
5
Epidémiologie de la douleur aiguë en médecine d’urgence
Une connaissance épidémiologique précise du phénomène douloureux en médecine d’urgence
est une étape fondamentale pour sa compréhension et l’amélioration de sa prise en charge. Pour
les services d’accueil des urgences, les données épidémiologiques sont maintenant bien étayées.
La douleur concerne plus de 70% des patients et pour près de 80% d’entre eux il s’agit du motif
principal de consultation [4, 10, 11]. En extrahospitalier par contre, il y a peu de données de cet
ordre, particulièrement chez l’enfant. C’est la raison pour laquelle ce sujet a été l’objet de notre
problématique numéro 1 (page 9) [20].
Chez l’adulte, plusieurs travaux anglo-saxons ont été publiés mais leurs résultats ne sont pas
totalement transposables à la réalité française dans le sens où il s’agit surtout de prises en
charge paramédicales. En France, deux études épidémiologiques sont devenues des références
[6, 11]. Cependant, de nombreuses questions restaient en suspens. C’est pourquoi nous avons
essayé d’y répondre. Ce fut notre problématique numéro 2 (Page 16) [21].
Evaluation de la douleur en médecine d’urgence
L’intensité de la douleur est un des paramètres entrant dans le choix de la stratégie
thérapeutique. Pour cela il faut une échelle fiable, reproductible et validée. Le premier
symposium international sur la recherche sur la douleur en médecine d’urgence avait souligné
l’importance d’un tel outil [22, 23]. L’évaluation de la douleur repose sur l’autoévaluation avec,
chez l’adulte, 3 échelles disponibles:
l’échelle visuelle analogique (EVA), l’échelle numérique (EN) et l’échelle verbale simple (EVS).
En médecine d’urgence, ces échelles ont des taux de faisabilité de 83 à 94 % [24, 25, 26]. L’EVA a
fait l’objet de nombreux travaux. Sa bonne reproductibilité, sa très bonne concordance avec l’EN
ainsi que la détermination d’une variation minimum cliniquement perceptible par le patient ont
été clairement démontrées [23, 27, 28]. L’EVA initiale est positivement corrélée à la
consommation totale de morphine nécessaire au soulagement, en postopératoire [29]. Tous ces
éléments font de l’EVA un outil de référence. Mais finalement, les 3 échelles sont indispensables
dans la pratique quotidienne tant est grande la variabilité de la compréhension des patients visà-vis de chacune d’elle. En pratique, il y a toujours au moins une échelle adaptée au patient.
Pour les patients incapables d’effectuer une auto-évaluation, une hétéroévaluation est
indispensable. Actuellement seule l’échelle comportementale ALGOPLUS a été validée dans le
contexte de l’urgence chez les personnes âgées non communicantes [30, 31].
A côté de cette orientation thérapeutique, il faut cependant se demander si l’intensité de la
douleur ne pourrait pas être un élément d’orientation diagnostique. Pour répondre à cette
question, nous avons mesuré le niveau d’association entre l’intensité d’une douleur thoracique
et le diagnostic d’infarctus du myocarde. Il s’agit là de notre problématique numéro 3 [32]
(page : 25).
6
Prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgence
Le principe de l’analgésie repose sur l’analgésie multimodale utilisant les effets additifs ou
synergiques des associations médicamenteuses [41, 42]. L’analgésie comprend des moyens
pharmacologiques et non pharmacologiques, mais doit aussi comprendre une attitude
empathique et explicative [16, 43-46]. Par ailleurs, il ne faut pas oublier qu’un traitement
étiologique pourra avoir un effet antalgique comme, par exemple, une reperfusion coronarienne
lors d’un infarctus du myocarde.
Le traitement des douleurs sévères repose, sauf cas particuliers, sur les morphiniques [2, 3, 47].
Les morphiniques
Ils sont incontournables pour le traitement de la grande majorité des douleurs sévères. La
connaissance de leur maniement est indispensable. La mise en place de protocoles
thérapeutiques précisant les modalités d’administration et les modalités de surveillance sont à
cet égard nécessaires. Cette condition remplie, les risques de complications graves (dépression
respiratoire) deviennent exceptionnels [48].
Quel morphinique en médecine d’urgence?
La morphine est le morphinique de référence [2, 3, 47]. D’autres morphiniques (alfentanyl,
fentanyl, sufentanil) sont pourtant plus puissants, agissent plus rapidement mais ont une durée
d’action plus brève. Il était donc interessant de les comparer à la morphine dans le contexte de
la médecine d’urgences extrahospitalière.
C’est le sujet de notre problématique numéro 4 [49] (page : 35)
Optimisation d’un traitement par morphine
L’administration répétée par voie intraveineuse de petites doses de morphine (titration) a pour
objectif d’atteindre progressivement le seuil antalgique. Ceci permet de s’adapter à la très
grande variabilité interindividuelle des patients et de limiter le risque de survenue d’effets
indésirables [29, 50]. Ces derniers peuvent être en effet responsable d’un arrêt de
l’administration avant l’obtention d’un soulagement [50]. L’association de la morphine avec
certains antalgiques ayant des modes d’action différents, peut permettre d’obtenir une analgésie
de meilleure qualité, plus rapide et/ou avec moins d’effet indésirable. Ceci a été démontré
clairement en postpératoire avec notamment de faibles doses de kétamine [51-54]. En médecine
d’urgence, l’intérêt de faibles doses de kétamine n’avait pas été étudié. Il s’agit là du sujet de
notre problématique numéro 5. [55] (p : 44)
Au total
L’efficacité de la prise en charge de la douleur en médecine d’urgence extrahospitalière repose
sur la connaissance de son importance. Il faut savoir la reconnaitre, l’évaluer et appliquer des
7
protocoles thérapeutiques adaptés à la pathologie et au patient. Mais bien sûr, le soignant doit
prendre conscience de la nécessité de cette prise en charge.
Objectifs de notre travail de recherche
Nous nous sommes intéressés à l’optimisation de la prise en charge de la douleur aiguë en
médecine d’urgence extrahospitalière selon plusieurs angles : épidémiologique, diagnostique et
thérapeutique.
Avec :
-
La mesure de la prévalence de la douleur aiguë chez l’enfant et chez l’adulte
-
L’évaluation de la valeur diagnostique de l’intensité douloureuse
-
L’évaluation de certains morphiniques et l’intérêt d’une association thérapeutique lors
d’une douleur aiguë sévère
Les études décrites seront :
-
Prévalence et prise en charge de la de la douleur aigue en médecine d’urgence
extrahospitalière chez l’enfant publié dans le American Journal of Emergency Medicine 2010
Aug 2 [Epub ahead of print] [20].
-
Prévalence et prise en charge de la de la douleur aiguë en médecine d’urgence
extrahospitalière chez l’adulte publié dans le Prehospital Emergency Care en 2010 [21].
-
L’intensité d’une douleur thoracique est-elle utile pour le diagnostic d’infarctus du
myocarde ? (Article soumis) [32]
-
Comparaison de deux morphiniques, morphine et fentanyl, lors d’une douleur sévère en
médecine d’urgence extrahospitalière publié dans American Journal of Emergency Medicine
en 2005 [49]
-
Intérêt de la kétamine à de faibles doses lors du traitement des douleurs aigues sévères
traumatiques par la morphine en médecine d’urgence extrahospitalière publié dans
American Journal of Emergency Medicine en 2007 [55]
8
References
Galinski M, Picco N, Hennequin B, Raphael V, Ayachi A, Beruben A, Lapostolle F, Adnet F.
Out-of-hospital emergency medicine in pediatric patients: prevalence and management of pain.
Am J Emerg Med 2010 Aug 2 [Epub ahead of print] [20]
Galinski M, Ruscev M, Gonzalez G, Kavas J, Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F.
Prevalence and management of acute pain in prehospital emergency medicine. Prehosp Emerg
Care 2010;14:334-9 [21].
Galinski M, Saget D, Ruscev M, Gonzalez G, Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F. Does
intensity of chest pain have useful value for diagnostic of ST-segment Elevation Myocardial
Infarction (STEMI)? (Article soumis) [32].
Galinski M, Dolveck F, Borron SW, Tual L, Van Laer V, Lardeur JY, Lapostolle F Adnet F A
randomized, double blind study comparing morphine with fentanyl in prehospital analgesia.
Am J Emerg Med 2005;23:114-119 [49].
Galinski M, Dolveck F, Combes X, Limoges V, Smaïl, N Pommier V, Templier F, Catineau J,
Lapostolle F, Adnet F.Management of severe acute pain in emergency settings: ketamine
reduces morphine consumption. Am J Emerg Med 2007; 25(4): 385-390 [55]
9
Problématique 1
Prévalence et prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgence
extrahospitalière chez l’enfant.
Justification de l’étude
La douleur aiguë est un motif de recours fréquent en médecine d’urgence intrahospitalière
pédiatrique. La prévalence de la douleur au cours des urgences intrahospitalières se situe
autour de 70%, avec une incidence élevée des douleurs intenses. Une étude avait montré que la
prévalence de la douleur aux urgences intrahospitalières concernant des enfants de plus de 4
ans était de 69 % dont 48 % de douleurs intenses [56].
La prise en charge hospitalière de ce symptôme est caractérisée par une analgésie le plus
souvent inadaptée et insuffisante (oligoanalgésie) chez un nombre important de patients [8].
Pourtant, il existe des recommandations consensuelles de prise en charge de la douleur dans le
contexte de l’urgence, en considérant que la douleur devait être reconnue comme le 5ème signe
vital [57].
Si chez l’adulte la prévalence de la douleur lors des urgences extrahospitalières a été étudiée
elle est moins bien connue chez l’enfant [58].
Or les recommandations internationales insistent pour une prise en charge la plus précoce
possible de la douleur, et donc pendant la phase de transport du patient [57]. Cette question est
d’autant plus importante que les médecins ne semblent pas très à l’aise avec l’évaluation de la
douleur et son interprétation, notamment chez les enfants [59].
Objectif de l’étude
Les objectifs de l’étude étaient de mesurer la prévalence de la douleur lors de la prise en charge
des urgences extrahospitalières d’enfants dans une zone urbanisée et d’identifier les facteurs
associés au soulagement de la douleur.
Méthodes
Type d’étude
Il s’agissait d’une étude prospective de suivi de cohorte. Cette étude a été réalisée au niveau de
cinq services mobile d’urgence et de réanimation (Smur), dont un spécialisé en pédiatrie, du
service d’aide médical d’urgence de la Seine-Saint-Denis (Samu 93). Les données étaient
prospectivement recueillies tous les jours 24 h sur 24 pendant 12 mois entre le 01 janvier et le 31
Décembre 2005.
Ethique
Cette étude a obtenu l’accord du Comité de Protection des Personnes (CPP) de l’Hôpital R.
Ballanger, à Aulnay-sous-Bois.
10
Critères d’inclusion
Tous les patients de 15 ans et moins pris en charge et transportés par une des 5 unités mobiles
hospitalières (UMH) du Samu 93 ont été consécutivement inclus.
Critères de non-inclusion
Les patients ayant un arrêt cardio-respiratoire, une détresse vitale, un retard psychomoteur
et/ou des troubles du comportement, les nouveau-nés après un accouchement à domicile et les
enfants non transportés par l’UMH ou transférés entre deux établissements n’étaient pas inclus.
Critères de jugement
Le critère de jugement principal était la prévalence de la douleur aiguë.
Les modalités d‘évaluation de la douleur ont été celles utilisées habituellement par les équipes
soignantes puisqu’il n’y avait aucune intervention liée à l’étude.
Dans un premier temps, il était demandé aux enfants capables de l’exprimer (à partir de 4 à 5
ans) s’ils étaient douloureux ou non. Pour les plus petits, la présence d’une douleur ou non était
déterminée par l’équipe soignante.
La douleur aiguë était définie comme une douleur de début récent et probablement limitée dans
le temps (définition de l’International Association for Study of Pain (IASP)).
L’intensité de la douleur a été classée en 3 grandes catégories : les douleurs faibles à modérées,
les douleurs intenses et les douleurs sévères.
Cette classification a été réalisée lorsque cela était possible à partir des échelles EVA (Echelle
Visuelle Analogique), EN (Echelle Numérique) ou EVS (Echelle Verbale Simple) comme suit: si
l’EVA ou l’EN était strictement supérieure à 3/10 et inférieure à 6/10 ou l’EVS égale à 3/ 4, la
douleur était définie comme intense, si l’EVA ou l’EN était supérieure ou égale à 6/10 ou l’EVS
égale à 4, la douleur était qualifiée de sévère, sinon elle était qualifiée de faible à modérée [4].
Le soulagement a été défini par la présence d’une douleur faible à modérée en fin
d’intervention chez un patient ayant une douleur aiguë initiale intense à sévère [3].
Recueil des données
Pour chaque patient, un questionnaire était rempli par le médecin urgentiste. Ce questionnaire
comprenait des informations d’ordre général concernant les caractéristiques du patient (âge,
sexe, principale détresse, présence ou non d’une douleur, intensité de la douleur si présente),
l’évolution de l’intensité de la douleur entre le début et la fin de prise en charge et les
caractéristiques du traitement antalgique. Les modalités utilisées pour évaluer la douleur
étaient aussi enregistrées.
Un contrôle des fîches de recueil était effectué dans les 24 heures tous les jours. En cas de
données discordantes ou de données manquantes, le médecin intervenant était interrogé et la
fîche corrigée.
Des classes d’âges ont été déterminées comme suit : grands enfants (5 ans et plus) , petits
enfants (de 2 à 5 ans), nourrissons (de 29 jours à 2 ans) et nouveau-nés (de 0 à 28 jours).
Analyse statistique
Des analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques, les
caractéristiques de la douleur et la prise en charge. Les valeurs continues ont été présentées
11
sous forme de moyenne avec leurs déviations standard. Les variables ayant une distribution
normale étaient comparées avec un test t de Student et pour les autres, par un test non
paramétrique. Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage avec leur intervalle
de confiance à 95%. Elles étaient comparées avec un test de Chi deux. L’association entre la mise
en oeuvre et l’efficacité d’un traitement antalgique et les différentes variables étudiées a été
mesurée à l’aide d’une analyse univariée puis d’une régression logistique multivariée. Tous les
tests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0,05. Les
analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Institute Inc,
Cary, NC, USA)
Résultats
Caractéristiques générales de la cohorte
Quatre cent trente-trois enfants ont été pris en charge par une UMH en intervention primaire
entre le 1er janvier et le 31 décembre 2005.
Cent quarante n’ont pas été analysés, soit un taux d’exhaustivité de 68 %.
Parmi les 293 enfants analysés, 35 (8 %) n’étaient pas évaluables du point de vue de la douleur
(fig. 1). Au total 258 patients ont été inclus et analysés.
Parmi ceux-ci, il y avait 103 (40 %) grands enfants, 40 petits enfants (15 %), 108 nourrissons
(42 %) et 6 nouveau-nés (2 %).
Les garçons représentaient 71% des patients (N = 184).
Figure 1 : Distribution des patients de l’étude
Au total 258 patients ont été analysés et inclus dans l’étude.
Enfants transportés par une UMH
N=433
Enfants non évalués
N =140
Enfants non évaluables
N=35
Coma
N= 23
Traumatisme crânien grave
N= 5
État de mal épileptique
N= 2
Malaise grave
N= 3
Autres
N= 2
(insuffisance motrice et cérébrale : 1 ; acidocétose grave : 1)
Enfants inclus
N=258
12
La traumatologie représentait 89 cas (34 %), la neurologie 77 (30 %), la pneumologie 45 (17 %) et
les autres diagnostics (digestif, endocrinologique, ORL, intoxication, noyade, malaises et
psychiatrique), 47 (18 %).
Les urgences ont été la destination de 220 patients (85 %), la réanimation de 31 (12 %) et 7 ont
été directement affectés en cardiologie ou en pédiatrie générale (3 %).
Prévalence de la douleur
Parmi les 258 patients, 96 étaient douloureux, soit une prévalence de 37 % [IC 95 % : 31-43].
Après ajustement sur le sexe et l’âge, seule la traumatologie est associée significativement à la
présence d’une douleur par rapport aux autres pathologies 0R = 818 [IC 95% :153 – 4376]
(tableau 1).
Tableau 1 : Distribution des patients douloureux en fonction de la classe d’âge, du
Sexe et de la catégorie pathologique (analyses univariées).
Douloureux
Non douloureux
n = 96
n = 162
73 (76)
111 (69)
1,4 [0,8-2,5]
– Grands enfants
51 (53)
52 (32)
1,3 [0,5-2,8]
– Petits enfants
17 (18)
23 (14)
1
– NRS/NN
28 (29)
87 (54)
0,4 [0,2-0,9]
Pathologies traumatiques, n (%)
85 (89)
2 (1)
456 [122-1 700]
Sexe ratio M, n (%)
OR [IC 95 %]
Catégories d’âge, n (%)
NRS : nourrissons ; NN : nouveau-nés, OR : Odds Ratio
Évaluation de l’intensité douloureuse
Parmi les 96 enfants douloureux, 8 (8 %) n’ont pas eu d’évaluation de l’intensité douloureuse.
Une autoévaluation a été réalisée chez 47 patients (49 %) dont 85 % d’enfants âgés de plus de 5
ans. Une hétéroévaluation a été réalisée chez 39 patients (41 %), dont 90 % d’enfants âgés de
moins de 5 ans. En autoévaluation, l’EVS a été utilisée 28 fois, l’EVA 13 fois, l’EN, 9 et l’échelle
des visages 2 fois. En hétéroévaluation, l’EVS a été utilisée 24 fois, l’EN 4 fois, l’EVA 1 fois,
l’échelle des visages 1 fois, Amiel-Tison 2 fois. Aucune échelle particulière n’a été utilisée dans 7
cas.
La douleur a été définie comme intense à sévère chez 56 patients sur 84 évalués (67 % [57-77]).
La distribution de l’intensité de la douleur (douleur intense à sévère [IS] ou non) montre qu’il
n’y a pas de différence en fonction du sexe, de l’âge ou de la pathologie.
Traitements antalgiques
Quatre-vingt-huit enfants douloureux ont reçu au moins un antalgique durant la prise en
charge (92% [86-97]). Les principaux antalgiques utilisés étaient le paracétamol chez 43 enfants
(45 %), la morphine chez 38 (39 %), la nalbuphine chez 18 (18 %), le MEOPA chez 38 enfants
(39%). Une association thérapeutique (au moins deux modalités antalgiques) a été utilisée chez
40 enfants, soit dans 41% des cas.
13
La prescription d’un morphinique était significativement associée à la présence d’une douleur
intense à sévère, après ajustement sur le sexe, l’âge, la pathologie et la spécialité du prescripteur
(pédiatre ou non), avec OR = 7 [IC 95% : 2-25] (tableau 2).
Tableau 2 : Distribution des morphiniques en fonction du sexe, de l’âge, de la pathologie et de
l’intensité douloureuse (analyse univariée).
Morphiniques
Non morphiniques
OR [IC 95 %]
n = 55
n = 33
M
43 (78)
24 (73)
1,3 [0,5-4]
F
12 (22)
9 (27)
1
Grands enfants
29 (53)
18 (54)
1,6 [0,5-5]
Petits enfants
8 (14)
8 (24)
1
NRS/NN*
18 (33)
7 (21)
2,6 [0,7-9]
Non traumatique
3 (11)
5 (9)
1
Brûlure
6 (23)
18 (31)
1,1 [0,2-7]
Traumatique
17 (65)
35 (60)
0,5 [0,1-3]
Oui
43 (79)
14 (42)
6 [2-17]
Non
7 (13)
13 (39)
1
Oui
13 (24)
5 (15)
2 [0,5-5]
Non
42 (76)
28 (85)
1
Sexe ratio, n (%)
Catégories d’âge, n (%)
Pathologies, n (%)
Douleur intense à sévère, n (%)
Pédiatres, n (%)
NRS : nourrissons ; NN : nouveau-nés, OR : Odds Ratio
Évolution de la douleur
En fin d’intervention, 56 enfants sur les 84 évalués étaient douloureux, soit un taux de 67 % [IC
95% : 57-77] et une réduction de 33 %.
Quarante sept enfants sur 58 ont été soulagés, soit un taux de 81 % [IC 95%: 71-91]. La présence
d’un soulagement n’était pas significativement différente en fonction du sexe, de l’âge, de la
pathologie ou de la présence d’un traitement associant au moins deux modalités antalgiques, en
analyse univariée et multivariée.
Interprétation des résultats
Cette étude prospective montre que la douleur est un symptôme fréquent chez l’enfant en
médecine d’urgence extrahospitalière (37%) avec des taux élevés de douleurs intenses à sévères
(67%). La douleur a été traitée dans la majorité des cas (90%) avec un taux important de
soulagement (80%).
14
Il n’y a aucune étude publiée à l’heure actuelle évaluant la prévalence de la douleur dans ce
contexte. Il y a plus de 10 ans Johnston et al montraient que 69 % de 334 enfants de 4 ans et plus
admis aux urgences étaient douloureux, 48 % ayant un score de douleur supérieur à 4/10 [56].
Nous observons que la prévalence de la douleur aiguë en extrahospitalier apparaît plus faible et
que le taux de douleurs intenses à sévères semble plus élevée, que ce qui est retrouvé en
intrahospitalier. La distribution des pathologies rencontrées est probablement à l’origine de ces
différences, les patients pris en charge par une UMH ayant a priori un état plus grave que ceux
des urgences du fait d’une sélection effectuée lors de la régulation de l’appel.
Les outils utilisés pour l’évaluation de la douleur dans notre étude, particulièrement pour les
plus petits, ne sont pas en accord avec les recommandations [60]. Mais, si plusieurs échelles
d’hétéroévaluation spécifiques existent pour évaluer la douleur des plus petits, une seule est à
l’heure actuelle validée pour la médecine d’urgences (EVENDOL) [61]. Cette échelle est en
cours de validation pour la médecine d’urgence extrahospitalière.
Dans une étude rétrospective, la qualité du recueil de l’évaluation de la douleur a été évaluée
chez des enfants traumatisés, pris en charge en extrahospitalier par des paramedics [62]. La
douleur n’était pas documentée dans 19% des cas.
Dans notre étude il y a un taux important de prise en charge de la douleur, ce qu’on ne retrouve
pas dans la littérature. Dans un travail rétrospectif, la prise en charge de la douleur de patients
de moins de 21 ans, transportés par des ambulances paramédicalisées, avec un diagnostic final
de fracture ou de brûlure a été analysé. Vingt-deux pour cent d’entre eux avaient reçu une
analgésie en préhospitalier et 79 % aux urgences [63]. Dans un contexte similaire, Izsak et al
montrèrent que 13% des enfants traumatisés avaient reçu une analgésie, pharmacologique dans
2% des cas et non pharmacologique dans 12% des cas [62]. D’autres ont rapporté des taux de
traitement de l’ordre de 53 % en incluant la phase extrahospitalière et hospitalière [64].
Parmi les facteurs associés à une analgésie insuffisante, l’âge est un facteur récurrent. Nous ne
retrouvons pas cela dans notre étude, le traitement n’étant pas différent entre les plus jeunes des
enfants et les plus grands.
Dans une étude prospective, il a été montré que les enfants de moins de 5 ans recevaient moins
souvent un antalgique par les ambulanciers en cas de traumatisme que les plus âgés [65]. Sur un
faible collectif, aucun enfant de moins de 5 ans (n = 10) versus 51 % pour les plus de 5 ans (n
= 35) avait reçu une analgésie alors qu’aux urgences, 70 % des premiers et 54 % des seconds
avaient reçu des morphiniques en intraveineux [65]. Alexander et Manno avaient comparé
rétrospectivement l’analgésie reçue par de très jeunes enfants (n = 96) avec celle d’enfants d’âge
scolaire (n = 84) aux urgences, tous ayant une fracture d’un os long ou une brûlure profonde
[66]. Parmi les 6-24 mois, 65 % n’avaient pas reçu d’antalgique versus 48 % des 6-10 ans. Les
morphiniques représentaient respectivement 17 et 44 % des antalgiques prescrits [66]. Des
données similaires avaient été retrouvées dans une autre étude [67].
Concernant l’extrahospitalier, nos données sont difficilement comparables avec celles de la
littérature anglo-saxonne dans le sens où tous les patients inclus dans notre travail étaient
15
médicalisés. Par ailleurs, nous n’avons aucune information concernant les patients pris en
charge par des secouristes ou des ambulances non médicalisées.
Limites
Un des biais principaux réside dans les données manquantes d’enfants non-inclus qui amputent
l’analyse d’un tiers des patients.
Le nombre relativement faible de patients douloureux ne permet pas une analyse précise des
différents facteurs associés au soulagement par manque de puissance. Par rapport aux adultes,
peu d’enfants ont besoin d’être pris en charge par des SMUR en intervention primaire.
Conclusion
Cette étude a mis en évidence une prévalence élevée de la douleur de l’enfant en
extrahospitalier. Elle a aussi révélé des difficultés d’évaluation de la douleur, notamment des
nourrissons, en raison de l’absence de l’utilisation d’échelles adaptées. Cependant, la prise en
charge thérapeutique et l’efficacité du traitement semble avoir été les mêmes quel que soit l’âge
de l’enfant.
Article 1
Out-of-hospital emergency medicine in pediatric patients:
prevalence and management of pain.
Galinski M, Picco N, Hennequin B, Raphael V,
Ayachi A, Beruben A, Lapostolle F, Adnet F.
Am J Emerg Med 2010 Aug 2 [Epub ahead of print]
16
Problématique 2
Prévalence et prise en charge de la douleur aiguë
en médecine d’urgence extrahospitalière chez l’adulte.
Justification de l’étude
La douleur aiguë est un motif de recours fréquent en médecine d’urgence intra-et
extrahospitalière. La prévalence de la douleur au cours des urgences intrahospitalières se situe
entre 60 et 80 %, avec une incidence élevée des douleurs intenses (supérieure à 50 % des
patients douloureux). Parmi les patients douloureux, la douleur était le motif de recours
principal dans plus de 80% des cas [4, 10, 56, 68]. La prise en charge hospitalière de ce
symptôme se caractérise par la réalisation d’une oligoanalgésie (analgésie inadaptée et
insuffisante) chez un nombre important de malades [8]. Pourtant, il existe des recommandations
consensuelles de prise en charge de la douleur dans le contexte de l’urgence, en considérant que
la douleur devait être reconnue comme le 5ème signe vital [3, 57]. La prévalence de la douleur
lors des urgences extrahospitalières est moins bien connue. Elle varie de 20 à 53 % selon les
études [6, 11, 58, 69]. L’efficience des prises en charge dans ce contexte n’a été que peu étudiée.
Système de médecine d’urgence extrahospitalière en France
En France, la prise en charge des urgences extrahospitalières est de la responsabilité du Samu.
Le numéro pour joindre ce service est national et unique (« n° 15 »). Au SAMU 93, tous les
appels des patients sont régulés par des médecins urgentistes qui décident de la nature de l’aide
à apporter en fonction du motif de recours. Une unité mobile hospitalière (UMH), ambulance
médicalisée, comprenant un médecin urgentiste, un infirmier anesthésiste, un ambulancier
spécialisé et parfois d’un étudiant en médecine est envoyé lors d’urgences si l’appel comporte
des éléments de gravité. [70]
Objectif de cette étude
Les objectifs de l’étude étaient de mesurer la prévalence de la douleur lors de la prise en charge
des urgences extrahospitalières dans une zone urbanisée et d’identifier les facteurs associés au
soulagement de la douleur
Méthodes
Type d’étude
Il s’agissait d’une étude prospective de suivi de cohorte. Cette étude a été réalisée dans
un service mobile d’urgence et de réanimation (Smur) du service d’aide médical d’urgence de la
Seine-Saint-Denis (Samu 93). Les données étaient prospectivement recueillies tous les jours 24 h
sur 24 pendant 11 mois entre le 01 janvier et le 31 Novembre 2007.
17
Éthique
Cette étude a obtenu l’accord du Comité de Protection des Personnes (CPP) de l’Hôpital
R. Ballanger, à Aulnay-sous-Bois.
Critères d’inclusion
Tous les patients de 16 ans et plus et capables d’effectuer une auto-évaluation de l’intensité
douloureuse pris en charge par une UMH du Samu 93 ont été consécutivement inclus.
Critères de non-inclusion
Les patients ayant un arrêt cardio-respiratoire, un âge inférieur à 16 ans, l’impossibilité
d’effectuer une auto-évaluation (détresses vitales, pathologie neurologique centrales, troubles
du comportement, trouble des fonctions supérieures, patients non communicants), une barrière
linguistique n’étaient pas inclus.
Critères de jugement
Le critère de jugement principal était la prévalence de la douleur aiguë.
Dans un premier temps, il était demandé au patient lui-même s’il était douloureux ou non la
douleur aiguë étant définie comme une douleur de début récent et probablement limitée dans le
temps (définition de l’International Association for Study of Pain (IASP).
La douleur était définie comme intense si l’EVA ou l’EN était strictement supérieure à 3/10 et
inférieure à 6/10 ou l’EVS supérieure à 2/4 et inférieure à 4 et comme sévère si l’EVA ou l’EN
était supérieure ou égale à 6/10 ou l’EVS égale à 4 [3] .
Le soulagement a été défini par la présence d’une EVA ou d’une EN inférieure ou égale à 3/10
ou une EVS inférieure à 2 chez un patient ayant une douleur aiguë initiale intense à sévère [3].
Recueil des données
Pour chaque patient, un questionnaire était rempli par le médecin urgentiste. Ce questionnaire
comprenait des informations d’ordre général concernant les caractéristiques du patient (âge,
sexe, principale détresse, présence ou non d’une douleur, intensité de la douleur si présente).
Pour les patients douloureux pris en charge par l’équipe médicale, l’évolution de l’intensité de
la douleur et les caractéristiques du traitement antalgique étaient relevées. L’autoévaluation de
l’intensité douloureuse était réalisée avec une échelle visuelle analogique (EVA) ou une échelle
verbale simple (EVS) ou une échelle numérique (EN) [3].
Un contrôle des fîches de recueil était effectué dans les 24 heures tous les jours. En cas de
données discordantes ou de données manquantes, le médecin intervenant était interrogé et la
fîche corrigée.
Analyse statistique
Des analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques, les
caractéristiques de la douleur et la prise en charge. Les valeurs continues ont été présentées
sous forme de moyennes avec leur déviation standard. Les variables ayant une distribution
normale étaient comparées avec un test t de Student et pour les autres, par un test non
paramétrique. Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage avec leur intervalle
de confiance à 95%. Elles étaient comparées avec un test de Chi deux. L’association entre la mise
en oeuvre et l’efficacité d’un traitement antalgique et les différentes variables étudiées a été
mesurée à l’aide d’une analyse univariée puis d’une régression logistique multivariée. Tous les
18
tests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0.05. Les
analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Insttute Inc,
Cary, NC, USA)
Résultats
Caractéristiques générales de la cohorte
L’UMH était intervenu 3712 fois pendant la période d’étude, 83 n’ayant pas donné lieu à une
prise en charge de patients (accident de la voie publique ou incendie sans blessé et/ou
intoxiqué). Trois mille six vingt neuf patients ont été pris en charge, dont 3095 concernaient des
patients de 16 ans et plus. Parmi ces patients, 2797 ont été analysés (exhaustivité de 90%). Parmi
ceux-ci, 2279 rencontraient les critères d’inclusion (Figure 1). Les causes de sortie de la cohorte
sont représentées dans la Figure 1. Les patients non analysés ne différaient ni pour l’âge ni pour
le sexe des patients analysés. Les caractéristiques de la cohorte sont résumées dans le tableau 1.
Les détresses médicales comprenaient la détresse neurologique (N=196), respiratoire (N=219),
abdominale (N=112), psychiatrique (98), métabolique (93), intoxication médicamenteuse (133) et
autres (allergologie, rhumatologie, infectieux, ORL, cancérologie, divers)(180).
Figure 1 : Distribution des patients
Nombre d’interventions d’une UMH auprès de patients de 16 ans et plus :
N = 3095
Patients non analysés :
o
Douleur non évaluée
N = 252
o
Intensité initiale de la douleur non mesurée
N = 46
Patients non évaluables :
Patients inclus
o
Altération de la conscience
o
Altération des fonctions supérieures ou
N = 518
N = 182
confusion ou trouble du comportement
N = 74
o
Détresse vitale, détresse respiratoire
N = 107
o
Patients non communicants évalués
par hétéroévaluation
N = 41
o
Autres
N=9
o
Sans explication
N = 78
o
Barrière linguistique
N = 27
N = 2279
19
Tableau 1 : Caractéristiques des patients
Caractéristiques
Patients analysés
(N=2279)
Age (ans) – moy (DS)
57 (21)
Age ≥ 75 ans – N (%)
585 (25)
Homme – N (%)
1234 (54)
Détresse principale – N (%)
Cardiaque
670 (29)
Gynéco-obstétrique
101 (4)
Traumatologie
257 (11)
Autres pathologies médicales*
1031 (45)
Sans orientation diagnostique précis
220 (9)
* Neurologique, respiratoire, digestif, psychiatrique, métabolique, toxique et autres causes
(allergie, rhumatismal, infectieux, ORL, cancerologie, divers)
Prévalence de la douleur Neuf cent quarante-sept patients avaient une douleur aiguë (42 %, [IC95% 40 – 44]). Cette douleur
était intense à sévère chez 597 patients soit 64 % [IC95% 60 – 66] des patients douloureux. La
douleur était sévère chez 374 patients soit 40 % [IC95% 37 - 43] des patients douloureux. L’EN a
été utilisée chez 374 patients (40 %), l’EVA chez 317 (34 %) et l’EVS chez 179 (19 %). Une
association d’échelles (EVA et/ou EN et/ou EVS) a été utilisée chez 77 patients (8 %). Les
valeurs moyennes (et déviations standard) des EVA, EVS et EN chez les patients douloureux
étaient respectivement de 4,5 (3,2), 1,8 (1,4) et 5,5 (2,5).
Le tableau 2 présente les facteurs associés à la survenue d’une douleur aiguë et ceux
associés à la survenue d’une douleur intense parmi les patients douloureux, en analyse
univariée. En analyse multivariée, les variables associées à la survenue d’une douleur aiguë
sont la traumatologie (OR à 2.9 [1.9 – 4.3]) et l’âge inférieur à 75 ans (OR = 2.2 [1.7 – 2.8]). En
analyse multivariée, les douleurs d’origines cardiaque et traumatologique sont
significativement associées à des taux de douleur intense plus élevés, avec respectivement un
OR à 1.6 [1.1 – 2.5] et 2.2 [1.4 –3.7].
20
Tableau 2 : Facteurs associés à la survenue d’une douleur aiguë et facteurs associés à la
survenue d’une douleur intense parmi les patients douloureux, en analyse univariée ; Odd
Ratio (OR) [Intervalle de confiance à 95 %].
Douleur aiguë
Douleur intense
(N = 947)
(N = 597)
N (%)
OR [IC95%]
N (%)
OR [IC95%]
Sexe male – N (%)
518 (42)
1.0 [0.8 - 1.2]
335 (65)
1.1[ 0.9 - 1.5]
Age ≥ 75 ans - N (%)
167 (28)
0.5 [0.4 - 0.6]
90 (54)
0.6 [0.4 – 0.9]
Cardiologie
327 (49)
0.7 [0.5 – 1.0]
209 (65)
1.6 [1.1 – 2.5]
Gynéco-obstétrique
67 (66)
1.5 [0.9 – 2.5]
46 (70)
2.1 [1.1 – 3.9]
Traumatologie
205 (81)
3.1 [2.1 – 4.6]
150 (73)
2.4 [1.5 – 3.9]
Médecine
227 (22)
0.2 [0.2 – 0.3]
126 (57)
1.2 [0.8 – 1.8]
Sans orientation
123 (56)
1
65 (53)
1
Pathologies - N (%)
Suivi des patients Mille trois cent soixante-quatre patients ont été transportés par l’équipe médicale. Parmi ces
patients, 659, soit 48 % [IC95% 46 – 51], avait une douleur aiguë. Quatre cent soixante sept d’entre
eux, soit 71 % [IC95% 68 – 75], avaient une douleur intense à sévère. Le taux de patients non
transportés par une UMH ayant une douleur aiguë, (32 % [IC95% 29 – 35], était significativement
plus bas que celui des patients transportés par une UMH (p <0.0001). Parmi les patients
douloureux et transportés par une UMH, 472, soit 73 % [IC95% 69 – 76], ont reçu une analgésie et
7 ont été intubés sous sédation (1% [IC95% 0 – 2]) secondairement à l’évaluation initiale. Le
tableau 3 présente les facteurs associés à l’initiation d’un traitement analgésique. En analyse
multivariée, seules les urgences gynéco-obstétricales étaient associées à un défaut de traitement
(OR = 0.2 [0.1-0.6] ; p=0,003).
Parmi les 659 patients douloureux et médicalisés, le paracétamol a été prescrit 283 fois, soit 44 %
[IC95% 40 - 48] avec une posologie médiane de 14 mg/kg. La morphine a été prescrite chez 190
patients douloureux soit 29 % [IC95% 26 – 33], notamment chez les patients traumatisés avec un
taux de 66% et un OR ajusté de 40.5 [9.1 – 180.0]. La posologie moyenne du premier bolus était
de 4 ±3 mg, soit 0.06 ±0.03 mg/kg. La posologie totale de morphine administrée par patient était
9 ±5 mg soit 0.12 ±0.07 mg/kg. La dose totale de morphine administrée chez les patients
traumatisés était significativement supérieure à celle des patients présentant une détresse
médicale (0.142 ±0.074 mg/kg vs. 0.092 ± 0.051, p<0.05).
21
Tableau 3 : Facteurs associés à la mise en route d’un traitement antalgique,
analyse univariée ; avec Odd Ratio (OR) [Intervalle de confiance à 95 %].
Traitement antalgique
OR [IC 95%]
N = 472
Sexe male – N (%)
293 (79)
2.2 [1.5 – 3.1]
Age ≥ 75 ans - N (%)
81 (72)
0.9 [0.6 – 1.5]
Cardiologie
227 (74)
3.1 [1.6 – 5.9]
Gynéco-obstétrique
14 (24)
0.3 [0.1 – 0.7]
Traumatologie
137 (89)
9.1 [4.2 – 20.0]
Autres pathologies médicales
71 (75)
3.2 [1.5 – 6.8]
Sans orientation diagnostique
23 (49)
1
Douleur intense à sévère initiale
385 (82)
5.8 [4.0 – 8.5]
Douleurs sévères
295 (86)
4.8 [3.3 – 7.0]
Pathologies - N (%)
D’autres antalgiques ont été utilisés chez 44 patients : anti-inflammatoires non stéroidiens
(N=3), anesthésie loco-régionale (N=2), kétamine (N=3), phloroglucinol (N=11), Mélange
Equimoléculaire d’Oxygène et de Protoxyde d’Azote (N=32). Une association médicamenteuse
d’au moins deux antalgiques a été réalisée chez 174 patients soit 39% [IC95% 35 - 44] des patients
traités.
Le taux de patients soulagés était de 51 % [ IC95% 46 – 56]. Pour les patients ayant initialement
une douleur aiguë sévère, les facteurs associés au soulagement sont présentés dans le tableau 4.
Les urgences traumatologiques et gynéco-obstétricales sont associées, en analyse multivariée, à
des taux de soulagement significativement plus bas avec respectivement des OR à 0.3 [0.09 –
0.8] (p =0.02) et 0.1 [0.03 – 0.6] (p = 0.01). Concernant l’analgésie mise en œuvre chez les patients
avec douleur aiguë sévère, l’analyse multivariée met en évidence un OR à 1.8 [0.7 – 4.6].
Vingt-huit effets indésirables (6 %) ont été répertoriés chez les patients analgésiés : nausées
(N=14), vomissements (N=3), somnolence (N=3), hypotension artérielle (N=2), prurit (N=1),
dyspnée (N=1), phlyctène (N=1), rétention urinaire (N=1) et vertige (N=1). Tous ces effets sont
survenus chez des patients recevant de la morphine.
22
Tableau 4 : Facteurs associés à l’efficacité du traitement antalgique chez les
patients ayant une douleur aiguë sévère en extrahospitalier.
Patients soulagés
OR [IC 95%]
N=135
Sexe male – N (%)
74 (41)
1,1 [0,8 – 1,7]
Age > 75 ans - N (%)
24 (56)
1.7 [0.9 – 3.3]
Cardiologie
71 (59)
0.8 [0.3 – 2.2]
Gynéco-obstétrique
6 (19)
0.1 [0.03 – 0.5]
Traumatologie
32 (33)
0.3 [0.09 – 0.8]
Autres pathologies médicales
15 (35)
0.3 [0.09 – 0.9]
Sans orientation diagnostique
11 (65)
1
Mise en oeuvre d’une analgésie – N (%)
124 (47)
2.1 [1.2 – 3.5]
Pathologies - N (%)
Interprétation des résultats
Cette étude prospective montre que la douleur est un symptôme fréquent en médecine
d’urgence extrahospitalière avec des taux élevés de douleurs intenses à sévères. La prise en
charge antalgique reste insuffisante puisque globalement un patient sur deux est soulagé en fin
d’intervention. La fréquence de cette oligoanalgésie semble importante chez les patients
traumatisés ou présentant une urgence gynéco-obstétricale. Cette prévalence est comparable à
celle d’autres études, soit de 42 % dans une population de 255 patients en médecine d’urgence
extrahospitalière ou de 53% dans une population de 3357 patients transportés par des
paramédicaux australiens [6, 69]. Parmi nos patients douloureux, 64% avaient une douleur
intense à sévère, soit une prévalence de 26% comparable aux 28% de douleur intense (définie
par une EVA > 40/100) d’une autre étude extrahospitalière [11]. Tous ces résultats sont en
dessous des 70% de prévalence intrahospitalière [10, 56, 68].
La prise en charge de la douleur n’était pas adéquate puisque seulement un patient sur deux
était soulagé (51%). Cela a concerné particulièrement les urgences traumatologiques et gynécoobstétricales qui avaient souvent les douleurs sévères. D’autre part nous avons mis en évidence
que la mise en œuvre d’une analgésie n’était pas associée à une augmentation significative du
soulagement par rapport aux patients non traités (OR = 1,8 [0,7 – 4,6]). Ceci confirme des
résultats d’autres études en extrahospitalier. Dans une première étude, 49% des patients avaient
été effectivement soulagés et dans une seconde étude, le taux de soulagement pour les douleurs
intenses avait été de 74% [6, 11]. Dans cette dernière étude, les déterminants d’une analgésie
efficace, avaient été l’utilisation de morphiniques, un délai de prise en charge inférieur à 3
heures et une EVA initiale inférieure ou égale à 70 [11]. Par contre dans ce travail, il n’y avait
pas de différence d’efficacité de l’analgésie entre les patients « médicaux » et les patients
traumatisés. 23
D’autres facteurs ont été associés à un défaut d’analgésie comme le sexe (concernant la
prescription de morphine), l’origine éthnique, l’absence d’assurance maladie ou les âges
extrêmes [69, 74]. Par contre, le lien avec la nature de la pathologie a été peu étudié [69, 24].
Nous n’avons pas trouvé d’association entre l’analgésie et l’âge ou le sexe. Par contre nous
avons observé que la nature de la pathologie était associée à l’efficacité de l’analgésie. Les
urgences gynéco-obstétricales et traumatiques avaient les douleurs les plus intenses. Les
premières étaient associées à un plus grand risque de ne pas recevoir d’antalgique. Les
secondes, bien qu’associés à une chance élevée de recevoir une analgésie (OR ajusté = 7.2), et
notamment de la morphine (OR ajusté = 40.5), avaient un taux élevé d’échec en fin
d’intervention (66 %).
Les interventions ont duré suffisamment longtemps pour permettre d’atteindre le pic d’action
des antalgiques utilisés. Pour la morphine ou le paracétamol le pic d’action est de l’ordre de 15
minutes. Cependant, le paracétamol était prescrit dans plus de 50% des cas à une posologie
inférieure à 14 mg/kg. La dose totale moyenne de morphine reçue était faible (0,12 ± 0,07 mgkg1
) mais assez proche de celle observée dans d’autres travaux [78].
Dans un Service d’accueil des urgences (SAU), plus de 600 patients ayant une douleur sévère
(définies par EVA>70) recevaient 3 mg (2mg si le poids ≥ 60kg) de morphine toutes les 5 minutes
en intraveineux directe jusqu’à l’obtention d’une EVA inférieure ou égale à 30 [50]. La dose totale
reçue en moyenne a été de 0,15 mg/kg ± 0,10, et le soulagement était obtenu chez 82% des
patients. Les variables associées à un défaut de soulagement étaient une déviation majeure par
rapport au protocole (OR= 17,3) et la survenue d’effets indésirables (11% des patients)
(OR=13,0) avec interruption du traitement [5 0 ]. Bien que cette étude ne soit pas
méthodologiquement comparable à la notre (sélection des patients versus tout venant), on
observe que le taux de soulagement obtenu en extrahospitalier était largement inférieur à celui
obtenu aux urgences. Malgré des moyens identiques il existait dans notre étude un non respect
probable des protocoles en vigueur.
Aux urgences, les patients traumatisés consommaient significativement plus de morphine que
ceux ayant une douleur abdominale [50].
Les urgences gynéco-obstétricales, et particulièrement des parturientes en travail, pose un
problème spécifique. Les douleurs sont souvent intenses à sévères. En cas d’accouchement
imminent, l’administration intraveineuse de morphine est possible mais les effets secondaires
notamment respiratoires chez le nouveau né doivent être anticipés [47]. En première intention le
mélange équimolaire oxygène - protoxyde d’azote (MEOPA) est toujours possible bien que son
efficacité soit très modérée dans cette indication [47, 76]. Une revue systématique de la
littérature a montré un effet bénéfique du MEOPA pour un grand nombre de parturientes [76].
Une inhalation continue avec un mélange à 40 % de protoxyde d’azote était plus efficace qu’une
inhalation intermittente à une concentration de 70% [77].
Dans notre étude, le taux d’effets indésirables est en accord avec celui d’une étude précédente
soit 5,5% [78]. Ils sont essentiellement dus à la morphine.
24
On peut se demander si d’autres morphiniques comme l’hydromorphone, le fentanyl ou le
sufentanil seraient associés à moins d’effets indésirables. Mais il n’y a pas actuellement de
donnée claire concernant cette question. Une étude épidémiologique réalisée en extrahospitalier
n’a montré aucune différence entre le fentanyl et la morphine [78]. Deux essais contrôlés
randomisés ont été réalisés en extrahospitalier comparant l’une le fentanyl, l’autre le sufentanil
à la morphine. Dans ces deux études les résultats étaient similaires c’est à dire qu’il n’y avait
aucune différence concernant l’analgésie ou le taux d’effet indésirable [49, 79] . En
postopératoire, par contre il a été montré que si le fentanyl et la morphine étaient comparables
pour l’analgésie, il y avait plus d’effets indésirables avec la morphine [80]. Ces résultats sont
difficilement transposables à la médecine d’urgences.
Aux urgences, l’incidence des effets indésirables est similaire entre l’hydromorphone et la
morphine sauf pour le prurit plus fréquent avec la morphine [81].
Limites
Cette étude étant réalisée en zone urbaine, nous ne pouvons généraliser les résultats sur toute la
population, notamment rurale, puisque la distribution des pathologies est probablement
différente.
Il s’agissait d’une étude observationelle avec tous les biais possible que cela engendre, le
principal étant lié aux données manquantes. Cependant le volume important de patients inclus
et la cohérence des données obtenues après 11 mois de recueil nous permet de penser que ces
résultats ne sont pas trop éloignés de la réalité. Un des points positifs de notre étude était le
taux d’exhaustivité élevé puisque 90% des patients ont pu être analysés.
Conclusion
Dans notre population étudiée, personnes de 16 ans et plus vivant en zone urbaine, la
douleur en médecine d’urgence extrahospitalière concerne 42% des patients. Cependant, ce taux
varie grandement avec l’origine de la douleur.
La prise en charge de la douleur n’est pas adaptée puisque seulement un patient sur deux était
soulagé.
Article 2
Prevalence and management of acute pain in prehospital emergency medicine.
Galinski M, Ruscev M, Gonzalez G, Kavas J,
Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F.
Prehosp Emerg Care 2010;14:334-9.
25
Problématique 3
L’intensité d’une douleur thoracique est-elle utile pour le diagnostic
d’infarctus du myocarde avec sus-decalage du segment ST ?
Justification scientifique
Une proportion importante de patients pris en charge en médecine d’urgence extrahospitalière
a une pathologie cardiaque [21]. Le syndrome coronaire aigu (SCA) conduisant au diagnostic
d’infarctus du myocarde (IM) est une des principales étiologies suspectées du fait de sa
fréquence et de sa gravité [82, 83]. La douleur thoracique en est le symptôme principal et c’est
aussi le premier motif d’appel des structures d’urgence.
Mais distinguer les patients avec Syndrome Coronaire Aigu (SCA) dans une population de
patients suspects de douleur d’origine cardiaque représente un challenge diagnostique,
particulièrement lorsque la symptômatologie est peu typique et/ou l’électrocardiogramme
(ECG) non contributif [82]. La classification des patients est basée sur la présence de facteurs de
risque cardiovasculaires et le type de la douleur, mais le diagnostic final, repose sur l’analyse de
l’ECG [82, 83]. La douleur coronarienne a des caractéristiques qui ont été bien définies [84 -86].
Cependant la nature du lien entre l’intensité de la douleur et le diagnostic d’IM n’a jamais été
clairement établie. Deux études ont trouvé que l’intensité de la douleur et l’extension de la
nécrose myocardique étaient liées alors que deux autres n’ont pas retrouvé de lien avec le
diagnostic d’IM [87 - 90].
Objectif de l’étude
L’objectif de cette étude a été de déterminer si l’intensité de la douleur thoracique lors de la
prise en charge initiale en médecine d’urgence extrahospitalière est utile pour le diagnostic
d’infarctus du myocarde.
Méthodes
Type d’étude
Il s’agissait d’une analyse ancillaire des données d’une étude épidémiologique sur la prévalence
de la douleur aiguë chez des adultes ayant appelé le 15. Cette étude a été réalisée dans un
service mobile d’urgence et de réanimation (Smur) du service d’aide médical d’urgence de la
Seine-Saint-Denis (Samu 93). Les données avaient été prospectivement recueillies tous les jours
24 h sur 24 pendant 11 mois entre le 01 janvier et le 31 Novembre 2007 [21].
26
Recueil de données
Tous les patients de 16 ans et plus et capables d’effectuer une auto-évaluation de l’intensité
douloureuse pris en charge par une UMH du Samu 93 ont été consécutivement inclus. Les
patients ayant un arrêt cardio-respiratoire, un âge inférieur à 16 ans, l’impossibilité d’effectuer
une auto-évaluation (détresses vitales, pathologie neurologique centrales, troubles du
comportement, trouble des fonctions supérieures, patients non communicants), une barrière
linguistique n’étaient pas inclus .
Pour chaque patient, un questionnaire était rempli par le médecin urgentiste. Ce questionnaire
comprenait des informations d’ordre général concernant les caractéristiques du patient (âge,
sexe, principale détresse, présence ou non d’une douleur, intensité de la douleur si présente).
Pour les patients douloureux pris en charge par l’équipe médicale, l’évolution de l’intensité de
la douleur et les caractéristiques du traitement antalgique étaient relevées. L’autoévaluation de
l’intensité douloureuse était réalisée avec une échelle visuelle analogique (EVA) ou une échelle
verbale simple (EVS) ou une échelle numérique (EN) [3].
Un contrôle des fîches de recueil était effectué dans les 24 heures tous les jours. En cas de
données discordantes ou de données manquantes, le médecin intervenant était interrogé et la
fîche corrigée.
Éthique
Cette étude a obtenu l’accord du Comité de Protection des Personnes (CPP) de l’Hôpital R.
Ballanger, à Aulnay-sous-Bois.
Critères d’inclusion Patients
Tous les patients de cette étude transportés par une UMH et se plaignant d’une douleur
thoracique d’origine non traumatique, ont été sélectionnés.
Critères de non inclusion :
Les patients transportés par les prompts secours ou une ambulance légère ou laissés sur place
n’ont pas été inclus. Les patients dont le motif d’appel était « douleur thoracique » mais qui
n’avaient plus de douleur à l’arrivée de l’UMH n’ont pas été inclus non plus.
Critères de jugement
Le critère de jugement principal était la prévalence de la douleur thoracique aiguë intense à
sévère.
La douleur était définie comme intense à sévère si l’EVA ou l’EN était strictement supérieure à
3/10 ou l’EVS supérieure à 2/4 [3] .
Le soulagement a été défini par la présence d’une EVA ou d’une EN inférieure ou égale à 3/10
ou une EVS inférieure ou égale à 2 chez un patient ayant une douleur aiguë initiale intense à
sévère [3].
Infarctus aigu du myocarde : définition, prise en charge en urgence, recommandations
En 2006, une conférence de consensus a proposé des recommandations pour la prise en charge
de l’infarctus du myocarde à la phase aiguë en dehors d’un service de cardiologie [85]. Cette
27
conférence a rappelé, les critères cliniques, electrocardiographiques et biologiques du diagnostic
d’IM [83].
- Critères cliniques
Dans sa forme typique, le syndrome coronaire aigu (SCA) associe une douleur persistante audelà de 20 minutes, médio-thoracique et rétrosternale, oppressive, angoissante, irradiant dans le
bras gauche, le cou et le maxillaire inférieur (grade C1). Certains sous groupes de population
rendent le diagnostic plus difficile (grade C) : le patient diabétique, la personne avec antécédent
d’insuffisance cardiaque, la personne âgée de plus de 75 ans et le patient de sexe féminin.
- Signes électrocardiographiques
Les syndromes coronaires aigus (SCA) ont été classés sur la base de l’électrocardiogramme
initial. On distingue d’une part les SCA avec sus-décalage persistant de ST (SCA ST+) et d’autre
part les SCA sans sus-décalage de ST (SCA non ST+) qui regroupent l’angor instable et les
infarctus sans onde Q [82, 91].
Les SCA ST+ reflètent généralement une occlusion coronaire totale et la plupart de ces patients
developperont finalement un infarctus du myocarde (ST-segment Elevation Myocardial
Infarction = STEMI). L’ECG objective un sus-décalage du segment ST d’au moins 0,1 mV dans
les dérivations frontales (D1, D2, D3, aVL et aVF), précordiales gauches (V4 à V6) ou
postérieures (V7, V8, V9) et d’au moins 0,2 mV dans les dérivations précordiales droites (V1 à
V3), dans au moins deux dérivations contiguës d’un territoire coronaire (grade A) [83].
L’objectif thérapeutique est la reperfusion coronarienne rapide, complete et persistante par une
angioplastie ou une thrombolyse.
Lors d’un SCA non ST+, la douleur thoracique fait évoquer par son siège, son type, son mode
de survenue et sa durée une origine coronarienne. L’électrocardiogramme montre soit un sousdécalage du segment ST, soit une inversion de l'onde T, des ondes T aplaties, ou des atypies de
la repolarisation, voire même un électrocardiogramme normal [91]. La stratégie initiale chez ces
patients est d’atténuer l’ischémie et le symptôme, de surveiller le patient avec des ECG et des
dosages de marqueurs biologiques de la nécrose myocardique répétés. Le diagnostic étiologique
est basé sur le dosage de la troponine plasmatique qui permettra de le classer en IM Non
ST+(Non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction = NSTEMI) en cas d’élévation.
- Paramètres biologiques : Mesure de la troponine plasmatique
Lors d’un STEMI, la troponinémie n’a pas d’intérêt pour le diagnostic ni pour le choix
thérapeutique. Il ne doit pas intervenir dans la décision de reperfusion coronaire, mais a un
intérêt pronostic puisqu’il existe une relation étroite entre la troponinémie et la mortalité [83,
92].
Par contre, lors d’un SCA non ST+ ou une douleur thoracique suspecte (avec ECG peu
contributifs (normal, pace maker, BBG …)), la troponinémie permet d’orienter le diagnostic et la
thérapeutique [92]. Ce dosage permet à lui seul de conclure au diagnostic de certitude d’IM si le
résultat est supérieur au 99ème percentile (grade A) [83]. Par ailleurs, son élévation n’est sensible
qu’à partir de la troisième heure, et en cas de valeur négative, le dosage doit être renouvelé
28
entre H4 et H6 [83]. Cependant, les valeurs de référence et les valeurs seuils sont variables
d’une technique à l’autre et d’un laboratoire à l’autre [92].
Diagnostic d’infarctus du myocarde
Pour l’étude, le diagnostic d’IM était confirmé ou non à partir de deux troponinémie à 4 ou 6
heures d’intervalle et/ou du résultat de la coronarographie. Le diagnostic final a été obtenu à
partir du compte-rendu d’hospitalisation rédigé par les médecins hospitaliers, cardiologues ou
urgentistes. Celui-ci a permis de définir 3 groupes, le groupe STEMI, le groupe NSTEMI et le
groupe NIM (sans infarctus du myocarde).
Analyse statistique
Nous avons utilisé des tests statistiques standards pour analyser les données démographiques,
le type de la douleur et sa prise en charge. Les valeurs continues ont été présentées sous forme
de moyenne avec leurs déviations standards. Les variables ayant une distribution normale
étaient comparées avec une ANOVA et les autres variables, par un test non paramétrique. Les
données qualitatives ont été présentées en pourcentage avec leur intervalle de confiance à 95%
[IC95%]. Elles étaient comparées avec un test de Chi deux. L’association entre l’intensité de la
douleur et la présence d’un STEMI ou d’un NSTEMI a été tout d’abord analysée par une
régression logistique univariée. Puis une analyse avec régression logistique multivariée a été
réalisée pour ajuster les variables d’intérêt sur le sexe et l’âge (variable continue). Les résultats
étaient donnés en Odds Ratio (OR) avec intervalle de confiance à 95% [IC95%]. Les analyses
statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS version 9.1 (SAS® Insttute Inc, Cary, NC, USA)
Résultats
Caractéristiques des patients
La cohorte entière comprenait 2279 patients. Parmi ceux-ci, 306 étaient elligibles mais 61 ont du
être exclus pour les raisons indiquées dans la figure 1. Finalement 245 patients ont été analysés.
Parmi les 130 patients inclus dans le groupe NIM, les différents diagnostics retenus étaient les
suivants :
Insuffisance cardiaque ou OAP (n=15), angor (n=14), myopéricardite (n=9), trouble du rythme
supraventriculaire (n=8), tachycardie ventriculaire (n=3), embolie pulmonaire (n=4),
bronchopneumopathie infectieuse (n=5), décompensation d’une BPCO (n=4), pneumothorax
spontané (n=4), pancréatite aiguë (n=2), pathologie hépatobiliaire (n=5), reflux gastrooesophagien (n=5), gastrite (n=8), spasme oesophagien (n=2), douleur costale ou musculaire
thoracique (n=20), névralgie cervico-brachiale (n=1), zona thoracique (n=2), dissection aortique
(n=1), ivresse aiguë (n=1), malaise vagal (n=1) et angine (n=1). Une étiologie psychosomatique
ou d’angoisse a été finalement retenue chez 14 d’entre eux et aucun diagnostic chez un.
Il y avait plus d’hommes, plus de facteurs de risque cardiovasculaires comme tabac et hérédité,
et moins d’hypertension artérielle dans le groupe STEMI et les patients étaient plus âgés dans le
groupe NSTEMI (Tableau 1).
29
Intensité de la douleur initiale
L’incidence des douleurs intenses à sévères en début d’intervention était significativement plus
élevée dans le groupe STEMI (87% [IC 95% : 78-96] (N = 46)) que dans le groupe NIM (66% [5874] (N=85)) (p=0,003) avec un OR de 3,7 [IC95% : 1,4 – 9,5] après ajustement sur l’âge et le sexe.
La sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positive et négative de l’intensité de la
douleur pour le STEMI étaient respectivement de 0,87, 0,35, 0,86 et 0,35. Les taux de
vraisemblance positif et négatif étaient respectivement de 1,3 et 0,4. Les incidences des douleurs
intenses à sévères en début d’intervention n’étaient pas significativement différentes entre le
groupe NSTEMI (61% [50-74] (N=38)) et le groupe NIM (p=0,2) avec un OR [IC 95%] de 0.9
[0.5–1.7] après ajustement sur l’âge et le sexe (Figure 2). L’incidence des douleurs intenses à
sévères était significativement plus élevée dans le groupe STEMI que le groupe NSTEMI
(p=0,002).
Figure 1
Distribution des patients
Patients éligibles
N = 2279
Patients avec douleur thoracique (inclus dans l’étude)
(N=306)
Absence de compte rendu
N=56
Sortie contre avis médical
N=1
Refus de soin
N=1
Absence de mesure de l’intensité douloureuse
N = 3*
Patients analysés
(N=245)
Infarctus du Myocarde
Infarctus du myocarde
avec Sus décalage de ST
sans sus décalage de ST
STEMI
N=53 (22%)
*2IM et 1 NonIM
NSTEMI
N=62 (25%)
Pas d’infarctus du myocarde
NIM
N=130 (53%)
30
Tableau 1 : Distribution et comparaisons des caractéristiques des patients des groupes,
STEMI, NSTEMI et NIM ; Analyse de variance pour les variables quantitatives;
test de chi 2 pour les variables qualitatives (seuil de significativité : p≤0.05) STEMI
NSTEMI
NIM
p
N=53
N=62
N = 130
Sexe –Male N (%)
41 (77)
38 (61)
64 (49)
0.003
Age (ans)- Moy (DS)
59 (13)
68 (14)
60 (15)
0.002
Facteurs de risque cardio-vasculaire – N(%)
48 (90)
57 (92)
116 (89)
0.7
Tabac
35 (66)
34 (55)
56 (43)
0.01
Diabete
6 (11)
17 (27)
22 (17)
0.08
HTA
21 (40)
39 (63)
81 (62)
0.02
Dyslipidémie
20 (38)
31 (50)
55 (42)
0. 4
Hérédité
14 (26)
9 (15)
13 (10)
0.01
Surpoids
12 (23)
17 (27)
30 (23)
0.8
Durée de l’intervention (min) – Moy (DS)*
46 (14)
53 (22)
51 (17)
0.2
Analgésie –N (%)
48 (90)
50 (81)
95 (73)
0.006
Paracétamol
18 (34)
17 (27)
54 (42)
0.1
Morphine
26 (49)
11 (18)
19 (15)
0.0001
Aspirine (250 mg)
32 (60)
27 (43)
32 (25)
<0.0001
Dérivés nitrés
14 (26)
31 (50)
48 (37)
0.03
*La durée moyenne était mesurée chez seulement 35 patients dans le groupe STEMI, 52 dans
le groupe NSTEMI et 91 dans le groupe NIM.
31
Figure 2: Comparaison des taux de douleur thoracique intense à sévère (% [IC95%]) entre les
groupes STEMI, NSTEMI et NIM en début et fin d’intervention (Arrivée à l’hôpital); test de chi
2, seuil de signification p≤0,05, NS=Non significatif)
%
100
90
80
STEMI
NSTEMI
NIM
p=0,003
70
60
NS
50
40
30
NS
20
10
0
Début d'intervention
Arrivée à l'hôpital
Traitements antalgiques et évolution de l’intensité douloureuse
L’intensité de la douleur n’a pas été évaluée chez 18 patients à l’arrivée à l’hôpital du fait d’une
sédation avec intubation (n=2), d’un état de choc (n=2) et d’une détresse respiratoire (n=1).
Aucune explication n’était donnée pour les autres patients.
A l’arrivée à l’hôpital, il y avait significativement plus de patients douloureux dans le groupe
STEMI que dans les autres. Le taux de soulagement n’était pas significativement différent entre
les 3 groupes (Tableau 2, figure 2).
Tableau 2 : Taux de douleur et de soulagement; comparaison des groupes STEMI,
NSTEMI et NIM ; test Chi 2 (signification p≤0.05).
STEMI
(N=53)
NSTEMI
(N=62)
NIM
p
(N = 130)
Douleur intense à sévère en début d’intervention - N (%)
46 (87)
38 (61)
85 (66)
0,02
Douleur en fin d’intervention - N (%)
41/48 (85)
36/60 (60)
89/122 (73 )
0.01
Douleur intense à sévère en fin d’intervention - N (%)
16/48 (33)
14/59 (24)
28/122 (23)
0.3
Soulagement - N (%)*
24/40 (60)*
22/34 (62)*
54/81 (66)*
0.7
* Ne sont pris en compte que les patients ayant une douleur intense à sévère initialement (13 manquants).
Interprétation des résultats
Ce travail montre que l’intensité de la douleur thoracique peut être liée au diagnostic de STEMI,
dans une population de patients avec douleur thoracique avec 3,7 fois plus de risque lorsque la
32
douleur est intense à sévère. L’intensité de la douleur pourrait avoir ainsi une valeur
diagnostique chez les patients STEMI. Cependant, l’intensité de la douleur n’est pas un critère
associé au diagnostic de NSTEMI.
Devant toute douleur thoracique, un des objectifs du praticien est d’éliminer le diagnostic
d’IDM. Dans notre étude, 22% des patients ayant une douleur thoracique et transportés par une
UMH à l’hôpital avait un STEMI. En France, le recours aux centres d’appel « 15 » pour toute
urgence médicale réelle ou ressentie est très fréquent particulièrement lors d’une douleur
thoracique. Une première sélection est effectuée au niveau de la régulation médicalisée de
l’appel puis par le médecin de l’UMH au contact du patient dans un second temps expliquant
ainsi ce taux élevé de pathologie coronarienne dans notre étude [70]. Par contraste, une étude a
montré que parmi 10689 patients de plus de 30 ans arrivés aux urgences avec une douleur
thoracique ou un autre symptôme évoquant un SCA seulement 8% avaient des critères d’IM et
9% d’angor instable [93].
Quelques travaux se sont intéressés à l’intensité de la douleur thoracique comme valeur
prédictive d’une atteinte coronarienne aiguë.
Dans une étude concernant 653 patients admis en « unité de soin coronaire » (Coronary Care
unit) pour douleur thoracique, 45% avait un IM, 35% une pathohologie ischémique sans IM et
20% n’avait pas de pathologie ischémique [87]. L’intensité douloureuse avant hospitalisation,
évaluée rétrospectivement, de patients avec ECG en faveur d’un IM, n’était pas
significativement différente de celle de patients sans signe électrique en faveur d’un IM. Par
contre , il y avait une association entre l’intensité douloureuse et l’étendue de la nécrose
myocardique, mesurée indirectement (dosage enzymatique et présence, profondeur et largeur
de l’onde Q) [87].
Une autre étude incluant 51 patients, n’avait pas montré non plus de différence d’intensité de la
douleur thoracique, entre les patients ayant un IM (n=16) et ceux n’en ayant pas (n=35) [90].
Une étude a montré que parmi les patients demandant une ambulance pour douleur thoracique
(N=503) , 26% de ceux qui se plaignaient d’une douleur sévère versus 13% de ceux qui se
plaignaient d’une douleur vague avaient développé un IM dans les 3 jours (p=0,0004) [88]. Dans
un autre travail, parmi les patients admis dans une « unité de douleur thoracique » (N=80), il
n’y avait pas de différence concernant la sévérité de la douleur initiale entre les IM (N=40), les
angor simples ou instables (N=17) et les douleur d’origine non-ischémique (N=23) [86]. Dans
une étude récente, 1939 patients dans 11 hôpitaux suédois avaient répondu à un questionnaire
concernant la localisation et l’intensité des symptômes du SCA. Les patients avec un SCA ST+
(N=787) avaient une intensité maximale plus élevée de la douleur ou de l’inconfort, mesurée
avec l’EN, que les patients SCA non ST+ (N=1092) (score moyen ±DS sur une échelle de 0 à 10:
7.2 ± 2.1 vs 6.6 ± 2.2, respectivement (p<0.0001)) [94].
Certaines caractéristiques de la douleur thoracique peuvent orienter le diagnostic étiologique.
Ainsi la douleur thoracique comme plainte principale, l’irradiation dans les deux membres
supérieurs ou à l’épaule droite, ou au membre supérieur gauche, une douleur augmentant à
l’effort augmentent la probabilité d’IDM ou de SCA [84, 85]. Par contre, la reproductibilité lors
de la palpation, une modification selon la position, son type vif ou en coup de poignard, l’allure
33
pleurale, une zone réduite à un point, une localisation sous mammelonnaire gauche, une durée
de quelques secondes ou supérieure à 30 minutes, vont à l’encontre de ce diagnostic [84, 85].
Dans une importante série de 1576 patients admis pour douleur thoracique sans sus décalage
du segment ST, il a été montré que la seule caractéristique de la douleur associée au diagnostic
de SCA était une irradiation dans le bras droit [86].
Sur le plan thérapeutique, un soulagement obtenu avec des dérivés nitrés a été longtemps
considéré comme un élément d’orientation diagnostique. Si certaines études semblaient
montrer une modeste efficacité des dérivés nitrés lors d’IM ou de SCA, d’autres ont montré
clairement que le soulagement de la douleur thoracique n’était pas significativement associé à la
présence d’un SCA [95-97].
Le traitement de la douleur thoracique lors d’un SCA repose actuellement sur la titration de
morphine [83]. Cependant un travail portant sur l’analyse d’un registre concernant 57039
patients avec SCA Non-ST+ montrait que la mortalité était significativement plus élevée chez
les patients ayant reçu de la morphine (OR = 1,48 [IC 95% : 1,33-1,64]) [98]. Bien que l’analyse ait
été faite après ajustement des variables, les deux groupes (morphine/non morphine) étaient
significativement différents pour la majorité des variables étudiées. L’interprétation de cette
étude restait donc très difficile et semblait poser plus de questions qu’elle n’apportait de
réponse.
L’aspirine (250 mg), bien que prescrite pour son effet anti-aggrégant pouvait avoir un effet
antalgique chez un certain nombre de patients. Une très ancienne étude avait en effet montré
qu’un soulagement était obtenu chez 50% des patients recevant 300mg d’aspirine [100].
Limites
La principale limite de cette étude est liée au fait qu’il s’agit d’une étude ancillaire. Les données
ont été recueillies prospectivement avec un taux d’exhaustivité de 90% mais ne l’avaient pas été
spécifiquement pour cette analyse [21]. Cependant, notre résultat final est probablement fiable
puisque peu de patients n’avaient pas de diagnostic (56/306, 18%). Bien que l’intensité de la
douleur ait été mesurée prospectivement, nous n’avons pas recueilli d’autres caractéristiques
de la douleur thoracique qui auraient pu aider à déterminer la cause de la douleur.
Par ailleurs, un certain nombre d’IM n’est pas dépisté aux urgences malgré les modalités
diagnostiques utilisées. Un travail a déterminé que cela représent près de 5% des patients
venant aux urgences pour symptômes évoquant une pathologie coronarienne [93].
Article 3
Does intensity of chest pain have useful value for diagnostic of ST-segment
Elevation Myocardial Infarction (STEMI)?
Galinski M, Saget D, Ruscev M, Gonzalez G,
Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F.
[Article soumis]
34
Problématique 4 Comparaison de deux morphiniques lors du traitement d’une
douleur aiguë sévère en extrahospitalier : morphine et fentanyl.
Justification de l’étude
Les recommandations de l’analgésie initiale des patients ayant une douleur aiguë sévère,
définie par une EVA supérieure ou égale à 60/100, en médecine d’urgence extrahospitalière en
France sont d’administrer un morphinique par l’équipe d’une unité mobile hospitalière (UMH).
Les recommandations internationales proposent généralement comme morphinique la
morphine ou le fentanyl [3, 100-102]. L’administration intraveineuse de morphine est
considérée comme le traitement de référence pour le soulagement des douleurs postopératoires
du fait de son délai d’action assez court et de sa durée d’action longue, sans effet plafond et une
pharmacocinétique bien connue [100, 101].
Le fentanyl avec un délai d’action très court et une durée d’action courte peut apparaître
comme préférable à la morphine en analgésie extrahospitalière [101, 103, 104]. Il n’y avait
aucune étude comparant l’efficacité clinique du fentanyl et de la morphine en médecine
d’urgence extrahospitalière.
Objectif de l’étude
L’objectif de l’étude était de déterminer si le fentanyl est plus efficace que la morphine lors des
30 premières minutes d’un traitement extrahospitalier d’une douleur aiguë sévère.
Méthodes
Type d’étude
Il s’agissait d’une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Cet essai a
été coordonné par le centre hospitalier universitaire Avicenne (Bobigny, France).
Cinq services mobiles d’urgence et de réanimation (SMUR) localisés dans des zones urbaines
ont participé à cette étude.
Ethique
Le comité d’éthique de l’hôpital Robert Ballanger (Aulnay sous Bois, France) a approuvé
l’étude, et tous les patients ont signé un consentement éclairé. Les patients ont été recrutés entre
1 janvier 2001 et le 30 Décembre 2002
Critères d’inclusion Tout patient de 18 à 70 ans ayant une douleur aiguë sévère définie par une EVA ≥ 60/100,
parfaitement conscients, ventilant spontanément et sans défaillance hémodynamique, pris en
charge en extrahospitalier par une équipe d’un service mobile d’urgence et de réanimation
(Smur).
35
Critères de non inclusion
Les critères de non inclusion étaient un âge inférieur à 18 ans et supérieur à 70 ans, la présence
d’une insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique chronique, une allergie connue aux
morphiniques, une douleur chronique, un traitement en cours par des morphiniques, une
incapacité à évaluer l’intensité douloureuse selon les modalités proposées, toute défaillance
aiguë sévère hémodynamique (état de choc), respiratoire et/ou neurologique, une grossesse en
cours et la réalisation d’une analgésie loco-régionale. Les patients qui avaient reçu un
morphinique avant l’arrivée de l’UMH (autoprescription ou prescrit par un autre médecin)
n’étaient pas inclus non plus.
Méthode d’allocation des patients aux groupes Morphine et Fentanyl.
Une table de nombres aléatoire a déterminé la séquence de randomisation utilisant un schéma
strict afin d’assurer une répartition égale en nombre entre les deux groupes. Le nom du groupe
à assigner était contenu dans une enveloppe cachetée ouverte au moment de l’inclusion. Les
patients éligibles après inclusion recevaient en intraveineux, soit de la morphine (Groupe M)
soit du fentanyl (groupe F).
Critères de jugement
Le critère de jugement principal était l’intensité douloureuse 30 minutes après le début du
traitement (T 30). L’intensité de la douleur a été mesurée avec une échelle visuelle analogique
(EVA), échelle graduée de 0 à 100 mm. L’EVA était présentée au patient comme une ligne
horizontale sur laquelle l’intensité de la douleur était représentée par un point située entre les 2
extrémités « aucune douleur » et « Pire douleur imaginable ». Il était demandé au patient
d’évaluer l’intensité de leur douleur avec l’EVA toutes les 5 minutes, et elle était enregistrée
toutes les 10 minutes, soit T0, T10, T20 et T 30 minutes.
La moyenne de l’EVA obtenue dans chacun des groupes a été comparée.
Trente minutes après la première injection, il était demandé au patient d’indiquer un niveau de
satisfaction concernant la qualité de l’analgésie (excellent, bon, moyen, faible).
Plan expérimental
En pratique, après randomisation du patient, seul l’infirmier de l’équipe mobile du Smur
connaissait le groupe d’appartenance du patient. Il préparait le morphinique désigné à l’insu du
médecin transporteur dans des seringues de 20 mL indiscernables selon la concentration
suivante :
Morphine : 1 mg par mL ; Fentanyl : 10 mg par mL, pour un volume total de 20mL. Au total,
dans le groupe M, la seringue contenait une concentration de 1mg par mL de morphine et dans
le groupe F, une concentration de 10 microgramme par mL de fentanyl.
Ces deux produits ont été utilisés à des doses équi-analgésiques communément acceptées, 1 mg
de morphine = 0,01mg de fentanyl [103].
Le médecin transporteur, ne connaissant pas le groupe d’appartenance du patient, devait
administrer le morphinique et mesurer l’intensité de la douleur.
La dose initiale était de 0,1ml/kg (soit 0,1mg /kg de morphine et 1mcg/kg de fentanyl), puis 3
mL par 3mL (3mg de morphine, 30mcg de fentanyl) toutes les 5 minutes jusqu’à obtention
d’une EVA ≤ 30/100.
36
Une fois cet objectif atteint, toute nouvelle réapparition de douleur était traitée en fonction du
niveau d’EVA . Si EVA était supérieure ou égale à 60/100 , un bolus de 3 mL était effectué et si
l’EVA était comprise entre 30 et 60, un bolus de 1 mL.
Les injections devaient être interrompues en cas de survenue d’une sédation profonde (score de
sédation ≥ 2) et/ou d’une bradypnée (fréquence respiratoire inférieur à 10c/mn) et/ou un état
clinique justifiant l’emploi d’un antidote. De la naloxone (Narcan® ) devait alors être injectée.
En cas de nausées et/ou de vomissements le patient était traité par DROPERIDOL (Droleptan®):
1 mg ivd. En cas de persistance des nausées et/ou des vomissements malgré l’antidote,
l’injection des morphiniques était interrompue.
Aucun autre antalgique (paracétamol, néfopam, AINS), ni aucun sédatif (benzodiazépines…)
n’était prescrit chez ces patients a priori.
La surveillance clinique du patient comprenait les paramètres suivants : Pression artérielle,
fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation en oxygène par voie percutanée ainsi que le
niveau de sédation (0: Patient éveillé; 1: Patient somnolent de façon intermittente; 2: Patient
endormi, réveillé par stimulations verbales; 3: Patient endormi, réveillé par des stimulations
tactiles; 4: Patient non réveillable par les stimulations). La présence de nausées, vomissement,
vertiges, prurit, et bradypnée était enregistrée à T0 et T30.
Nombre de sujets nécessaire et justification
L’hypothèse testée était que le fentanyl permettait une meilleure analgésie durant les premières
minutes de prise en charge du patient par une UMH.
L’objectif du soulagement en préhospitalier est une EVA inférieure ou égale à 30/100 pour
laquelle l’écart-type est estimé à 15 [24]. Pour montrer une différence de 14 mm en faveur du
groupe fentanyl, avec un risque alpha de 5% et beta de 10% le nombre nécessaire de sujet était
de 26 patients par groupe. Il était donc prévu d’inclure au total 30 patients dans chaque groupe.
Analyse statistique
Des analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques des
patients. Les valeurs continues ont été présentées sous forme de moyenne avec intervalle de
confiance à 95%. Les variables quantitatives ont été comparées avec un test t de Student (EVA).
Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage ont été comparées avec un test de
Chi deux.
Les tests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0.05. Les
analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Institute Inc,
Cary, NC, USA)
37
Figure 1 : Cohorte et randomisation des patients
Randomisation
N=60
Groupe M
N= 30
Morphine 0,1mgkg-1
puis 3mg/ 5 mn
Exclus de l’analyse
Groupe F
N=30
Fentanyl 1mcgkg-1
puis 30 mcg/5 mn
N=4
Exclus de l ‘analyse
(Sédation, thrombolyse,
Non respect du protocole)
Patients analysés
N=2
(Sédation, non respect du protocole)
N=26
Patients analysés
N=28
Evaluation EVA T0, T10,T20, T30
Satisfaction globale
Effets indésirables
à 30 mn
Protocole complet N=54
Résultats
Soixante patients ont été inclus entre le 1er Janvier 2001 et le 31 décembre 2002. Quatre patients ont
été exclus de l’analyse dans le groupe M à cause de l’utilisation d’un hypnotique (propofol) pour
un patient, d’une thrombolyse pour un patient pour infarctus du myocarde, et 2 patients pour
lesquels le protocole n’avait pas été respecté. Dans le groupe F, 2 patients ont été exclus car un
avait reçu un hypnotique (propofol) et un autre pour non respect du protocole. Ainsi, 54 patients
ont été analysés, 26 pour le groupe M et 28 pour le groupe F. Les deux groupes étaient similaires
concernant les données démographiques, la durée d’intervention et les quantités de fentanyl et
morphine reçues (tableau 1). Huit patients (15%) avaient plus de 60 ans, sans différence
significative entre les deux groupes.
38
Tableau 1: Caractéristiques générales des patients ; comparaison entre les groupes M
et F; test de student pour les variables quantitatives; test Chi 2 pour les variables
qualitatives; signification, p≤0,05
Groupe M
N = 26
Âge (ans) – Moy (DS)
Groupe F
p
N = 28
40 (13)
45 (13)
NS
Sex ratio (F/M)
3/23
6/22
NS
IMC (kg/m2 ) – Moy (DS)
24 (3)
24 (4)
NS
T0
7 (1)
7 (2)
NS
T30
16 (5)
15 (6)
Traumatique
19 (73)
14 (50)
Non traumatique
7 (27)
14 (50)
Volume cumulé administré (mL) – Moy (DS)
Etiologie de la douleur – N(%) :
NS
Co-morbidité - N (%):
Coronaropathie
1 (4)
Hypertension
1 (4)
3 (11)
Diabète/dyslipidémie
2 (8)
3 (11)
NS
1 (4)
IMC = Index de Poids corporel
L’EVA moyenne [intervalle de confiance à 95% (IC 95)] initiale (T0) et à T30 minutes, étaient
respectivement de 83 [78-88] et 40 [28-52] dans le groupe M et 77 [72-82] et 35 [27-43] dans le
groupe F (p=NS) (Figure 2).
Figure 2 : Comparaison de l’évolution de EVA (Moyenne [IC95] ) entre les groupes
M et F; test t de student, signification p≤0,05.
EVA
Morphine
90
Fentanyl
100
80
70
60
50
40
30
20
p>0,05
10
0
T0
T10
T20
T30
Temps
Il n’y avait pas de différence entre les groupes concernant la pression artérielle, la fréquence
cardiaque, la fréquence respiratoire ou la saturation en oxygène à T0 et T30 (tableau 2).
39
L’évolution de la moyenne [IC 95] de la variation de l’EVA ((ΔEVA(Tx), définie comme EVA
(T0) moins EVA (Tx)) est présentée dans la figure 3. A T30, la moyenne [IC 95] de ΔEVA était de
45 [34-56] dans le groupe M et 42 [32-52] dans le groupe F (p=NS).
Soixante-deux patients dans le groupe M ont décrit l’analgésie comme excellente ou bonne
versus 76% dans le groupe F (p=NS).
Tableau 2: Comparaison des différents paramètres cliniques entre les deux groupes M et F; test
t de student pour les variables quantitatives; test Chi 2 pour les variables qualitatives;
signification, p≤0,05
Groupe M
Groupe F
N = 26
N = 28
10 (38)
10 (36)
Nausée
3
6
Vomissement
3
3
Dysphorie
1
1
Prurit
2
0
Vertiges
1
0
Score de sédation ≥ 2 - N (%)
3 (11)
0 (0)
NS
Satisfaction des patients: Excellente/bonne - N (%)
16 (62)
21 (76)
NS
Durée de l’intervention (T0 à l’hôpital) (min) - Moy (SD)
39 (15)
34 (10)
NS
T0
133 (24)
132 (18)
T30
129 (13)
131 (22)
T0
81 (16)
84 (20)
T30
82 (16)
81 (17)
Effets indésirables - N (%)
Pression artérielle systolique (mmHg) - Moy (SD):
p
NS
NS
Fréquence cardiaque (b/min) - Moy (SD):
NS
Fréquence respiratoire (c/min) - Moy (SD):
NS
T0
19 (4)
20 (6)
T30
16 (3)
17 (5)
Saturation percutanée en O2 (%) - Moy (SD):
NS
T0
98 (2)
98 (2)
T30
98 (3)
98 (3)
Autres traitement administrés - N.
NS
Paracétamol
2
2
Acide Acetyl-salicylique
4
6
Dérivé nitré
4
5
40
Figure 3 : Comparaison de l’évolution de la variation moyenne (IC 95) de EVA (ΔEVA=EVA
(T0) – EVA (Tx)) entre les deux groupes M et F ; test t de student, signification p≤0,05
∆EVA = EVA(T0) -EVA(Tx)
60
p >0,05
Morphine
Fentanyl
50
40
30
20
10
0
T0
T10
T20
T30
Temps
L’incidence des effets indésirables était comparable dans les deux groupes (Tableau 2). Le
nombre de patients avec une EVA ≤ 30 est présenté dans la figure 4. A T30, 65% des patients du
groupe M avaient une EVA ≤ 30 versus 57 % dans le groupe F (NS).
Figure 4 : Comparaison des taux de patients avec une EVA ≤ 30/100 à T10, T20 et T30, entre les
groupes M et F ; Test Chi deux, signification pour p≤0,05.
p>0,05
%
70
Fentanyl
Morphine
60
50
40
30
20
10
0
T0
T 10
T 20
T 30
Temps
41
Interprétation des résultats
Dans cette étude, morphine et fentanyl sont cliniquement comparables dans le
traitement des douleurs aiguës sévères en médecine d’urgence extrahospitalière puisque
l’intensité douloureuse n’est pas significativement différente entre les deux groupes 30 minutes
après le début de l’administration. Il n’y avait pas non plus de différence en terme d’effet
indésirable. L’efficacité des deux molécules était comparable puisque 65% des patients du
groupe morphine et 57% du groupe Fentanyl étaient soulagés.
L’obtention d’une haute qualité d’analgésie en extrahospitalier lors d’une douleur aiguë sévère
est un objectif thérapeutique important non seulement pour des raisons psychologique ou
éthique mais aussi pour des raisons physiologiques. Il est généralement admis que la douleur
entraîne une activation du système nerveux sympathique ce qui risque d’être délétère pour les
fonctions circulatoire et/ou respiratoire [8, 9, 33, 34, 105, 106 ].
Cependant la plupart des études ont montré que le traitement de la douleur aiguë en médecine
d’urgence était insuffisante [6, 11, 24]. Nous avons fait l’hypothèse que cela pouvait être
expliqué par la nature du morphinique utilisé. Une seule étude avait comparé la morphine à
l’alfentanil en extrahospitalier chez des patients ayant une douleur thoracique d’origine
ischémique aiguë [107]. Dans le groupe alfentanil l’obtention d’un soulagement de la douleur a
été plus rapide et l’analgésie était plus efficace que pour le groupe recevant de la morphine
durant les 15 premières minutes. La période de suivi était limitée à 15 minutes. Dans cette
étude, la douleur initiale était sévère ou modérée et il n’y avait pas eu de titration des
morphiniques [107]. Du fait d’une durée d’action brève de l’alfentanil, ce morphinique n’est pas
considéré comme idéal lors de douleur aiguë en extrahospitalier [3, 104].
Le morphinique idéal devrait avoir un délai d’action court permettant un contrôle rapide de la
douleur et une durée d’action assez longue pour éviter les injections répétées. Le Fentanyl, qui
est très liposoluble, avec son délai d’action plus court (3 minutes) que celui de la morphine
(délai d’action entre 10 et 15 minutes) devrait permettre d’obtenir un soulagement plus rapide
[103, 104, 108]. En postopératoire le délai d’action de la morphine est significativement plus
court après 10 mg qu’après 5 mg [109]. Cependant, en pratique clinique, l’administration de
morphine est rapidement efficace avec un début d’action permettant un soulagement rapide
[110, 111]. Dans les 30 minutes de notre étude, aucune différence significative n’a pu être mis en
évidence entre les morphiniques quel que soit le temps d’évaluation. Un autre avantage
potentiel de la morphine est sa longue durée d’action par rapport aux autres morphiniques. En
effet elle est de 4 à 6 heures contre 20 minutes à 2 heures (injections répétées) pour le fentanyl
[104]. La morphine et le fentanyl ont été comparés en postopératoire [80]. Cette étude a montré
que, dans les 40 premières minutes, la morphine et le fentanyl étaient comparables pour le
traitement de la douleur postopératoire en chirurgie ambulatoire. La morphine a cependant
permis d’obtenir une analgésie soutenue alors que les patients du groupe fentanyl ont du
recevoir une analgésie orale complémentaire après les 40 premières minutes. Cependant, il y
avait plus d’effets indésirables avec la morphine [80]. Les résultats de cette étude ne sont pas
42
facilement extrapolables à une situation de médecine d’urgence puisque les patients en
postopératoire ont déjà reçu une sédation et une analgésie lors de la chirurgie.
Par ailleurs, quelques études ont montré que le fentanyl et la morphine étaient sûrs lors de leur
utilisation aux urgences ou en extrahospitalier quand ils sont utilisés seuls [112, 113]. Mais une
étude a montré que le fentanyl (administré à la dose de 2 mcgkg-1) seul pouvait entraîner une
hypoxémie chez la moitié des patients et une profonde dépression à la réponse ventilatoire au
CO2 [21]. Dans la même étude, l’association de midazolam (0,05mgkg-1) et de fentanyl
augmentait significativement l’incidence d’hypoxémie (11 sujets sur 12) et d’apnée (6 sujets sur
12) [114]. Aux urgences, Wright et al ont montré qu’il y avait une dépression respiratoire chez
0,5% des patients recevant midazolam et fentanyl en association [115].
Nos résultats suggèrent que l’administration d’un morphinique (morphine ou fentanyl) est sûre
puisqu’il n’y a eu aucun effet indésirable majeur (dépression respiratoire), mais peu de patients
ont été inclus. Ceci est confirmé par des études épidémiologiques indiquant que les effets
indésirables dus à l’analgésie étaient de l’ordre de 5 à 6% [21, 78].
Cette étude a démontré que le fentanyl n’est pas plus efficace que la morphine dans le
traitement des douleurs aiguës sévères en médecine d’urgence extrahospitalière dans les 30
première minutes de prise en charge. D’une certaine manière ce résultat est confirmé par une
étude plus récente évaluant le sufentanil, autre morphinique de synthèse dérivé du fentanyl.
Cette étude utilisant une méthodologie proche de celle-ci a comparé le sufentanil et la
morphine, en titration intraveineuse, chez des patients traumatisés ayant une douleur aiguë
sévère en extrahospitalier. A la quinzième minute le taux de patients soulagés était de 74% pour
le groupe sufentanil et 70% pour le groupe morphine, sans différence significative [79].
Article 4
A randomized, double blind study comparing
morphine with fentanyl in prehospital analgesia.
Galinski M, Dolveck F, Borron SW, Tual L,
Van Laer V, Lardeur JY, Lapostolle F Adnet F
Am J Emerg Med 2005;23:114-119.
43
Problématique 5 Intérêt de la kétamine à une faible posologie lors du traitement
d’une douleur aiguë sévère par la morphine en extrahospitalier
Justification scientifique
Lors de douleurs aiguës sévères, les recommandations reposent sur l’utilisation de
morphine en titration [4]. Son efficacité a été largement démontrée en médecine d’urgence [52,
78]. Malgré cela un pourcentage important de patients n’est pas correctement soulagé, en
particulier en traumatologie [6, 11, 24, 116].
Aux urgences, les échecs de la titration de morphine sont liés à un non respect des protocoles et
à la survenue d’effets indésirables [50, 117]. D’autres travaux ont montré que malgré des doses
de 0,1 ou 0,15 mgkg-1 de morphine, plus de 60% des patients n’atteignait pas la réduction de 50
% attendue de l’intensité douloureuse [118, 119]. D’ailleurs, l’efficacité d’un protocole de
morphine comprenant une dose de charge de 0,05 mgkg-1 suivie de 0,025mg/kg chaque 5
minutes ou et de 0,1 mgkg-1 suivie de 0,05mg/kg chaque 5 minutes en extrahospitalier n’étaient
pas différente en terme de soulagement à 30 et 60 minutes [120]. Les autres morphiniques
(alfentanyl, fentanyl, sufentanil) ne sont pas associés à une meilleure analgésie [49, 79 , 107].
Analgésie multimodale-place de la ketamine
L’association d’un antalgique non-morphinique et d’un morphinique a pour objectif de réduire
la consommation de morphine (épargne morphinique) limitant ainsi le risque de survenue
d’effet indésirable tout en diminuant l’intensité douloureuse. Ce concept est à la base de
l’analgésie multimodale [41, 42]. C’est dans ce cadre que la kétamine a été utilisée dans les
douleurs aiguës, particulièrement en post-opératoire.
Kétamine
La kétamine est un anesthésique général connu depuis une trentaine d’années mais l’intérêt
assez récent qui lui est porté tient à sa capacité de blocage des récepteurs N-Methyl-D-Aspartate
(NMDA) [121]. La kétamine possède dès les plus faibles doses des propriétés antagonistes non
compétitives sur les récepteurs NMDA à travers le blocage d’un canal magnésium-dépendant
[122]. On considère que pour des doses de 100 à 500 µg/kg par voie intraveineuse, l’essentiel de
l’effet analgésique de la kétamine est médié par les récepteurs NMDA [123].
Les morphiniques diminuent la transmission du signal nociceptif alors que les antagonistes des
récepteurs NMDA agissent préférentiellement sur le phénomène de sensibilisation centrale
associé à diverses conditions de douleur [124, 125]. Le manque d’efficacité de la morphine
malgré des doses importantes sur certaines douleurs post-opératoires sévères pourrait être dû à
l’activation des récepteurs NMDA. En l’absence d’inhibition de ces récepteurs, le processus
évolue vers un changement complexe de la plasticité neuronale, responsable d’une
sensibilisation centrale [126]. Sur le plan electrophysiologique et comportemental, une synergie
entre morphiniques et kétamine a été démontrée dans des études animales et a été suggérée
44
dans une étude chez des volontaires sains, d’autres rapportant un simple effet additif [127-131].
La kétamine peut prévenir, réverser ou atténuer le phénomène de tolérance du aux
morphiniques lors des douleurs aiguës chez le rat et supprime l’hyperalgésie rebond observée
après une exposition aux morphiniques chez le volontaire sain [132-136]. Bossard et al ont
montré que la courbe de réponse au stimulus du reflexe de nociception RIII était
significativement réduite lors de l’injection combinée de morphine et de kétamine par rapport à
la morphine seule ou ketamine seule démontrant ainsi une interaction synergique entre la
morphine et la ketamine, chez le volontaire sain [129].
Etudes cliniques
La plupart des études sur les effets de faibles doses de kétamine sur la douleur aiguë a été
réalisé en postopératoire, l’administration combinée d’une petite dose de kétamine et de
morphine améliorant rapidement et de façon satisfaisante les douleurs, notamment celles ne
répondant pas à la morphine seule [51-54]. Une seule étude a été réalisée dans le cadre de
l’urgence utilisant la kétamine. Celle-ci, utilisée seule, était comparée à la morphine chez des
patients ayant un traumatisme ostéomusculaire [137]. Ce travail montrait un avantage pour le
groupe recevant de la kétamine seule [137].
Le délai d’action de la kétamine est de 5 à 10 minutes après le début de la perfusion avec une
durée d’action concernant son effet « co-analgésique » variable d’une étude à l’autre allant de 20
minutes à plusieurs heures, l’effet étant dose dépendant [121, 122].
Objectif de l’étude
Nous avons testé l’hypothèse que l’association d’une faible dose de kétamine et de
morphine pouvait rapidement diminuer la perception douloureuse et la consommation de
morphine chez des patients traumatisés avec douleur aiguë sévère en médecine d’urgence
extrahospitalière.
Méthodes
Type d’étude
Il s’agissait d’une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Cet essai a
été coordonné par le centre hospitalier universitaire Avicenne (Bobigny, France).
Cinq services mobiles d’urgence et de réanimation (SMUR) localisés dans des zones urbaines
ont participé à cette étude.
Ethique
Le comité d’éthique de l’hôpital Robert Ballanger (Aulnay sous Bois, France) a approuvé
l’étude, et tous les patients ont signé un consentement éclairé. Les patients ont été recrutés entre
1 janvier 2004 et le 30 Juin 2005
Critères d’inclusion Tout patient traumatisé de 18 à 70 ans ayant une douleur aiguë sévère définie par une EVA ≥
60/100, sans défaillance respiratoire, hémodynamique ou neurologique aiguë pris en charge en
extrahospitalier et transporté par une équipe d’un service mobile d’urgence et de réanimation
(Smur).
45
Critères de non inclusion
Les critères de non inclusion étaient un âge inférieur à 18 ans et supérieur à 70 ans, la présence
d’antécédents psychiatriques, d’une insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique chronique,
une allergie connue aux morphiniques, une douleur chronique, un traitement en cours par des
morphiniques, une incapacité à évaluer l’intensité douloureuse selon les modalités proposées,
toute défaillance aiguë sévère hémodynamique (état de choc), respiratoire et/ou neurologique,
une grossesse en cours et la réalisation d’une analgésie loco-régionale. Les patients qui avaient
reçu un morphinique avant l’arrivée de l’UMH (autoprescription ou prescrit par un autre
médecin) n’étaient pas inclus non plus.
Méthode d’allocation des patients aux groupes Kétamine et Placebo.
Une table de nombres aléatoire a déterminé la séquence de randomisation utilisant un schéma
strict afin d’assurer une répartition égale en nombre entre les deux groupes. Le nom du groupe
à assigner était contenu dans une enveloppe cachetée ouverte au moment de l’inclusion. Les
patients éligibles après inclusion recevaient en intraveineux, soit de la kétamine (Groupe K) soit
un placebo (groupe P), la morphine étant injectée en titration pour les deux groupe en fonction
de l’intensité douloureuse.
Critères de jugement
Le critère de jugement principal était l’intensité douloureuse 30 minutes après le début du
traitement (T 30). L’intensité de la douleur a été mesurée avec une échelle visuelle analogique
(EVA), échelle graduée de 0 à 100 mm. L’EVA était présentée au patient comme une ligne
horizontale sur laquelle l’intensité de la douleur était représentée par un point située entre les 2
extrémités « aucune douleur » et « Pire douleur imaginable ». Il était demandé au patient
d’évaluer l’intensité de leur douleur avec l’EVA toutes les 5 minutes, et elle était enregistrée
toutes les 15 minutes, soit T0, T15 et T 30 minutes.
Les moyennes de l’EVA obtenues dans chacun des groupes ont été comparées.
Les consommations de morphine moyenne à T30 des deux groupes ont été comparées.
Trente minutes après la première injection, il était demandé au patient d’indiquer son niveau de
satisfaction concernant la qualité de l’analgésie (excellent, bon, moyen, faible).
Plan expérimental
En pratique, après randomisation du patient, seul l’infirmier de l’équipe mobile du Smur
connaissait le groupe d’appartenance du patient et n’était pas autrement impliqué dans l’étude.
Il préparait le médicament étudié à l’insu du médecin transporteur. Kétamine et placebo étaient
administrés via des seringues de 20 mL d’apparence similaire.
Concernant le groupe kétamine (Groupe K), la concentration de kétamine était de 1mg par mL,
soit 20 mg dans 20 mL. Le patient recevait un volume de 0,2mLkg-1, soit 0,2 mgkg-1 de kétamine
en 10 minutes.
Concernant le groupe placebo (Groupe P), le patient recevait un volume de 0,2 mLkg-1 en 10
minutes.
Tous les patients recevaient de la morphine en titration. La dose initiale était de 0,1 mgkg-1 par
voie intraveineuse directe, avant le début de l’injection de la kétamine ou du placebo, puis des
bolii de 3 mg toutes les 5 minutes jusqu’à obtention d’une EVA ≤ 30/100.
46
Une fois cet objectif atteint, toute nouvelle réapparition de douleur était traitée en fonction du
niveau d’EVA . Si EVA était supérieure ou égale à 60/100, un bolus de 3 mL était effectué et si
l’EVA était comprise entre 30 et 60, un bolus de 1 mL. Le protocole de l’étude est résumé dans la
Figure 1.
Evaluations de la douleur et titration de morphine étaient éffectuées par le médecin
transporteur.
Les injections devaient être interrompues en cas de survenue d’une sédation profonde (score de
Ramsay > 2) et/ou d’une bradypnée (fréquence respiratoire inférieur à 10c/mn) et/ou un état
clinique justifiant l’emploi d’un antidote. De la naloxone (Narcan® ) devait alors être injectée.
En cas de nausées et/ou de vomissements le patient était traité par DROPERIDOL (Droleptan®):
1 mg ivd. En cas de persistance des nausées et/ou des vomissements malgré l’antidote,
l’injection des morphiniques était interrompue.
Les effets indésirables de type neuropsychique (hallucination, agitation..) pouvant être
potentiellement rattachés à la kétamine et dans la mesure où ils étaient perçus comme délétères
pour le patients était traités par midazolam (1 mg en intraveineux direct).
La surveillance clinique du patient comprenait les paramètres suivants: Pression artérielle,
fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation en oxygène par voie percutanée ainsi que le
niveau de sédation utilisant le score de Ramsay (1: Anxieux et agité; 2: Coopératif, orienté et
tranquille; 3: Répond à demande verbale; 4: Réponses vives lors d’une tape légère au niveau de
la glabelle; 5: Réponses lentes lors d’une légère légère au niveau de la glabelle; 6: Aucune
réponse lors d’une tape au niveau de la glabelle). La sédation était définie par un score de
Ramsay supérieur à 2. La présence d’hallucination, de dysphorie, d’une sensation de faiblesse,
de diplopie, de nausées, de vomissements, de vertiges, de prurit et d’une bradypnée était aussi
enregistrée. Toutes ces informations étaient enregistrées à T0 et T30.
Nombre de sujets nécessaire et justification
L’hypothèse testée était que la kétamine en association avec la morphine titrée permettait une
meilleure analgésie que la morphine seule chez les patients traumatisés pendant la durée de
prise en charge par une UMH.
L’objectif du soulagement en extrahospitalier était d’obtenir une EVA inférieure ou égale à
30/100 pour laquelle l’écart-type est estimé à 15 [24]. Pour montrer une différence d’au moins
13 mm en faveur du groupe kétamine, avec un risque alpha de 5% et beta de 10% le nombre
nécessaire de sujets était de 29 patients par groupe [28]. Il était donc prévu d’inclure au total 35
patients dans chaque groupe pour améliorer la puissance de l’étude.
Analyse statistique
Des analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques des
patients. Les valeurs continues ont été présentées sous forme de moyenne avec intervalle de
confiance à 95%. Les variables quantitatives, considérées comme ayant une distribution
normale, comme EVA et dose de morphine reçue, ont été comparées avec un test t de Student.
Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage ont été comparées avec un test de
Chi deux.
47
Les tests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0.05. Les
analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Institute Inc,
Cary, NC, USA).
Résultats
Caractéristiques des patients
Entre 1 Janvier 2004 et le 30 Juin 2005, 73 patients sur 232 traumatisés avaient les critères
d’inclusion de l’étude (31%) (Figure 1). Sept patients (5 dans le groupe K et 2 dans le groupe P)
ont été exclus de l’analyse du fait de données incomplètes ou de non respect du protocole. Un
patient a été exclus du fait de la survenue d’une réaction anaphylactoide après l’injection d’un
antibiotique dans le groupe P. Ainsi, les données de 65 patients étaient complètes et analysées,
33 dans le groupe K et 32 dans le groupe P. Les caractéristiques de base des patients étaient
similaires dans les deux groupes (tableau 1).
Figure 1: Organigramme de l’étude
Randomisation
N=73
Morphine : 0,1 mgkg-1 IVD
Groupe K
N= 38
Kétamine : 0,2mgkg-1 en 10 min
Morphine 3mg/ 5 mn
Groupe P
Placebo
Morphine 3mg/ 5 mn
N=35
Exclus de l’analyse
Exclusion
N=3
N=5
(Données incomplètes,
non respect du protocole)
Patients analysés
(Données incomplètes,
non respect du protocole ;
Une réaction anaphylactoide
après injection d’antibiotique)
N=33
Patients analysés
Evaluation EVA T0, T15, T30
Consommation de morphine,
Satisfaction globale
Effets indésirables
à 30 mn
Patients analysés
N=65
N=32
48
Tableau 1: Caractéristiques de base des patients des groupes K et P.
Caracteristiques
Groupe K
Groupe P
p
N = 33
N = 32
Age (ans) –Moyenne (DS)
35 (13)
40 (14)
0.3
Sex ratio (M) – N (%)
25 (76)
23 (72)
0.6
25 (4)
25 (4)
0.8
19 (58)
24 (75)
Brûlure
2 (6)
2 (6)
Autres
12 (36)
6 (19)
2
IMC (kg/m ) – Moyenne (DS)
Etiologies des traumatismes - N (%)
Suspicion de fracture
0.14
IMC: indexe de masse Corporelle.
Critère principal
La moyenne de l’EVA initiale [IC 95%] à T0 et T30 étaient de 80.4 [75.6-85.2] et 34.1 [25.6-42.6]
dans le groupe K et 80.7 [75.8-85.6] et 39.5 [32.4-46.6] dans le groupe P (p=NS).
L’évolution de la variation de l’EVA (ΔEVA (Tx), définie par EVA (T0) – EVA (Tx)) n’était pas
significativement différente entre les groupes (figure 2). A T30, dans le groupe K, 20/33 patients
(61%) avaient une EVA inférieure ou égale à 30/100 versus 13/22 (41%) dans le groupe P,
différence non significative (p=0,2).
La consommation de morphine était significativement plus basse dans le groupe K que dans le
groupe P à T30 avec respectivement 0.149 mgkg-1 (IC 95: 0.132 – 1.165) et 0.202 mg.kg-1 (IC 95:
0.181 – 0.223) (p<0.001) (Tableau 2).
Critères secondaires
Soixante-deux pour cent des patients du groupe K ont décrit l’analgésie comme exellente à
bonne versus 78% du groupe P (p=0,3) (tableau 2). Il n’y avait pas de différence entre les
groupes concernant la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la saturation en oxygène à T0
et T30 (tableau 3). L’incidence des effets indésirables comme les effets neuropsychologiques a
été plus importante dans le groupe K (tableau 3). Quelques patients ont eu 2 symptômes ou
plus.
Le niveau de sédation, les taux de nausées, de vomissement ou de prurit n’étaient pas différents
entre les 2 groupes (tableau 3).
49
Figure 2: Evolution de la variation du score d’EVA à T0, T15 et T30 Δ EVA (EVA T0 – EVA Tx)
(Moyenne [ IC 95%]) ; Test t de student, significativité si p≤0,05.
70
Delta EVA = EVA T0 – EVA Tx
p>0,05
60
K group
P group
50
40
30
20
10
0
0
15
30
Temps (min)
Tableau 2: Comparaison de la consommation de morphine , du nombre de bolii de morphine,
évolution des scores EVA et de la satisfaction des patients entre les groupes K et P; test de
student pour les variables quantitatives; test Chi 2 pour les variables qualitatives; signification,
p≤0,05
Groupe K
Groupe P
N = 33
N= 32
p
T0
0,099 [0,097-0,102]
0,096 [0,0917-0,100]
0,2
T30
0,149 [0,132-0,165]
0,202 [0,181-0,223]
<0,001
1,0 (0,0 – 2,0)
2,3 (1,8 – 3,8)
p<0,0001
Consommation de morphine (mgkg-1) –Moy [IC95]
Nombre de bolii de morphine – Mediane (IQR)
EVA-Moyenne [CI95%]
T0
80.4 [75.6-85.2]
80.7 [75.8-85.6]
NS
T30
34.1 [25.6-42.6]
39.5 [32.4-46.6]
NS
18 (56)
22 (69)
0.3
Satisfaction des patients à T30– N (%)
Excellente ou bonne
50
Tableau 3: Comparaison entre les groupes K and P concernant les différents paramètres
cliniques et les effets indésirables. Test t de student pour les variables quantitatives; test Chi 2
pour les variables qualitatives; signification, p≤0,05
Paramètres
Groupe K
Groupe P
p
N = 33
N = 32
T0
87±15
81±18
0.3
T30
82±14
78±15
0.5
T0
139±17
139±21
0.9
T30
136±20
133±20
0.5
20
19
0.6
18
17
0.5
99±2
99±1
0.8
99±1
98±2
0.2
7 (21)
2 (6)
0.2
Nausées et vomissements
8(6)
4 (6)
NS
Effets Neuro-psychiques
12 (36)
1(3)
0.002
Prurit
1 (3)
1 (3)
NS
Bradypnée
0
1 (3)
NS
Fréquence cardiaque (b/min) – Moyenne (DS)
Pression artérielle systolique (mmHg) – Moyenne (DS)
Fréquence respiratoire (c/min) - Moyenne (DS)
T0
T30
Saturation en O2 (%) - Moyenne (DS)
T0
T30
Nombre de patients avec score de Ramsay > 2 - N (%)
Effets indésirables - N (%)
Interprétation des résultats
Dans cette étude nous avons montré que de faibles doses de kétamine, administrées avec de la
morphine, réduisaient la consommation de morphine d’à peu près 26% dans les 30 minutes
chez des patients traumatisés ayant une douleur aiguë sévère. Cependant l’intensité de la
douleur mesurée à la 30ème minute n’était pas différente entre les deux groupes. A notre
connaissance il s’agit de la première étude qui évalue l’intérêt d’associer de la morphine à de
faibles doses de kétamine dans ce contexte de médecine d’urgence extrahospitalière.
L’action antalgique de faibles doses de kétamine utilisée seule a été comparée à la morphine
dans le cadre de l’urgence chez des patients ayant un traumatisme ostéomusculaire [137]. La
kétamine était administrée à la dose de 0,250mgkg-1 en intraveineux en bolus puis à la dose de
0,100 mgkg-1h-1 en sous-cutanée continue et la morphine à la dose de 0,1 mgkg-1 toutes les 4
heures en intraveineux. L’analgéie avait été plus précoce et plus intense dans le groupe
kétamine [137]. De plus, il y a eu moins d’analgésie complémentaire dans le groupe kétamine. Il
faut noter que ces patients n’avaient pas initialement de douleur sévère. La plupart des études
sur l’effet de faibles doses de kétamine sur l’analgésie ont été réalisées en postopératoire. Leurs
résultats sont similaires quelles que soient les modalités de l’étude. Toutes montrent que les
51
faibles doses de kétamine sont associées à une réduction de la consommation de morphine et de
l’intensité douloureuse [52-54].
Ainsi, Adriaenssen et al avaient obtenu une réduction significative de la consommation de
morphine post-opératoire dans le groupe recevant de la kétamine [52]. D’autres montraient que
des doses de 0,075 et 0,100 mg/kg par voie intraveineuse entraînait en postopératoire à la fois
une baisse significative de la consommation de morphine et de l’intensité douloureuse [53].
Weinbroum et al ont évalué l’effet de la coadministration de faibles doses de kétamine
(0,250mgkg-1) et de morphine sur l’intensité de la douleur chez des patients gardant une EVA ≥
6/10, 30 minutes après l’administration intraveineuse de 0,1mgkg-1 de morphine, en salle de
surveillance postinterventionnelle [54]. Cette dose unique de kétamine associée à 0,015 mgkg-1
de morphine permettait une analgésie chez 68% des patients contre 3,5% chez les patients
recevant seulement de la morphine à la dose de 0,3mgkg-1. L’intensité de la douleur était
toujours plus faible dans le groupe kétamine 2 heures après. Ce résultat était confirmé par
Kapfer et al montrant que des patients non soulagés après 9 mg de morphine en postopératoire,
avaient une réduction significative de l’intensité douloureuse, du délai d’obtention du
soulagement et de la consommation de morphine après administration de kétamine [55]. De
même, dans les groupes ayant reçu de la kétamine en peropératoire, la consommation de
morphine et l’intensité douloureuse étaient significativement diminuées dans les 48 heures
postopératoires [138, 139].
Dans notre étude, les patients du groupe kétamine ont eu significativement plus d’effets
indésirables que ceux du groupe placebo. Les principaux effets indésirables dus à la kétamine
sont des effets neuropsychiques, dont la fréquence et l’intensité augmentent avec la dose, la
relation concentrations plasmatiques-effets psychodysleptiques étant linéaire entre 50 et 200
µg.mL-1 [140]. Ces effets psychodysleptiques comprennent notamment, des perturbations des
sensations visuelles et auditives, de l’humeur, de l’image corporelle, des sensations de flotter,
de rêves éveillés ou de cauchemars, des hallucinations et des dysphories [122, 141]. Ils sont
réversés par l’administration de faibles doses de midazolam. Ils apparaissent surtout pour des
posologies supérieures à 0,5 mg/kg mais peuvent être aussi présents avec les faibles posologies
[141-143]. Ceci peut limiter l’utilisation de la kétamine dans de telles situations spécialement si
le bénéfice en regard de la douleur est faible. Dans notre étude tous ces effets indésirables
étaient d’intensité faible ne nécessitant pas de traitement particulier. Dans une revue de la
littérature sur la kétamine en périopératoire pour le traitement de la douleur postopératoire,
l’incidence des effets indésirables était similaire dans le groupe ketamine et le groupe placebo
[144]. Sur les 37 études analysées, 21 précisaient spécifiquement l’absence d’effet
psychoticomimétique. Dans une étude expérimentale, il avait été recensé des effets
psychosensoriels chez 8 à 10 des 12 volontaires sains que ce soit après administration de
kétamine seule, de morphine seule ou des deux combinés [129].
Finalement, la co-analgésie en diminuant la posologie nécessaire de morphine pourrait limiter
les effets indésirables. C’est ce qui avait été constaté en postopératoire avec des taux de nausées
et de vomissement de 12% dans le groupe morphine-kétamine versus 38% dans le groupe
morphine seule, associé à une meilleure analgésie pour le premier groupe [53]. Nous ne
52
pouvons conclure de la sorte dans notre étude puisque l’effectif de patients était insuffisant
pour comparer les effets indésirables. D’autant que cet événement est moins fréquent en
médecine d’urgences qu’en postopératoire. [78, 21]
La kétamine est actuellement utilisée, en France, sous une forme racémique. Des investigations
cliniques ont montré des differences entre les deux enantiomères, la forme S (+)-kétamine étant
associée à moins d’effets indésirables [129].
Au total cette étude a montré que de faibles doses de kétamine chez des patients traumatisés
ayant une douleur aiguë sévère réduisait la consommation de morphine mais n’avait pas d’effet
sur l’intensité de la douleur. Les effets indésirables associés à la kétamine étaient bien tolérés et
brefs mais présents. Des travaux complémentaires sont nécessaires pour confirmer ou infirmer
ces résultats.
Article 5
Management of severe acute pain in emergency settings:
ketamine reduces morphine consumption.
Galinski M, Dolveck F, Combes X, Limoges V, Smaïl N,
Pommier V, Templier F, Catineau J, Lapostolle F, Adnet F.
Am J Emerg Med 2007; 25(4): 385-390 .
53
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
La gestion de la douleur fait partie des objectifs principaux de la prise en charge des patients en
urgence. L’objectif de ce travail était de mieux connaître l’importance de ce symptôme en
urgence extrahospitalière et d’en optimiser la prise en charge. Les axes de recherche
comprenaient la mesure de sa prévalence, l’utilisation de l’intensité douloureuse comme
élément d’orientation diagnostique lors d’une douleur thoracique, l’évaluation de
morphiniques et l’amélioration de l’analgésie par des associations médicamenteuses.
Ainsi nous connaissons maintenant la prévalence de la douleur aiguë en médecine d’urgence
extrahospitalière chez l’enfant et chez l’adulte et nous savons que certaines pathologies sont
particulièrement douloureuses et d’autres singulièrement sous-traitées. L’intensité de la
douleur pourrait être un élément d’orientation diagnostic. En effet, lors de douleurs
thoraciques, les plus intenses ont plus de risque d’être associées à un infarctus du myocarde
avec sus-décalage du segment ST. Mais ce n’est pas le cas lors d’un infarctus sans sus-décalage
de ST. Par ailleurs il est démontré que la morphine est aussi efficace que le fentanyl lors de
douleurs aiguës sévères et que l’association de faibles doses de kétamine avec la morphine
permet de réduire la consommation de celle-ci.
L’ensemble de ces travaux de recherche clinique nous a permis de mettre en évidence les
différents éléments sur lesquels agir pour améliorer nos pratiques.
Dans cette même dynamique, deux axes sont actuellement en cours d’investigations.
L’un concerne la mesure de l’intensité douloureuse et l’autre le traitement de la douleur. Une
première étude (Etude 1) a pour objectif d’évaluer les déterminants de la variabilité
interindividuelle de l’intensité de la douleur mesurée avec l’EVA. La seconde étude (Etude 2),
concerne la prise en charge des patients traumatisés en extrahospitalier et l’intérêt du MEOPA
lors de leur mobilisation.
54
ETUDE 1 : 2010 - 2012
Déterminants de la variabilité interindividuelle de l’intensité de la douleur mesurée
avec l’échelle visuelle analogique lors d’une douleur aiguë induite aux urgences :
Etude EVADOL
Ce projet fait l’objet d’une demande de financement auprès de la fondation CNP et de la
Fondation de France
Investigateur coordonnateur
GALINSKI Michel
Centre National de Ressource de lutte contre la Douleur – CNRD
Hôpital Trousseau
26, av du Dr Arnold Netter
75012 Paris
Tél : 01 44 73 54 21
Fax : 01 44 73 54 22
Courriel : [email protected]
Responsable scientifique ADNET Frédéric
Urgences – SMUR- SAMU 93
EA 3409
Hôpital Avicenne
125 route de Stalingrad
93009 bobigny Cedex
Tél : 01 48 96 44 08
Fax : 01 48 96 44 55
Courriel : [email protected]
RESUME
Introduction
Le premier symposium international sur la recherche sur la douleur en médecine d’urgence
avaient clairement notifié qu‘une modalité valide et fiable de mesure de la douleur aiguë était
incontournable et indispensable. Le premier outil de mesure de l’intensité de la douleur date de
1948 et était une échelle en 4 points (Keele). Cette échelle était simple mais manquait de
sensibilité. C’est pourquoi l’échelle visuelle analogique (EVA) fut adoptée pour la douleur dans
les années 1980. Cette échelle est unidimensionnelle prenant en compte la perception
douloureuse dans sa globalité, physique mais aussi psychologique, relationnelle et
sociologique. En douleur aiguë, l’EVA a été démontrée comme faisable chez la très grande
majorité des patients communicants, fiable, reproductible et cliniquement interprétable.
55
L’intensité de la douleur aiguë mesurée avec l’EVA est associée à une grande variabilité
interindividuelle dont les déterminants, autres que le processus douloureux lui-même, ont été
peu étudiés.
Objectifs de l’étude
L’objectif de cette étude est de décrire les différents facteurs associés à la variabilité
interindividuelle de l’intensité de la douleur aiguë mesurée par l’EVA.
Methodes
Etude observationnelle bicentrique prospective de type transversale, en soin courant, réalisée
aux urgences.
Critères d’inclusion :
Tout patient de 18 ans et plus, en capacité de s’exprimer, d’autoévaluer la douleur et de
comprendre l’EVA et chez qui il est indiqué de faire une ou des ponctions cutanées. Ces
ponctions sont des ponctions digitales (mesure de la glycémie ou d’hémoglobine capillaires),
ponctions veineuses (prélèvement et/ou pose d’un cathéter), ponctions artérielles (gazométrie).
Critères de non inclusion: tout patient de moins de 18 ans, détresses vitales, troubles de la
communication quelle que soit la cause ; aucune indication de ponction cutanée quelle qu’elle
soit ; refus du patient.
Modalité de mesure : Echelle Visuelle Analogique
Critère de jugement principal: Score EVA lors de la ponction
Critères de jugement secondaire : Caractéristiques du patient : sexe, âge, pathologie aiguë en
cours, présence d’une douleur spontanée, état psychologique lors du recueil, antécédents
médicaux, chirurgicaux, obstétricaux et psychiatriques, expérience douloureuse dans le passé,
présence d’une douleur chronique, traitement antalgique au long cours, profil psychologique et
social.
Statistiques
Le critère de jugement principal est la moyenne de l’EVA mesurant l’intensité de la douleur lors
de chaque ponction et sa déviation standard (en mm). Les scores EVA des différents types de
ponction seront comparés avec un test t apparié.
Le lien associant chaque variable recueillie à l’intensité douloureuse mesurée avec l’EVA sera
mesuré tout d’abord en unidimensionnel en utilisant une régression logistique. Les variables
pour lesquelles un seuil de significativité, en univarié, sera ≤ 0,2 seront analysées ensuite en
multivarié en utilisant une régression logistique. Les variables ayant un seuil de significativité ≤
0,05 seront gardées dans le modèle final.
Pour chaque variable, les résultats seront présentés en Odds Ratio avec Intervalle de confiance
à 95%.
Introduction
Le premier symposium international sur la recherche sur la douleur en médecine d’urgence
avait clairement notifié que « [..] le développement d’une mesure valide et fiable de la douleur aigue est
une première étape nécessaire et incontournable pour prendre une décision concernant la douleur aux
56
urgences. [..]. Sans instrument valide et reproductible l’effet réel d’un traitement peut être obscurci par
des erreurs de mesure, ou un traitement inefficace pourra être considéré efficace » [22].
Evaluation de l’intensité de la douleur au cours du temps
Echelle simple
La recherche de méthodes pour mesurer de façon satisfaisante la sévérité des douleurs est tout à
fait récente [5, 145]. La mesure de la douleur lors d’une pathologie ne peut être confondue avec
la mesure d’une douleur expérimentale. En effet lors d’une douleur pathologique la nature du
stimulus douloureux est le plus souvent inconnue, son intensité est habituellement difficile à
mesurer, et la sévérité de la pathologie n’est pas clairement liée à la douleur car celle-ci est
modifiée par de nombreux facteurs comme par exemple le seuil de douleur propre au patient.
Keele a décrit en 1948 une échelle en 4 points, classant l’intensité de la douleur en « faible »,
« modérée », « sévère » et « atroce » [5]. Cette échelle a été rapidement utilisée pour mesurer les
effets des morphiniques et elle est devenue d’utilisation courante du fait de sa simplicité [146].
Le corollaire de cette simplicité, c’est le manque de sensibilité de cette échelle [147].
Echelle visuelle analogique et méthode graphique
Echelle visuelle analogique (EVA) et méthode graphique ont été empruntées à la sociologie et la
psychologie. Elles étaient utilisées au début du 20ème siècle pour mesurer ce qui n’était pas a
priori quantifiable comme la personnalité des employés, la dépression ou le sommeil [148, 149].
L’analogie visuelle fait référence à une technique qui évite la suggestion [150]. La méthode
graphique proposait en plus d’une définition des extrêmes (« rien» à « maximale imaginable »),
des items intermédiaires (léger, modéré et sévère) le long d’une ligne joignant les deux
extrémités. Huskisson a démontré que la distribution obtenue par la mesure de la douleur avec
la méthode graphique était non uniforme contrairement à celle obtenue avec l’EVA (qui ne
propose pas d’item intermédiaire) [151].
Par ailleurs, les intervalles entre les items de la méthode graphique devaient être supposés
constants et stables entre les sujets ce qui n’était probablement pas le cas.
Clark et Spear ont utilisé l’EVA pour mesurer le bien-être et ont conclu que cette échelle était à
la fois fiable et sensible, bien qu’il soit difficile d’établir une fiabilité lors de mesures répétées
d’état subjectif [152].
Il existe une bonne corrélation entre l’échelle proposée par Keele et l’EVA [153, 154]. Cependant
en superposant les résultats obtenus lors de la mesure de l’intensité de la douleur avec l’une et
l’autre, il est mis en évidence des intervalles plus ou moins égaux entre les items de l’échelle
simple [153]. Par contre, dans cette étude comprenant 100 sujets, tous ont été capables d’utiliser
l’échelle descriptive alors que 7% n’ont pas pu utiliser l’EVA.
Il apparaît que l’EVA est une méthode plus sensible pour mesurer l’intensité de la douleur. Cet
outil est donc entré dans le domaine de la recherche sur la douleur dans les années 80 avec une
meilleure sensibilité que les autres échelles pour la variation de la douleur
En pratique, le patient doit indiquer l’intensité de la douleur à l’aide d’une règle sur laquelle
glisse un curseur qu’il va pouvoir mobiliser entre les deux extrémités au niveau desquelles sont
indiquée d’un coté l’absence de douleur et de l’autre la douleur la plus intense jamais ressentie,
57
sur une face. Sur l’autre face une règle millimétrique de 0 à 100 permet de chiffrer l’intensité
ainsi obtenue. Cette modalité de mesure est dite unidimensionnelle, puisqu’elle prend en
compte la globalité de la perception de la douleur sans pouvoir détailler les différentes facettes,
psychologique, sociologique, relationnelle, physique que cela pourrait représenter. Cette échelle
fut initialement validée dans les douleurs chroniques [155-158].
Evaluation expérimentale de l’EVA
Chez des patients douloureux chroniques soumis à des stimulations thermiques d’importance
croissante (de 43 à 51°C), Pride et al démontrèrent la validité de l’EVA comme modalité de
mesure et de comparaison entre douleur chronique et cette douleur expérimentale [159].
Duncan et al avec un modèle similaire de stimulation par la chaleur ont confirmé que l’EVA, en
le confrontant à une description verbale, quantifiait avec succès l’intensité sensorielle [160] .
Place et interprétation de l’EVA dans l’évaluation de la douleur aiguë
L’EVA a été étudiée dans de nombreuses situations avec pour objectif d’en améliorer
l’utilisation et l’interprétation.
-
Faisabilité
Bien que cette échelle soit relativement simple, 7 à 11% des patients sont incapables de l’utiliser
et/ou la trouve confuse [150, 161] .
La faisabilité de l’EVA a été évaluée en médecine d’urgence intra et extra hospitalière avec des
taux de faisabilité de 83 à 87 % [24-26].
-
Fiabilité
Bijur et al. ont ont démontré que le coefficient de corrélation intraclasse (CCI) de l’EVA était
compris entre 0,95 et 0,98. Une analyse de Bland et Altman permis de montrer que 50% des
paires avaient une différence ≤ 2 mm, 90% ≤ 9 mm et 95% ≤ 16 mm, la reproductibilité semblant
d’ailleurs meilleure aux extrêmes (entre 0 et 20 et entre 80 et 100) (figure 1) [23].
Figure 1 : Analyse de Bland et Altman concernant la reproductibilité de l’EVA
[23].
58
Interprétation de la variation de l’EVA
Lors de l’évaluation d’une douleur, la mesure est effectuée à un instant donné mais aussi après
traitement par exemple pour en évaluer l’impact. Très tôt il s’est avéré que l’EVA était un outil
sensible aux procédures pharmacologiques et non pharmacologiques modifiant la douleur
[162].
Huskisson, en 1974, a utilisé une échelle simple stratifiant verbalement le soulagement en
« nul », « léger », « modéré » ou « total » et a trouvé que cette échelle était pratique pour
mesurer les effets des antalgiques faibles dans l’arthrite [163].
A partir de 11 essais contrôlées mesurant l’effet d’antalgiques en post opératoire l’EVA a été
confrontée à une échelle verbale en 4 points. Chez 1080 patients inclus, la douleur modérée
correspondait à une EVA moyenne de 49 (±17) et la douleur sévère, à une EVA moyenne de 75
(±18) [164].
Quantification du changement de l’intensité de la douleur
Plus tard, Todd et al cherchèrent à definir quantitativement avec l’EVA la variation de
l’intensité de la douleur aigue [28]. Ils demandèrent à des patients douloureux et traumatisés
d’évaluer l’intensité de la douleur sur l’EVA une première fois. Puis toutes les 20 minutes
pendant 2 heures, ils renouvelaient l’évaluation avec en plus, une question portant sur la
variation ressentie de la douleur : « beaucoup moins », « un peu moins », « à peu près
identique », « un peu plus », « beaucoup plus ». Au total, les auteurs concluaient que la
différence d’EVA associée à un changement cliniquement significatif était en moyenne de 13
mm [IC 95 : 10 – 17mm] [28].
Peu de temps après, Kelly et al, en Australie, réalisèrent une étude identique chez 152 patients
dont 65 traumatisés et 88 non traumatisés [165]. La différence moyenne d’EVA était de 9 mm
(IC95% : 6 – 13 mm). Gallagher et al trouvèrent des résultats proches de ceux de Todd [166].
Mais cette variation cliniquement significative pourrait être dépendante de l’intensité initiale
[167]. Ce résultat n’est pas retrouvé par tous [168]. Aux urgences, une corrélation modérée avait
été retrouvée entre la variation de l’EVA et une échelle verbale descriptive du changement de
douleur (coefficient de spearman : 0,67) [169]. Les auteurs précisaient alors qu’il y avait un
risque de grande variabilité du changement d’EVA et une discordance potentielle lors de la
comparaison avec l’échelle descriptive [169].
De Loach et al ont montré, en postopératoire immédiat, que malgré l’anesthésie, l’EVA restait
un bon outil de mesure [170]. En effet le coefficient de correlation entre l’EVA et l’EN était très
bon (> 0,90) et pour 56% des patients la mesure avait une fiabilité de 5 mm [170].
Intensité douloureuse et consommation d’antalgiques
En salle de surveillance post-interventionnelle, il existe une corrélation faible entre la
consommation de morphine et l’EVA initiale, mais la relation n’est pas linéaire [29]. Un score
initial ≥ 70 pouvait être considéré comme un indicateur de douleur sévère puisque associé à une
augmentation significative de la consommation de morphine [29]. Par ailleurs, l’EVA décroîssait
brutalement lorsque la dose de morphine reçue approchait la dose de soulagement [29].
Variabilité interindividuelle de l’EVA
Si de nombreuses études épidémiologiques sur la douleur aiguë ont mesuré l’intensité de la
59
douleur et sa variabilité, il est clair que les processus douloureux concernés étaient variables et
les sujets analysés différents. Dans une étude faite en extrahospitalier, sur 317 patients
douloureux, traumatisés et non traumatisés, le score moyen de l’EVA était de 45 mm avec une
déviation standard de 32 mm [21]. Les facteurs intervenant dans une mesure unidimensionnelle
de la douleur sont nombreux : l’âge, le sexe, les antécédents et la pathologie aiguë en cours mais
aussi des facteurs comportementaux, psychologiques, sociologiques ou médicaux (antécédents
de douleur, certaines pathologies) [171].
Objectif
La mesure de l’intensité douloureuse avec l’EVA est fiable et reproductible. Cependant
l’intensité de la douleur aiguë est associée à une grande variabilité interindividuelle dont les
déterminants ont été peu étudiés.
L’objectif de cette étude est de décrire les différents facteurs associés à la variabilité
interindividuelle de l’intensité de la douleur aiguë mesurée par l’EVA.
Méthodes
Il s’agit d’une étude observationnelle bicentrique, effectuée dans 2 services d’urgence (centre
hospitalier Avicenne à Bobigny (93) et celui de Lannion (29)) sans intervention autre que celle
de mesurer la douleur. Il s’agit donc d’une étude en soin courant.
L’avis du Comité de protection des patients est requis afin de confirmer le caractère non
interventionnelle et donc dispensant d’un consentement éclairé des patients selon la loi
française sur l’éthique.
Sujets :
Critères d’inclusion :
Tout patient de 18 ans et plus, en capacité de s’exprimer, d’autoévaluer la douleur et de
comprendre l’EVA.
Indication d’une ponction cutanée :
- Ponction digitale (pour la mesure de la glycémie capillaire ou du taux d’hémoglobine
capillaire)
- Ponction veineuse (pour prélèvement ou pour pose d’une voie d’abord)
- Ponction de l’artère radiale lors de la réalisation d’une gazométrie.
Critères de non inclusion: tout patient de moins de 18 ans, détresses vitales (hémodynamique,
respiratoire, neurologique ou métabolique), troubles de la communication quelque soit la cause
(trouble du comportement, syndrome démentiel, aphasie, intoxication
aiguë, syndrome
confusionnel). Aucune indication à une ponction quelle qu’elle soit ; refus du patient.
Modalité de mesure : Echelle Visuelle Analogique
Critère de jugement principal: Score EVA lors de la ponction
Critères de jugement secondaire : Caractéristiques du patient : sexe, âge, pathologie aiguë en
cours, présence d’une douleur spontanée, état psychologique lors du recueil, antécédents
médicaux, chirurgicaux, obstétricaux et psychiatriques, expérience douloureuse dans le passé,
60
présence d’une douleur chronique, traitement antalgique au long cours, profil psychologique et
social.
Modèle : Chaque patient arrivant aux urgences est évalué par une infirmière d’accueil. Les
patients, pour lesquels il existera une indication de ponction cutanée quelle qu’elle soit, seront
elligibles. La présence d’une douleur spontanée sera tout d’abord recherchée, localisée puis son
intensité mesurée. Ensuite lors de chaque ponction, une mesure de l’intensité de la douleur
provoquée sera effectuée.
Ponction cutanée calibrée :
- Ponction digitale (pour la mesure de la glycémie capillaire)
- Ponction veineuse (pour prélèvement ou pour pose d’une voie d’abord)
- Ponction de l’artère radiale lors de la réalisation d’une gazométrie.
- Pour les patients ayant plusieurs ponctions identiques pour des raisons dictées par leur état de
santé (par exemple évolution de la glycémie capillaire), l’EVA sera enregistrée à chaque
ponction.
Paramètres enregistrés :
Caractéristiques générales : âge, sexe, profession, niveau d’étude, antécédents médicaux,
chirurgicaux et obstétricaux (dans ce cas, modalité d’accouchement), antécédent
psychiatriques (dépresssion, angoisse/névrose), diabète insulino-dépendant, douleur
chronique, douleurs itératives, récurrentes (migraine, angor), neuropathie (trouble connu
de la sensibilité), traitement chronique par injection (interferon (SEP)..), traitement par
HBPM autre que l’insuline, traitement par insuline et nombre d’injections par jour.
Traitement antalgique pour douleur chronique, traitement anxiolytiques, sédatifs,
antidépresseurs.
Pathologie en cours, motif de consultation, douleur aiguë spontanée et niveau de douleur,
traitement antalgique en cours.
Ponctions cutanées itératives dans les antécédents, examens itératifs nécessitant une
ponction comme glycémie capillaire quotidienne, prélèvement sanguin pour contrôle de
l’hémostase lors d’un traitement par AVK, bilans sanguins réguliers etc …
Antécédents familiaux (notamment diabète).
Mesure de l’intensité de la douleur : Lors de chaque ponction l’intensité de la douleur est
mesurée à l’aide de l’EVA. Au préalable, il sera demandé au patient s’il existe une douleur
spontanée et si oui son siège et son intensité.
Par ailleurs, la présence d’une anxiété sera évaluée et son intensité sera mesurée à l’aide
d’une échelle visuelle analogique.
Toutes ces informations seront recueillies par un observateur extérieur n’intervenant pas
dans le soin.
Statistique
Les variables qualitatives seront décrites par leur fréquence et seront éventuellement comparées
par un test du Chi deux ou un test exact de Fisher en tenant compte éventuellement d’un
appariement et d’une répétition des mesures. Les variables quantitatives seront décrites par leur
moyenne et écart type, médiane et interquartiles et seront éventuellement comparées par un test
61
t de Student ou un test non paramétrique, en tenant compte éventuellement d’un appariement
et d’une répétition des mesures.
Le critère de jugement principal est la moyenne de l’EVA mesurant l’intensité de la douleur lors
de chaque ponction et sa déviation standard (en mm). Les scores EVA des différents types de
ponction seront comparés avec un test t apparié.
Le lien associant chaque variable recueillie à l’intensité douloureuse mesurée avec l’EVA sera
mesuré tout d’abord en unidimensionnel en utilisant une régression logistique. Les variables
pour lesquelles un seuil de significativité, en univarié, sera ≤ 0,2 seront analysées ensuite en
multivarié en utilisant une régression logistique. Les variables ayant un seuil de significativité ≤
0,05 seront gardées dans le modèle final.
Pour chaque variable, les résultats seront présentés en Odds Ration avec Intervalle de confiance
à 95%.
Nombre de sujets nécessaire
Il est prévu d’inclure 10 sujets par variable recueillie et analysée. Au moins 27 variables
d’intérêt seront enregistrées par patient soit un total de 270 patients plus 10 % correspondant
aux patients perdus. Il faudra donc inclure 300 patients, soit 150 par centre.
62
ETUDE II : 2012 -2014
Projet soumis à une demande de financement par le PHRC 2011
Douleur aiguë intense en médecine d’urgence extrahospitalière : intérêt du MEOPA
lors de la mobilisation de patients traumatisés
Version du 15/12/2010
OPADO
LL
Investigateur coordonnateur
GALINSKI Michel
Centre National de Ressource de lutte contre la Douleur – CNRD
Hôpital Trousseau
26, av du Dr Arnold Netter
75012 Paris
Tél : 01 44 73 54 21
Fax : 01 44 73 54 22
Courriel : [email protected]
Responsable scientifique DESMAIZIERES Marie-Charlotte
SAMU 59 – CHRU
2 av Oscar Lambret
59037 Lille
Tél : 03 20 44 46 38
Fax : 03 20 44 50 00
Courriel : [email protected]
Méthodologie et analyse statistique
Dr Valérie ACAR, Salma KOTTI, Pr Tabassome SIMON.
URC du GH STARTT (URC-Est)
Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12
Tél. : 01 49 28 22 02 / Fax : 01 49 28 28 13, [email protected]
Coordination logistique et monitoring : URC du GH STARTT (URC-Est)
Promoteur de l’étude : AP-HP - DRCD représentée par le Département de la Recherche
Clinique et du Développement - DIRC Ile de France, hôpital Saint Louis, 1, Avenue Claude
Vellefaux, 75010 Paris.
RÉSUMÉ DU PROJET
Introduction : Les traumatismes représentent 11 % de l’activité du SAMU de la Seine-SaintDenis, soit 300 à 400 patients par an. La mobilisation de ces patients est associée à des douleurs
intenses à sévères, particulièrement lors de lésions osseuses graves. La stratégie de prise en
charge actuelle réside essentiellement en l’administration intraveineuse de morphine en
titration, jusqu’à l’obtention d’un soulagement suffisant pour mobiliser le patient. Le mélange
oxygène-protoxyde d’azote (MEOPA) est un gaz antalgique dont les premières utilisations,
isolément, en urgences, par des ambulances, pour les douleurs modérées, datent d’une
quarantaine d’années. L’association de MEOPA avec la morphine pourrait permettre
d’améliorer davantage l’analgésie lors de douleurs intenses à sévères en traumatologie. En effet,
l’association MEOPA et anesthésie locale a été jugée plus confortable chez l’enfant, avec moins
d’effet indésirable (4% versus 29%) lors de la réduction en urgences de fractures de l’avant-bras
que l’association kétamine et midazolam. Chez la personne âgée, la réalisation de soins
d’escarres et d’ulcères était significativement moins douloureuse avec l’association morphineMEOPA ou MEOPA seul comparé à la morphine seule.
Hypothèse : Le MEOPA associé à de la morphine intraveineuse en titration est plus efficace sur
le plan antalgique que l’association placebo de MEOPA et morphine lors de la mobilisation de
patients traumatisés.
Objectif principal
Montrer que le MEOPA associé à la morphine par voie intraveineuse directe (IVD) en titration
permet de diminuer l’intensité de la douleur comparée au placebo de MEOPA associé à la
morphine.
Objectifs secondaires
Comparer dans les deux groupes le taux de patients soulagés (patients ayant une échelle
numérique EN ≤ 3/10 lors de la mobilisation), la consommation (mg) de morphine
intraveineuse en titration nécessaire pour obtenir un soulagement, la tolérance au traitement,
le taux d’échec (défini par la nécessité de sédater le patient).
Critère d’évaluation principal : Moyenne de l’échelle numérique (EN) mesurant l’intensité de
la douleur évaluée lors de la première tentative de mobilisation du patient (en cm).
Critères d’évaluation secondaires : Taux de patients soulagés obtenant un score EN ≤ 3/10 lors
de la mobilisation; consommation de morphine totale (mg) 30 min après la fin de mobilisation;
taux d’effets indésirables; taux d’échec défini par une opposition du patient et/ou une douleur
jugée insupportable lors de la mobilisation rendant nécessaire une sédation après 3 tentatives.
Méthodologie : type d’étude et plan expérimental : Essai multicentrique, contrôlé, randomisé
en double aveugle en 2 groupes parallèles : Morphine (Si EN initiale (Eni) ≥ 6/10 : 0,1 mg/kg
IVD ; si 4 ≤ Eni < 6 : 0,05 mg/kg ; puis 3 mg (2 mg si poids < 60kg) toutes les 5 minutes en
fonction de EN) + MEOPA (en inhalation, débit adapté à la ventilation du patient) versus même
64
schéma thérapeutique pour la Morphine + placebo de MEOPA (air/ O2 50%, débit adapté à la
ventilation du patient).
Après randomisation, début du traitement (MEOPA ou placebo) en association à la morphine.
La première tentative de mobilisation du patient sera réalisée après le premier bolus de
morphine et lorsque le score de douleur spontanée est EN ≤ 3/10. Tous les patients ont une
surveillance multiparamétrique automatisée (pression artérielle, fréquence cardiaque, scope,
saturation percutanée en oxygène, fréquence respiratoire). Le niveau de sédation est mesuré par
un score de sédation (de 0 à 3). Une fois le patient immobilisé, il est installé dans l’ambulance
puis l’inhalation est interrompue. La surveillance se poursuit pendant 30 minutes (score de
douleur et des paramètres cliniques (FC, FR, PA, SaO2)) toutes les 15 minutes durant le transfert.
Nombre de sujets nécessaires : Nous estimons la moyenne de l’échelle numérique (EN) lors de
la mobilisation du patient dans le groupe placebo = 4,1±2,3 cm. Ces données (non publiées) sont
extraites d’une étude de prévalence de la douleur au SAMU 93 dont les résultats ont été publiés
(Galinski et al Prehosp Emerg Care 2010 ;14 :334-9). Nous faisons l’hypothèse d’une différence
brute de 1.3 cm avec le groupe MEOPA. En situation bilatérale avec α=5 % et une puissance de
80 %, 51 sujets par groupe au minimum sont nécessaires. En tenant compte de 10% de sujets non
évaluables, 110 patients au total devront être randomisés (soit 55 patients par groupe).
Critères d’inclusion : Patients de 18 à 70 ans pris en charge par une unité mobile hospitalière
dans le cadre d’un accident de la voie publique, ayant un monotraumatisme sévère dont la
mobilisation nécessaire est associée à une douleur intense à sévère (EN ≥ 4/10). Patients
bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale ou ayant droit (sauf AME). Patients ayant signé le
consentement.
Critères de non-inclusion : Polytraumatisme traumatisme thoracique, défaillance
hémodynamique, respiratoire ou neurologique aiguë sévère, insuffisants respiratoires, rénaux
ou hépatiques chroniques, insuffisants coronariens décompensés, allergie connue aux
morphiniques ou au protoxyde d’azote, patient ayant déjà bénéficié d’une administration par
MEOPA, contre-indications du protoxyde d’azote, douleur chronique ou traitement antalgique
chronique, patient incapable d’évaluer l’intensité douloureuse selon l’Echelle Numérique,
réalisation d’une anesthésie locorégionale, analgésie reçue avant la prise en charge préhospitalière, obésité (BMI > 35kg/m2)
Durée totale de l’étude : 18 mois et 1 journée
Durée de participation pour un patient : 6 heures maximum
Nombre de centres participants : 6
Nombre moyen d’inclusions par mois par centre : 1 à 3
65
Justification scientifique et description générale de la recherche
Dénomination et description du médicament expérimental
Le médicament expérimental que nous utiliserons dans cette étude est le MEOPA (Mélange
Équimoléculaire Oxygène Protoxyde d'Azote) conditionné en bouteille de 5 litres.
Le placebo correspondant utilisé est de l’air enrichi en oxygène à 50% conditionné en bouteille
de 5 litres.
Spécialités disponibles sur le marché
Le MEOPA est un mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde d’azote. Dans le MEOPA,
l’oxygène sert de solvant au protoxyde d’azote [184].
Quatre spécialités de MEOPA sont disponibles sur le marché.
Nom de
spécialité
Laboratoire
Kalinox®
Air Liquide
Santé
Antasol®
Sol France
Oxynox®
Air Products
Medical
Entonox®
Linde
Healthcare
Forme
pharmaceutique
gaz pour
inhalation
Pressurisation à
15°C
Présentation / Capacité des
bouteilles
170 bar
5, 15, 20 L
135 bar
5, 15 L
135 bar
5, 15 L
135 bar
5, 15 L
Il s’agit d’un médicament réservé à l’usage professionnel : ce mélange gazeux peut être
distribué aux professionnels de santé concernés et formés à son utilisation.
Historique
Le protoxyde d’azote (N2O) a été découvert en 1772 par Joseph Priestley mais sa première
utilisation pour ses effets anesthésiants date de la première moitié du XIXème siècle et est due
au chirurgien dentiste Horace Wells. Le protoxyde d’azote arriva en France entre 1867 et 1879.
Le médecin physiologiste, Paul Bert, proposa pour la première fois de l’associer à l’oxygène
pour éviter les effets secondaires dus à l’hypoxémie. Ses effets anesthésiants sont assez faibles
contrairement à ses effets antalgiques mais il est toujours utilisé en anesthésie comme
adjuvant. C’est en 1961 que Tunstall l’utilisa en analgésie obstétricale sous la forme d’un
Mélange Equimolaire d’Oxygène et de protoxyde d’azote (MEOPA) portant le nom
d’Entonox® [175]. Mécanismes d’action
Le protoxyde d’azote est un gaz incolore, inodore, non irritant, de saveur sucrée. Il est non
inflammable, non explosif, mais représente un excellent comburant. Sa captation est très
rapide, il franchit vite la barrière alvéolo-capillaire. Cependant, c’est un agent peu liposoluble,
66
donc de faible puissance anesthésique. Son délai d’action est de 3 minutes et sa durée
d’action de 5 minutes le rendant très maniable avec un effet « on-off » [176-178].
L’effet analgésique du protoxyde d’azote a été pendant longtemps un argument de choix pour
justifier son utilisation. Cet effet est dose-dépendant : il apparaît à partir d’une fraction
inspirée de 10%. Chapman estimait même en 1943 qu’une concentration de 20% de N2O inhalé
équivaut à 15 mg de morphine administrée par voie sous-cutanée [179].
Ses mécanismes d’action sont mal connus, mais il semblerait que le protoxyde d’azote
induise une activation des neurones opioïdes dans la substance grise périaqueducale,
libérant des opioïdes qui inhibent les interneurones inhibiteurs GABA. Il s’ensuit alors
une activation des voies inhibitrices descendantes noradrénergiques, et un relargage
de noradrénaline, qui inhibe la nociception par fixation aux récepteurs alpha 1 et alpha
2. L’effet anti-nociceptif du N2O se ferait par une double modulation, celle des opioïdes
endogènes et celle des voies inhibitrices descendantes [Figure 1] [180].
Figure 1 : Modulation de l’effet anti-nociceptif du N2O [180]
Par ailleurs, le protoxyde d’azote a un effet antihyperalgésique, par son action antagoniste sur
les récepteurs NMDA [181, 182]. Ces récepteurs n’interviennent pas dans la transmission
immédiate de la sensibilité nociceptive, mais leur stimulation affecte secondairement les
neurones récepteurs les rendant sensibles aux stimulations périphériques, avec accentuation
de leur réponse.
Les antagonistes des récepteurs NMDA agissent préférentiellement sur le phénomène de
sensibilisation centrale associé à diverses conditions de douleur. Par exemple, le manque
d’efficacité de la morphine malgré des doses importantes sur certaines douleurs postopératoires sévères pourrait être dû à l’activation des récepteurs NMDA. En l’absence
d’inhibition de ces récepteurs, le processus évolue vers un changement complexe de la
plasticité neuronale, responsable d’une sensibilisation centrale [183] [Figure 2].
67
Figure 2 : Mécanisme des récepteurs NMDA [182]
Place du MEOPA
En France, malgré une utilisation régulière en pédiatrie et dans certains services d’urgences
depuis les années 80, ce n'est que le 15 novembre 2001 qu'une autorisation de mise sur le
marché a été délivrée au MEOPA (commercialisé sous la dénomination Entonox), après avoir
bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation en mars 1998. Depuis 2010, ce
médicament est sorti de la réserve hospitalière.
En préhospitalier, les premières utilisations du MEOPA datent d’une quarantaine d’années, en
Angleterre avec une première publication de Baskett en 1970 évaluant son intérêt et son
efficacité chez des patients ayant une douleur sévère et pris en charge par des ambulances
[198]. En France, en 1978, Larcan et al. décrivaient une population de 72 patients transportés
par le SAMU de Nancy et traités par du MEOPA [199]. Puis, l’usage du MEOPA en
préhospitalier s’est progressivement étendu [200]. Actuellement, de très nombreux services
d'urgence utilisent le MEOPA [185]. Celui-ci est conditionné dans une bouteille blanche et
bleue de 5 litres (marquage conventionnel) remplie à 170 bars (soit 1,5 m3 de gaz). Il existe
également des bouteilles de 20 litres (soit 6 m3 de gaz). La bouteille contient un mélange
gazeux prêt à l’emploi, équimolaire, d'oxygène et de protoxyde d'azote, stable si la
température est supérieure à -13 °C. Le MEOPA est actuellement le produit de référence pour
les actes et les soins douloureux chez l’enfant, car il possède un ensemble de caractéristiques
originales : rapidité et réversibilité d’action, effet antalgique et excellent profil « bénéficerisque ». Il est indiqué d’une part, pour ses effets analgésiques dans les services d’urgences, de
pédiatrie, d’obstétrique, et de médecine interne [186, 187] et, d’autre part, pour ses propriétés
sédatives, principalement recherchées en odontologie [188]. Il a prouvé son efficacité
antalgique avec une utilisation sécurisée dans diverses procédures induisant une douleur
légère à modérée [189]. Selon la classification de l’OMS, il peut être apparenté à un antalgique
68
de palier 2. Il permet une sédation et une analgésie avec maintien de la conscience et des
réflexes laryngés. À cette concentration (50%), il ne possède pas d’effet anesthésique, il n’y a
donc pas d’hypoxie ni de dépression respiratoire ou de perte de conscience induites.
Modalités d’administration
Son administration est facile : elle peut se faire par le patient lui-même à l’aide d’une valve à la
demande (valve de Robertshaw) [184], sous supervision d’un infirmier ayant reçu une
formation dédiée, ou directement par le soignant préalablement formé. Elle ne nécessite pas
de consultation d’anesthésie, pas de jeûne, mais s’effectue en revanche sur prescription
médicale nominative. Lors du soin, il est demandé au patient de maintenir lui-même le
masque dans la mesure du possible (auto-administration). L’inhalation doit obligatoirement
être continue et d’une durée minimale de 3 minutes avant le début de l’acte douloureux. Un
accompagnement verbal durant l’inhalation est recommandé. Il faut surveiller le patient en
permanence. La préparation du patient est essentielle : les effets du MEOPA et la réalisation
du geste doivent être expliqués : description précise des différentes phases du geste, des
différentes sensations ressenties, en restant le plus proche de la réalité.
Effets indésirables du MEOPA
Il possède peu d’effets indésirables comprenant des modifications des perceptions
sensorielles (excitation paradoxale, euphorie, sensations oniriques, vertiges, flou visuel), des
paresthésies péribuccales et des extrémités, des nausées et des vomissements.
Les effets indésirables et contre-indications sont les mêmes que pour le protoxyde d’azote.
Très rares (moins de 3%), les effets indésirables sont généralement réversibles en quelques
minutes à l’arrêt du traitement. Ils surviennent surtout en cas d’administration prolongée. De
plus, ce sont des effets mineurs, le plus souvent sans incidence clinique, puisque les réflexes
laryngés sont préservés. Une sédation plus profonde est parfois observée. La sécurité du
MEOPA est maximale lorsqu’il est utilisé seul, sans association médicamenteuse, mais le
risque respiratoire lié à la potentialisation par un morphinique reste néanmoins exceptionnel.
Au total
Le MEOPA permet donc de réaliser en urgence une analgésie rapide et efficace après
seulement 3 minutes d'inhalation, une analgésie sécurisante car facilement réversible en moins
de 5 minutes dès l'arrêt de l'inhalation et avec des effets indésirables mineurs et très rares. Les
patients pris en charge en extrahospitalier ont toujours besoin d’être mobilisés, que ce soit
pour l’immobilisation de fractures ou pour la réalisation d’une désincarcération. La simplicité
d’utilisation, la maniabilité et la sécurité d’emploi du MEOPA en font un agent de choix pour
la sédation et l’analgésie en médecine d’urgence extrahospitalière.
Résumé des résultats des essais non cliniques et cliniques disponibles et pertinents
Lors de la pose d’un port-à-cath, en oncologie, le taux de douleur chez les patients recevant du
MEOPA était moins important (34%) que chez les patients recevant un placebo (78%)
69
(p=0,001) [190]. De même, lors des bronchoscopies, les patients recevant du MEOPA ont
une moindre augmentation de la pression artérielle et ont moins mal que les patients recevant
de l’oxygène (respectivement p=0,003 et p = 0,02) [191]. La supériorité antalgique du MEOPA
sur l’air a été plusieurs fois démontrée, lors d’une photocoagulation de la rétine, lors d’une
biopsie de prostate, ou encore lors d’une cystoscopie. Une étude chez 20 patients en crossover, a comparé le MEOPA et l’air lors de la photocoagulation panrétinienne. L’intensité
moyenne de la douleur était de 2,9/10 ± 2,7 avec le MEOPA et de 3,7 ± 3,2 avec l’air, la
différence étant significative [192].
Une comparaison entre le MEOPA et l’air a été effectuée dans le cadre d’une étude contrôlée
randomisée lors de l’examen échographique transrectale de la prostate et sa biopsie, chez 33
patients. La médiane de l’intensité douloureuse était de 34/100 avec l’air et de 11/100 avec le
MEOPA, cette différence étant jugée significative par les auteurs [193]. Lors de cytoscopie, une
autre étude contrôlée randomisée a comparé le MEOPA à l’air, chez 61 patients. Les auteurs
retrouvaient une intensité de la douleur significativement différente avec une médiane de 2
avec le MEOPA et 5 avec l’air (p<0,01), sans plus de précision [194].
L’efficacité de l’association MEOPA et chlorhydrate de morphine par voie orale (0,4 mg/kg),
lors de soins chez des enfants brûlés a été mesurée avec une échelle comportementale sur 13
points. Sur 33 enfants évalués, 15 avaient un score de 6/13, 15 un score de 7 à 9 et 3 un score
de 10. Ce traitement était bien toléré et sans effet indésirable [195].
Paris et al ont comparé en 2008 par une étude pilote en cross-over, trois schémas
thérapeutiques à visée antalgique lors de soins d’escarres et d’ulcères douloureux chez 34
personnes âgées : 1) MEOPA en association avec la Morphine (0,1 mg/kg administration en
sous-cutané (SC)), 2) MEOPA seul et 3) morphine seule (0,1 mg/kg SC). Les différences de
l’ECPA (échelle d’hétéro-évaluation de la douleur chez les personnes âgées non
communicantes) après et avant les soins (ΔECPA) étaient significativement plus élevées dans
le groupe morphine (5,2 ± 8,6) versus MEOPA (-0,3 ± 8) (p < 0,01) ou versus morphine +
MEOPA (-0,6 ± 7,4) (p < 0,01). Les auteurs avaient conclu que l’effet antalgique de MEOPA
était supérieur à la morphine dans ce genre de soins [196].
Dans une autre étude concernant des ponctions de biopsies hépatiques, le MEOPA associé à
une anesthésie locale améliorait significativement l’analgésie par rapport à l’association
oxygène et anesthésie locale. Il n’y avait aucune douleur chez 19 patients recevant du MEOPA,
versus 2 patients du groupe oxygène (p=0,0001). L’EVA (échelle visuelle analogique) était
significativement plus basse dans le groupe MEOPA 12 (±12) versus oxygène 28 (±19) mm, p <
0,0001 [189].
Pour réaliser aux urgences une réduction de fracture de l’avant-bras chez des enfants recevant
tous de l’oxycodone per os, un traitement comprenant MEOPA et une injection de lidocaïne au
niveau du foyer de la fracture (N=47) a été comparé à l’association kétamine et midazolam
administrée par voie intraveineuse (N=55) [197]. Le critère d’évaluation principal était la
70
variation moyenne du Procedural Behavior Checklist (PBCL), avant et pendant le geste
d’une échelle comportementale évaluant l’intensité et la fréquence de 10 comportements
indicateurs d’une détresse, chacun coté de 1 à 5. Lors de la procédure, la différence score PBCL
était de 0,9 [Intervalle de Confiance 95% =-0,4 à 2,2], non significative. Cependant, la variation
du score entre l’état de base et le geste pour le groupe kétamine était de 1,6 [IC 95% : 0,25 à
3,0], c’est-à-dire significative, ce qui n’était pas le cas dans le groupe MEOPA. Par ailleurs,
l’association MEOPA et lidocaïne était accompagnée de moins d’effets indésirables type
hallucinations que l’association kétamine et midazolam (4% versus 29 %, p = 0,001). Elle avait
également permis un retour à un état de conscience normale après réduction de la fracture
plus rapide qu’avec l’association kétamine et midazolam (16 min versus 83 min, p < 0,0001)
[197].
Les nombreuses études ont donc montré que le MEOPA était un antalgique efficace lors de la
réalisation de gestes modérément douloureux, ou qu’il était meilleur que d’autres traitements.
En médecine d’urgences, les gestes brefs et très douloureux se rencontrent fréquemment en
traumatologie. Pour la mobilisation des patients traumatisés, l’analgésie repose
essentiellement sur la titration intraveineuse de morphine en suivant les recommandations
françaises de la Société Française de Médecine d’Urgence et de la Société Française
d’Anesthésie et de Réanimation [47]. Cependant, cela est parfois insuffisant. Du fait de son
délai et sa durée d’action courts, le MEOPA semble être dans ce cas de figure un
coanalgésique de choix. Mais, il n’y a pas à l’heure actuelle de preuve de son intérêt dans cette
indication.
Un travail a montré qu’une titration intraveineuse de morphine, bien conduite est efficace sur
les douleurs sévères (EVA ≥ 70/100) aux urgences [50]. Dans cette étude, seules les douleurs
spontanées étaient évaluées et les patients traumatisés, 18% des patients inclus, avaient, au
total, reçu significativement plus de morphine (0,17 mg/kg (± 0,12)) que les patients ayant une
douleur abdominale (0,15 mg/kg (± 0,09)) (seuil de significativité non précisé dans l’article)
[50]. En extrahospitalier, il a été montré que les douleurs d’origine traumatique, spontanées,
faisaient partie des douleurs les plus intenses et que la consommation de morphine utilisée
était aussi significativement supérieure à celle des douleurs non traumatiques (0,14 ± 0,07
versus 0,09 ± 0,05, p<0,05) [21]. Les modalités d’administration de la morphine (dose de charge
ou non par exemple) restent débattues concernant certaines situations. D’ailleurs, les dernières
recommandations françaises indiquent qu’un bolus initial de morphine rapporté au poids (de
0,05 à 0,1 mg.kg-1) peut être autorisé chez certains patients ciblés, s’il est administré par un
médecin et s’il est accompagné d’une surveillance médicale permanente et suffisamment
prolongée [47]. Une étude a comparé l’impact de la dose de morphine par voie intraveineuse
en extra-hospitalier, dans une population de patients majoritairement traumatisés (N = 73 sur
106 patients inclus). Les doses administrées étaient une dose de charge de 0,05 mg/kg suivie
de bolus de 0,025 mg/kg dans un groupe (N=53) et 0,1 mg/kg suivie d’une titration de 0,05
71
mg/kg dans le second (N=53) [120]. Le taux de soulagement (défini par une EN ≤ 30/100) était
significativement supérieur à la 10ème minute dans le second groupe (40% versus 17%) et il n’y
avait pas de différence en terme de taux d’effets indésirables dus à la morphine (nausées,
vertiges, vomissement, désaturation), avec un effectif de patients trop faible pour conclure de
ce point de vu. Le taux de soulagement à 30 minutes était de 60 à 70%, sans différence
significative entre les deux groupes. Une autre étude en extrahospitalier chez des patients
traumatisés uniquement, a comparé la morphine administrée par voie intraveineuse titrée
(0,15 mg/kg en dose de charge suivie d’une titration de 0,075 mg/kg toutes les 3 minutes) au
sufentanil administrée par voie intraveineux (0,15 µg/kg en dose de charge suivie d’une
titration de 0,075 µg/kg toutes les 3 minutes) [79]. Le taux de soulagement était de 74 % avec
le sufentanil et 70% avec la morphine à 15ème minute sans que cette différence soit significative
et le taux d’effets indésirables associés à la morphine était de 19 % dans chacun des groupes.
Il n’y a pas d’étude comparable utilisant la morphine sans dose de charge initiale en
extrahospitalier chez des patients traumatisés. Lors de la mobilisation des patients
traumatisés, comprenant la mise en place dans une attelle voire un réalignement de membre,
la douleur provoquée est le plus souvent sévère et on se doit de la prévenir. Par ailleurs, les
patients doivent le plus rapidement possible être mis dans l’unité mobile hospitalière (UMH)
où les conditions d’examen et de traitement sont meilleures (réchauffement, lumière, confort
d’exercice pour les soignants, surveillance du patient). Cette mobilisation ne doit pas se faire
dans n’importe quelle condition. L’analgésie doit être efficace tout en évitant les effets
indésirables qui en limitent l’usage. Dans cette situation, un traitement d’action rapide et de
durée brève, qui améliore l’action de la morphine (principe de l’analgésie multimodale) est un
atout majeur.
Parfois, lorsque le traitement par la morphine est insuffisant, il est nécessaire de sédater les
patients en utilisant des agents hypnotiques, non dénués eux-mêmes d’effets indésirables. Ces
effets indésirables peuvent être particulièrement difficiles à surveiller et à gérer dans ces
conditions. Ils sont représentés essentiellement par une dépression respiratoire, une
instabilité hémodynamique et/ou une sédation profonde. En démontrant que le MEOPA est
efficace dans cette situation, on limite le recours à ces modalités de sédation plus compliquées
à gérer.
Résumé des bénéfices et des risques prévisibles et connus
Bénéfices :
Le MEOPA permet de réaliser en urgence une analgésie rapide et efficace après seulement 3
minutes d'inhalation. Ces effets sont réversibles dans les 5 minutes qui suivent l’arrêt de
l’inhalation et ses effets indésirables sont mineurs et rares dans la mesure où les indications et
72
les contre-indications sont respectées. Le MEOPA n’est pas un anesthésique. Par
conséquent, son utilisation n’est pas subordonnée à la réalisation d’une consultation
d’anesthésie ou d’un jeun. Par ailleurs, l’inhalation du gaz se fait avec l’accompagnement d’un
soignant qui explique au patient, même rapidement, l’objectif et la procédure. Cet
accompagnement est plutôt rassurant pour le patient. De plus, dans la mesure du possible, le
patient peut être acteur de sa propre analgésie puisqu’il peut lui-même tenir le masque par
lequel il inhale le gaz (auto-administration).
Selon la classification de l’OMS, il peut être apparenté à un antalgique de palier 2. Il permet
une sédation et une analgésie avec maintien de la conscience et des réflexes laryngés. À cette
concentration (50%), il ne possède pas d’effet anesthésique. Il n’y a donc pas d’hypoxie ni de
dépression respiratoire ou de perte de conscience induite.
Risques :
Il n’y a aucun danger grave potentiel [187, 204]. Les effets indésirables sont très rares (moins
de 3%), et sont généralement réversibles en quelques minutes à l’arrêt du traitement :
paresthésies, approfondissement de la sédation, modification des perceptions sensorielles,
mouvements anormaux survenus le plus souvent dans un contexte d’hyperventilation,
sensations vertigineuses, nausées, vomissements, agitation, angoisse, euphorie, rêves [186-188,
204].
La sédation pourrait être considérée comme un effet bénéfique dans cette situation à condition
qu’elle ne se prolonge pas (arrêt de l’inhalation). Elle permet en effet de réaliser le geste dans
de bonnes conditions pour le patient. Elle n’est jamais profonde. Les effets sont mineurs, et
n’ont aucune incidence clinique, notamment parce que les réflexes laryngés sont préservés.
La sécurité du MEOPA est maximale lorsqu’il est utilisé seul, sans association
médicamenteuse, mais le risque respiratoire lié à la potentialisation par un morphinique reste
néanmoins exceptionnel. L’acceptation du masque pourrait être une autre limite. Cependant,
lorsque des explications claires sont données au patient, il n’y a pas d’opposition du patient.
D’autant que dans ce contexte, la mise en place d’un masque d’oxygène par les premiers
secours, avant l’arrivée de l’unité mobile hospitalière est assez systématique.
Le rejet du masque facial serait plus lié à une agitation secondaire à un syndrome
confusionnel. Dans ce cas, il faut plutôt évoquer une détresse neurologique (traumatisme
crânien grave) ou respiratoire. Elle n’est pas liée au MEOPA en soi.
L’administration doit être arrêtée en cas de perte du contact verbal avec le patient.
La morphine est associée à un certain nombre d’effets indésirables. Le plus grave mais le plus
rare est la dépression respiratoire et les plus fréquents sont les nausées et les vomissements
qui peuvent rendre nécessaire l’arrêt de la titration avant l’obtention d’un soulagement. Les
autres effets sont une sédation qui précède toujours la dépression respiratoire, le prurit et la
73
rétention aiguë d’urine. Une surveillance rapprochée permet de prévenir les effets les
plus graves.
Description et justification de la voie d’administration, de la posologie,
du schéma d’administration et de la durée du traitement
Justification de la voie d’administration :
Le MEOPA est un gaz et donc sa seule modalité d’administration est la voie respiratoire.
Le patient inhale le gaz via un masque facial appliqué de façon étanche sur son visage. Le
débit du gaz est adapté à la ventilation du patient.
Le Placebo est un gaz contenant de l’air enrichi en oxygène (50%). Il est neutre et n’a aucune
action pharmacologique. Il est inhalé par le patient via un masque dans les mêmes conditions
que le MEOPA.
Choix de la durée du traitement :
Le traitement se poursuit aussi longtemps que le geste douloureux est présent. En
l’occurrence, dans cette étude, la mobilisation du patient pour le placer dans un matelas à
dépression et/ou la mise en place d’une attelle dure au maximum 10 minutes.
En pratique, lors de la prise en charge du patient, le MEOPA sera proposé d’emblée au patient
le temps de la mise en place d’une voie veineuse et de l’injection de morphine, son délai
d’action étant de 5 minutes. Ensuite, une titration de morphine est effectuée afin de soulager le
patient et de prévenir la douleur liée à la mobilisation. Cette phase peut durer 15 minutes et
est mise à profit pour examiner sommairement le patient et préparer sa mobilisation. Au total,
la durée d’inhalation du MEOPA dans cette étude sera de 20 à 35 minutes.
Concernant la morphine, la posologie initiale est de 0,1 mg/kg puis 3 mg (2 mg si poids < 60
kg) toutes les 5 minutes jusqu’à l’obtention d’un soulagement définie par une intensité
douloureuse mesurée avec l’EN inférieure ou égale à 3/10. Il n’y a pas de limite de dose a
priori. Les administrations intraveineuses devront cesser en cas de survenue d’effets
indésirables (nausées, vomissements, bradypnée (fréquence respiratoire inférieure à 10
cycles/min)) ou un score respiratoire ≥ R1 (tableau 2) ou d’une sédation profonde (définie par
un score EDS ≥ 2 (tableau 1)).
La durée du traitement est dépendante de la persistance de la douleur.
La surveillance se poursuivra tout au long de la prise en charge par l’unité mobile
hospitalière.
74
Tableau 1 : Echelle de surveillance de la sédation en cours d’analgésie (EDS) [203]
EDS 0 : Eveillable
EDS 1 : Somnolent, facilement éveillable
EDS 2: Très somnolent, éveillable par stimulation verbale
EDS 3: Très somnolent, éveillable par stimulation tactile
Tableau 2 : Echelle du score respiratoire [203]
R0 : Respiration régulière
FR ≥ 10
R1 : Ronflement
FR ≥ 10
R2 : Respiration irrégulière
FR ≥ 10
R3 : Pauses, apnées.
Description de la population à étudier
La population concernée par cette étude comprend des patients ayant un traumatisme unique
en extra hospitalier, mais qui ne peuvent être mobilisés sans analgésie du fait de l’importance
de la douleur. Ces patients sont donc pris en charge par l’équipe médicale d’une unité mobile
hospitalière. Le cadre même de l’expérimentation (patient venant de subir un accident de la
voie publique) rend mal aisée dans la plupart des cas une explication de la recherche
biomédicale envisagée.
Le potentiel de recrutement a été analysé dans 6 SMURs sur une durée de 3 mois : il est de 1 à
2 patients par mois pour 3 SMURs et 2 à 3 patients par mois pour 3 SMURs ; en extrapolant, il
est possible de considérer que le recrutement des patients sera supérieur à 110 patients par an.
Centre
SMUR Bobigny 93
SMUR Lille 59
SMUR Garches 92
SMUR Beaujon 92
SMUR Annecy 74
SMUR Grenoble 38
Total
Potentiel d’inclusion
/ mois en 2010
2à3
1à2
1à2
1à2
2à3
2à3
Soit par an
(sur 10 mois)
20 à 30
10 à 20
10 à 20
10 à 20
20 à 30
20 à 30
9 à 15
90 à 150
Déclaration indiquant que la recherche sera conduite conformément au protocole, aux
bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur
Je soussigné, Docteur Michel GALINSKI, certifie que la recherche biomédicale que je
coordonnerai, sera conduite conformément au protocole, aux bonnes pratiques cliniques et
aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur.
75
OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
Objectif principal
Montrer que le MEOPA associé à la morphine par voie intraveineuse directe (IVD) en titration
permet de diminuer l’intensité de la douleur comparée au placebo de MEOPA associé à la
morphine.
Objectifs secondaires
Comparer dans les deux groupes :
-
Le taux de patients soulagés (patients ayant une échelle numérique EN ≤ 3/10 lors de
la mobilisation),
-
La consommation (mg) de morphine intraveineuse en titration nécessaire pour obtenir
un soulagement,
-
La tolérance au traitement,
-
Le taux d’échec (défini par la nécessité de sédater le patient).
Conception de la recherche
Critère de jugement principal
Moyenne de l’échelle numérique (EN) mesurant l’intensité de la douleur évaluée lors de la
première tentative de mobilisation du patient (en cm).
Critères de jugement secondaires
Dans chacun des deux groupes :
-
Taux de patients soulagés obtenant un score EN ≤ 3/10 lors de la mobilisation ;
-
Consommation de morphine totale (mg) 30 min après la fin de mobilisation ;
-
Taux d’effets indésirables (la sédation profonde est définie par un score EDS ≥ 2, l’état
respiratoire par un score respiratoire ≥ R1 ou FR < 10 cycles/min) (tableaux 1 et 2);
-
Taux d’échec défini par la persistance d’une EN ≥ 6/10 rendant nécessaire une
sédation (objectif : score de Ramsay = 6 le temps du geste) après 3 tentatives (tableau
3).
Tableau 3 : Niveaux de sédation lors de l’utilisation d’un hypnotique : Score de Ramsay
Niveau 1: Patient anxieux et agité
Niveau 2: Patient coopérant, orienté et tranquille
Niveau 3: Réponse seulement à la commande
Niveau 4: Vive réponse à la stimulation de la glabelle
Niveau 5: Faible réponse à la stimulation de la glabelle
Niveau 6: Aucune réponse à la stimulation de la glabelle
76
Plan expérimental - déroulement pratique
Type d’étude
Etude multicentrique randomisée en double aveugle en deux groupes parallèles versus placebo.
Groupe I : Morphine (Si EN initiale (ENi) ≥ 6/10 : 0,1 mg/kg IVD ; si 4 ≤ ENi < 6 : 0,05 mg/kg ;
puis 3 mg (2 mg si poids < 60 kg) toutes les 5 minutes en fonction de EN) + MEOPA (en
inhalation, débit adapté à la ventilation du patient).
Groupe II : (Morphine (Si ENi ≥ 6/10 : 0,1 mg/kg IVD; si 4 ≤ ENi < 6 : 0,05 mg/kg ; puis 3 mg
(2 mg si poids < 60 kg) toutes les 5 minutes en fonction de EN) + Placebo de MEOPA (air/O2
50%, en inhalation, débit adapté à la ventilation du patient).
Déroulement pratique
Information et recueil du consentement :
Le patient présentant les critères de sélection, est informé qu’il va recevoir un traitement
antalgique après une première évaluation de l’intensité de la douleur. Dans toute la mesure du
possible, l’information et consentement préalables de la personne seront réalisés. Toutefois,
compte-tenu du contexte, il convient de prévoir que la situation puisse être celle pour laquelle le
législateur a prévu une exonération (article L-1122-1-2 du CSP). Le présent protocole comporte
donc la possibilité de demander un consentement a posteriori le cas échéant et soumet cette
disposition à l’avis du CPP. Concernant l’étude, une information spécifique et la demande de
consentement se feront après le début de l’étude (consentement de poursuite) comme l’autorise
la loi dans le cadre de l’urgence [205] une fois le patient analgésié et stabilisé, dans l’UMH. En
effet, ce patient doit être avant tout traité. Cependant, si un proche du patient est présent lors de
l’inclusion de l’étude et apte à donner son consentement, son consentement lui sera alors
demandé avant le début de participation du patient dans l’étude. Le consentement de poursuite
sera demandé au patient lorsqu’il sera soulagé et installé dans l’UMH. La loi stipule qu’ « en cas
de recherches biomédicales à mettre en œuvre dans des situations d’urgence qui ne permettent pas de
recueillir le consentement préalable de la personne qui y sera soumise , le protocole présenté à l’avis du
comité mentionné à l’article L.1123-1 peut prévoir que le consentement de cette personne n’est pas
recherché et que seul est sollicité celui des membres de sa famille ou celui de la personne de confiance
mentionnée à l’article L.1111-6 dans les conditions prévues à l’article L.1122-1-1, s’ils sont présents.
L’intéressé est informé dès que possible et son consentement lui est demandé pour la poursuite éventuelle
de la recherche. Il peut également s’opposer à l’utilisation des données le concernant dans le cadre de cette
recherche. » En extra-hospitalier, les traumatisés sont le plus souvent pris en charge en extérieur,
hors du domicile, et dans des conditions initiales rendant difficiles des explications claires et
l’obtention immédiate d’un consentement « éclairé » surtout en cas de douleurs sévères. Par
ailleurs, lors d’un accident de la route, par exemple, le patient n’est pas systématiquement
accompagné ou bien les accompagnants sont aussi victimes de l’accident.
77
En pratique, si un proche est présent et « disponible », l’étude lui sera présentée par le médecin
investigateur et son consentement sera demandé. Lorsque le patient sera dans l’UMH et soulagé, l’étude
lui sera proposée et un consentement de poursuite lui sera demandé. S’il refuse de participer à l’étude,
conformément à la loi, les données le concernant ne seront pas utilisées.
Randomisation :
Après vérification des critères de sélection, le patient sera randomisé. Pour cela, la randomisation
est assurée par la Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) de chaque centre. En effet, chaque PUI
détient la liste de randomisation en ouvert. Une étiquette mentionnant un numéro d’ordre
d’administration est collée sur chaque bouteille. Dans chaque UMH, deux bouteilles identifiées
par un numéro d’ordre d’administration, ainsi que deux kits d’inclusion seront présents en
permanence pendant toute la durée de l’étude.
Administration :
Dans chaque unité mobile hospitalière, deux bouteilles de même apparence sont présentes et
identifiées par un numéro d’ordre attribué par la Pharmacie à Usage Intérieur du centre. Selon
le numéro d’ordre figurant sur la bouteille, la bouteille est amenée au chevet du patient. Le
matériel est identique quelque soit le traitement (masque facial adapté au patient, un filtre,
une valve de type Ambu, un manodétendeur intégré dont la prise de détrompage sera
identique quelque soit le mélange). Le patient respire normalement dans le masque, maintenu
par l’un des membres de l’équipe SMUR, préalablement formé à l’utilisation du MEOPA. Le
débit de gaz apporté au patient est adapté à sa ventilation.
Parallèlement, l’infirmier met en place une voie d’abord veineuse et débute l’administration
de morphine (T0) de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse directe (IVD) si EN initiale (Eni) ≥ 6/10
et 0,05 mg/kg si 4/10 ≤ Eni < 6/10. Ensuite, de nouvelles administrations par IVD de
morphine pourront être effectuées toutes les 5 minutes à la posologie de 3 mg (2 mg si poids <
60 kg) en fonction de EN ; l’objectif est d’obtenir un score EN ≤ 3/10, avant toute mobilisation.
La titration de morphine se fait selon les recommandations en vigueur et les données de la
littérature [47].
Une fois le premier objectif atteint (EN ≤ 3/10), le patient est mobilisé pour être placé dans un
matelas à dépression et/ou la mise en place d’une attelle.
La douleur lors de cette mobilisation ou tentative de mobilisation est mesurée. Lors de la
première tentative, l’EN Mobilisation tentative 1 (ENM1) constituant le critère d’évaluation
principal de l’étude est mesuré. Les différents temps seront minutés.
Lors de cette mobilisation, s’il existe une opposition du patient et/ou l’expression d’une
douleur qu’il juge insupportable, le geste est arrêté (ce qui définit l’échec). Une nouvelle
administration en IVD de morphine est alors effectuée (3 mg (2 mg si poids < 60 kg)). L’EN est
78
mesurée lors de chaque tentative de mobilisation. Après 3 échecs, des modalités de sédation
pourront être mises en place (par exemple kétamine 0,5 mg/kg IVL, à renouveler si
nécessaire).
Suivi : détail des examens et recueil des données :
L’EN est mesurée toutes les 5 minutes, rythmée par les administrations en IVD de morphine,
avant la mobilisation et lors de la mobilisation.
Tous les patients ont une surveillance multiparamétrique automatisée comportant pression
artérielle, fréquence cardiaque, scope, saturation percutanée en oxygène et fréquence
respiratoire et l’échelle de score respiratoire (tableau 2). Le niveau de sédation est obtenu par
mesure d’un score de sédation EDS (0 à 3) (tableau 1). Une fois le patient immobilisé dans le
matelas à dépression et/ou l’attelle, il est installé dans l’ambulance puis l’inhalation est
interrompue. La surveillance se poursuit alors pendant au moins 30 minutes avec une mesure
du score de douleur et des paramètres cliniques (FR, FC, PA, SaO2) toutes les 15 minutes
durant le transfert.
Fin de participation pour le patient :
Toute l’étude se déroule pendant la phase préhospitalière et le temps de son immobilisation
dans l’UMH. Une surveillance avec recueil de données de 30 minutes suivra la fin de la
mobilisation du patient.
Le médecin ou un infirmier de l’UMH participant à l’étude sera chargé du recueil de données
durant toute la prise en charge du patient, sur les lieux de l’intervention puis dans l’UMH
pendant le transport.
La fin de participation pour le patient correspond à son arrivée dans le centre hospitalier
d’accueil.
Les cahiers d’observation concernant les patients inclus seront gardés par le médecin
investigateur principal du centre investigateur.
79
Schéma de l’étude :
Patient présentant les critères de sélection
RANDOMISATION - N = 110 patients
Groupe I* N=55 patients
T0 :
Groupe II* N = 55 patients
Inhalation du gaz (MEOPA/Placebo)
+ Morphine IVD : 0.1 mg/kg si EN≥6/10 OU 0,05mg/kg si 4/10≤EN< 6/10
T5 minutes : Evaluation EN
EN ≤ 3/10
EN ≥ 4/10
Tx : Morphine IVD : 3mg (2mg si poids <60kg)
Tx+5 min: Evaluation EN
TENTATIVE DE MOBILISATION DU PATIENT
ECHEC DE MOBILISATION**
+ 5 min
Morphine 3 mg (2mg si poids < 60kg)
EN MOBILISATION : ENM
ENM 1ere tentative : ENM1 =
CRITERE PRINCIPAL
**ECHEC : Opposition du patient
Douleur jugée insupportable par le patient (EN)
Après 3 échecs : Sédation
Exemple : Kétamine : 0,5 mg/kg IVL
Immobilisation du patient
UMH
Arrêt de l’inhalation
Information sur l’étude
Signature du consentement
RECUEIL DES DONNEES
Mesure de EN à partir de T0 toutes les 5 minutes
EN avant mobilisation
EN lors de la mobilisation 1: ENM1
FC, FR, PA, SaO2 par 10 minutes
Score de sédation par 5 minutes
Consommation de morphine à la 30ème minute.
Effets indésirables dus à la morphine et au MEOPA.
Taux d’échec * Groupe I = MEOPA* Groupe II = Placebo.
80
Description des mesures prises pour réduire et éviter les biais
Le tirage au sort
La liste de randomisation sera établie par l’URC du GH STARTT (URC-Est). Elle sera
équilibrée par bloc et stratifiée par centre.
La randomisation est assurée par la Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) de chaque centre. En
effet, chaque PUI détient la liste de randomisation en ouvert. Une étiquette mentionnant un
numéro d’ordre d’administration est collée sur chaque bouteille.
Dans chaque UMH, deux bouteilles identifiées par un numéro d’ordre d’administration, ainsi
que deux kits d’inclusion seront présents en permanence pendant toute la durée de l’étude.
Insu et méthodes mise en œuvre pour son maintien, procédure de levée de l’insu
L’essai se déroulera en double aveugle pour le traitement administré. L’actif et le placebo
seront d’aspect identique.
On limitera au maximum la levée d’aveugle. Elle sera demandée pour toutes raisons
considérées comme indispensables par le médecin investigateur sur appel au centre antipoison de l'hôpital Fernand Widal 24h/24 : (01 40 05 48 48) ou au DRCD (01 44 84 17 23). Dans
la mesure du possible, l’investigateur contactera l’investigateur coordonnateur du projet avant
de lever l’aveugle.
Posologie et des modalités d’administration du ou des médicaments expérimentaux
Le MEOPA ou son placebo sont administrés par voie respiratoire. Le patient respire le gaz via
un masque facial. Le débit du gaz est adapté à la ventilation du patient.
Description de la forme unitaire, du conditionnement et de l’étiquetage du ou des
médicaments expérimentaux
Traitement étudié :
Le MEOPA administré par inhalation se présente sous forme d’un gaz incolore et inodore
conditionné dans des bouteilles de 5 litres. Le conditionnement primaire, la mise en insu et
l’étiquetage aux mentions réglementaires pour Médicaments en Essai Clinique seront sous la
responsabilité de la société (Air Liquide).
Placebo :
Le placebo se présentera sous forme d’un gaz, air enrichi en oxygène (50%) dont le
conditionnement sera identique au traitement étudié. La fabrication, le conditionnement, la
mise en insu et l’étiquetage aux mentions réglementaires pour Médicaments en Essai Clinique
seront sous la responsabilité de la société (Air Liquide).
Procédures de comptabilité du ou des médicaments expérimentaux
Approvisionnement des centres d’investigation :
Les unités de traitement seront distribuées par Air Liquide à la pharmacie à usage intérieur
(PUI) de l’hôpital du centre investigateur. L’approvisionnement sera effectué avec accusé de
81
réception. Le nombre total sera fonction du nombre attendu de patients à inclure dans le
centre (1 bouteille par patients). Ces bouteilles seront distinctes des bouteilles habituelles par
un étiquetage spécifique Etude OPADOL.
A la réception, la PUI de l’hôpital contrôlera la conformité des lots ainsi que l’étiquetage des
unités de traitement. Un étiquetage spécifique indiquant le numéro d’ordre d’administration
sera réalisé par la PUI. Les unités de traitement seront ensuite transmises au SMUR par la voie
habituelle du transport des gaz dans l’hôpital. Un bon de commande spécifique à l’étude sera
édité par l’investigateur principal de chaque centre. Dans chaque UMH, il y aura 24 heures sur
24, 7 jours sur 7 pendant toute la durée de l’étude, deux unités de traitement mentionnant un
ordre d’administration indiquée par une étiquette collée par la PUI selon la liste de
randomisation.
Des lots supplémentaires de remplacement devront être disponibles 24h/24, disposés dans le
local où se trouvent habituellement les gaz utilisés par le SMUR. L’accès y est possible 24h/24,
tous les jours.
Les bouteilles avec un numéro d’ordre d’administration seront disposées dans chaque Unité
Mobile Hospitalière. Un contrôle quotidien sera fait de leur niveau de pression tous les matins
et la bouteille remplacée après chaque utilisation par celle ayant les numéros d’ordre suivants.
La pression des bouteilles sera notée par l’infirmier de l’UMH dans le classeur investigateur
pour assurer la traçabilité. A chaque inclusion, un fax d’inclusion sera adressé à la pharmacie
et à l’URC-Est. Ainsi, la pharmacie pourra suivre l’évolution des stocks.
Lorsque les bouteilles auront été consommées, elles retourneront à la pharmacie de l’hôpital.
Durée de la recherche
Durée totale de l’étude : 18 mois et 1 jour
Période d’inclusion : 18 mois
Durée de participation pour un patient : 6 heures maximum
Description des règles d’arrêt définitif ou temporaire
Arrêt de la participation d’une personne à la recherche
A tout moment, le patient peut décider d’arrêter prématurément l’étude. La raison sera
recherchée par l’investigateur principal du centre hospitalier concerné.
Essentiellement 3 effets indésirables importants pourront être à l’origine d’un arrêt du
médicament et d’un arrêt de la participation : nausées, vomissement et bradypnée (Fréquence
respiratoire inférieure à 10 cycles/min).
Dans ces conditions, l’inhalation du gaz devra être arrêtée et remplacée par de l’oxygène et les
administrations intraveineuses de morphine interrompues.
Concernant les nausées et les vomissements, si celles-ci ne s’estompent pas après l’arrêt du
gaz, un traitement devra être institué comprenant du dropéridol : 1 mg IVD, renouvelable.
82
Concernant la bradypnée, si elle est associée à un patient profondément sédaté (score
EDS ≥ 2), un traitement par naloxone intraveineux en titration, 40 µg toutes les 3 minutes pour
l’obtention d’une FR ≥ 12 cycles/min sera instauré.
Identification de toutes les données à recueillir directement dans les
cahiers d’observation, qui seront considérées comme des données source
Identification du patient Etat clinique du patient à l’arrivée de l’UMH (capacité à consentir (oui/non), présence d’un
proche (oui/non))
numéro de randomisation,
initiales, date de naissance, âge, sexe, antécédents médico-chirurgicaux, nature du
traumatisme et diagnostic retenu, taille et poids, traitement éventuellement reçu avant
l’arrivée de l’UMH.
Intensité de la douleur mesurée avec une échelle numérique (EN) toutes les 5 minutes, de T0 à
30 minutes après la fin de la mobilisation avec des temps particuliers comme lors de chaque
tentative de mobilisation. Le critère principal sera l’EN lors de la première tentative de
mobilisation.
Posologie de morphine reçue avec enregistrement de chaque administration (en mg).
Paramètres cliniques : pression artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire,
saturation hémoglobine en oxygène, score de sédation, présence d’effets indésirables.
Les recours à une sédation (nature et dose) et ses effets seront enregistrés après la 3ème
tentative infructueuse de mobilisation.
Tous les traitements administrés seront enregistrés.
La nature et les temps de mobilisation seront enregistrés.
Sélection des personnes de la recherche
Critères d’inclusion
-
Patients de 18 à 70 ans pris en charge par une unité mobile hospitalière dans le cadre d’un
accident de la voie publique, ayant un monotraumatisme sévère, douloureux
spontanément (EN>3/10), dont la mobilisation nécessaire sera probablement associée à
une douleur intense à sévère (EN ≥ 4/10).
-
Patients bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale ou ayant droit (sauf AME)
-
Patients ayant signé le consentement
Critères de non-inclusion
-
Polytraumatisme
-
Traumatisme thoracique
-
Défaillance hémodynamique, respiratoire ou neurologique aiguë sévère.
-
Insuffisants respiratoires, rénaux ou hépatiques chroniques
-
Insuffisance coronarienne décompensée
-
Allergie connue aux morphiniques ou au protoxyde d’azote
83
-
Patient ayant déjà bénéficié d’une administration par MEOPA Contre-indications du protoxyde d’azote (Nécessité d’une ventilation en oxygène pur,
Toute altération de conscience, empêchant la coopération du patient, Traumatisme crânien
non évalué avec suspicion d’hypertension intracrânienne, Pneumothorax (non drainé) et donc
traumatisme thoracique sévère, Accident de plonger récent, Distension gazeuse abdominale
(syndrome occlusif), Embolie gazeuse, Bulles d’emphysème, Traumatisme maxillo-facial, zone
d’application du masque, Patient ayant reçu récemment un gaz ophtalmique utilisé dans la
chirurgie oculaire récente, Déficit connu et non substitué en vitamine B12, Anomalies
neurologiques d’apparition récente et non expliquées, Température ambiante en dessous de 5 °C
-
Douleur chronique ou traitement antalgique chronique
-
Patient incapable d’évaluer l’intensité douloureuse selon l’EN
-
Réalisation d’une anesthésie locorégionale
-
Analgésie reçue avant la prise en charge pré-hospitalière
-
Obésité (BMI > 35 kg/m2)
Participation simultanée à une autre recherche, période d’exclusion
Le patient ne pourra pas participer à une autre recherche biomédicale ou recherche
interventionnelle pendant toute la durée de participation de l’étude.
Il n’y a pas de période d’exclusion prévue avant l’inclusion du patient et après la fin de
participation du patient dans l’étude OPADOL.
Traitements administrés
Traitements nécessaires à la réalisation de la recherche
MEOPA
Placebo : Air enrichi en FIO2 50%
Morphine : Il s’agit de chlorhydrate de morphine. La morphine est l’antalgique de référence
utilisé par les services d’urgences. Ses indications sont les douleurs intenses à sévères
spontanées. Mais elle est prescrite pour la prévention de douleurs intenses à sévères
provoquées par un geste ou un acte comme « l’alignement » d’un os long fracturé déplacé et
pose d’attelle d’un membre fracturé et la mise en place dans un matelas à dépression des
patients traumatisés.
Elle est donc prescrite dans le cadre de son AMM et utilisée dans le cadre de la pratique
courante médicale.
Pour cette raison, la morphine n’est pas considérée comme un médicament expérimental dans
le cadre de cette étude.
Médicaments et traitements autorisés et interdits
Médicaments autorisés
Traitement des effets indésirables : Naloxone, Dropéridol,
Sédation en cas d’échec : Ketamine [47, 201].
84
En cas d’intubation : Etomidate et succinylcholine puis sédation par midazolam et
sufentanil [47, 202].
Médicaments interdits
Autres antalgiques : paracétamol, AINS, nefopam, tramadol,
Autres morphiniques : codeine, nalbuphine, oxycodone, hydromorphone, sufentanil (sauf en
cas de sédation), fentanyl, alfentanyl.
Association contre-indiquée avec le protoxyde d’azote
Gaz ophtalmiques (SF6, C3F8, C2F6) : une interaction entre le protoxyde d’azote et le gaz
ophtalmique incomplètement résorbé peut-être à l’origine de complications post-opératoires
graves liées à la grande diffusion du protoxyde d’azote. Les bulles de gaz ophtalmique
incomplètement résorbées se trouvent alors regonflées entraînant une augmentation de la
pression intraoculaire aux effets délétères.
Méthodes de suivi de l’observance au traitement
Non applicable.
Conditions de stockage des médicaments expérimentaux
Le stockage du MEOPA et du Placebo se fera dans les conditions habituelles de stockage au
sein de chaque SMUR respectant les règles de sécurité.
MEOPA : Le stockage des bouteilles se fait à température ambiante. Les bouteilles doivent être
solidement arrimées pour les protéger des risques de chocs et de chutes. Le mélange étant
comburant, elles ne doivent pas être mis à proximité d’une flamme ou de cendres
incandescentes, et ne doivent pas être graissées.
Placebo : Mêmes conditions que pour le MEOPA
Procédure d’arrêt prématuré de traitement Modalités et calendrier de recueil pour ces données
L’arrêt éventuel du traitement et ses causes, seront consignés dans le cahier d’observation de
l’étude.
Modalités de remplacement de ces personnes, le cas échéant
Les patients ne seront pas remplacés.
Le calcul de l’effectif a tenu compte de l’éventualité de 10 % de patients non évaluables.
Modalités de suivi de ces personnes
La poursuite du suivi médical de ces patients s’effectuera selon les bonnes pratiques de prise
en charge.
Évaluation de la sécurité
Description des paramètres d’évaluation de la sécurité
Evènement indésirable
Définition : Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une
recherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur
lequel porte la recherche.
85
Principaux effets indésirables de la morphine : nausées, vomissement, bradypnée,
sédation, prurit, rétention urinaire
Principal effet indésirable lié à l’utilisation du masque : il n’y a pas d’effet indésirable
particulier lié au masque si ce n’est l’impression d’étouffer pour certains patients. La pression
exercée notamment sur l’arrête du nez peut être douloureuse en cas de pression trop forte.
Evènement indésirable d’un médicament expérimental
Définition : Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit
la dose administrée.
Principaux effets indésirables du MEOPA :
Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement et disparaissent
généralement dans les minutes qui suivent l’arrêt de l’inhalation du mélange: paresthésies,
approfondissement de la sédation, modification des perceptions sensorielles, mouvements
anormaux survenus le plus souvent dans un contexte d’hyperventilation, sensations
vertigineuses, nausées, vomissements, agitation, angoisse, euphorie, rêves.
Evènement ou effet indésirable grave
L’effet indésirable majeur est une dépression respiratoire due à l’utilisation de la morphine.
Elle est toujours précédée d’une sédation. Cet événement est rare et la surveillance continue
du patient permet un diagnostic précoce. Le traitement par un antidote (naloxone) lève cette
dépression respiratoire.
Effet indésirable inattendu d’un médicament expérimental
Le MEOPA est un médicament couramment utilisé et tous ses effets indésirables sont connus.
Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les paramètres
d’évaluation de la sécurité
Evènements indésirables non graves
Tout événement indésirable non grave suivant la définition précédente - observé lors de la
recherche et dans ses suites devra être reporté dans le cahier d’observation dans la section
prévue à cet effet.
Un seul évènement doit être reporté par item. L’évènement peut correspondre à un
symptôme, un diagnostic ou à un résultat d’examen complémentaire jugé significatif. Tous les
éléments cliniques ou paracliniques permettant de décrire au mieux l’évènement
correspondant doivent être reportés.
Evènements indésirables graves (EIG)
Les investigateurs doivent notifier immédiatement au promoteur AP-HP les évènements
indésirables graves tels que définis ci-dessus.
86
L'investigateur complète les formulaires d’évènements indésirables graves et les
envoie au DRCD par fax au 01 44 84 17 99 (après si possible un appel téléphonique immédiat
au 01 44 84 17 23 en cas de décès ou d’une menace vitale inattendus).
L’investigateur doit également informer l’URC-Est (Tél. : 01 49 28 22 02 / Fax : 01 49 28 28 13,
[email protected]).
Pour chaque évènement indésirable grave, l’investigateur devra émettre un avis sur le lien de
causalité de l’évènement avec chaque médicament expérimental et les autres traitements
éventuels.
L’obtention d’informations relatives à la description et l’évaluation d’un évènement
indésirable peuvent ne pas être possibles dans le temps imparti pour la déclaration initiale.
Aussi, l'évolution clinique ainsi que les résultats des éventuels bilans cliniques et des examens
diagnostiques et/ou de laboratoire, ou toute autre information permettant une analyse
adéquate du lien de causalité seront rapportés :
Soit sur la déclaration initiale d’EIG s’ils sont immédiatement disponibles,
Soit ultérieurement et le plus rapidement possible, en envoyant par fax une nouvelle
déclaration d’EIG complétée (et en précisant qu’il s’agit d’un suivi d’EIG déclaré et le numéro
de suivi).
Toutes les déclarations faites par les investigateurs devront identifier chaque sujet participant
à la recherche par un numéro de code unique attribué à chacun d’entre eux.
En cas de décès notifié d’un sujet participant à la recherche, l’investigateur communiquera au
promoteur tous les renseignements complémentaires demandés (compte-rendu
d’hospitalisation, résultats d’autopsie…).
Tout fait nouveau survenu dans la recherche ou dans le contexte de la recherche, provenant de
données de la littérature ou de recherches en cours, devra être notifié au promoteur.
- Déclaration des évènements indésirables graves aux Autorités de Santé Elle sera assurée par le Pôle de Pharmacovigilance du DRCD, après évaluation de la gravité de
l’évènement indésirable, du lien de causalité avec chaque médicament expérimental et les
autres traitements éventuels ainsi que du caractère inattendu des effets indésirables.
Toutes les suspicions d’effet indésirable grave inattendu seront déclarées par le promoteur aux
autorités compétentes dans les délais légaux.
En cas d’effet indésirable grave inattendu dû à l’un des traitements de la recherche ou à la
recherche elle-même, les autorités compétentes, le Comité de Protection des Personnes et les
investigateurs de la recherche devront être informés.
87
Toute donnée de sécurité ou tout fait nouveau qui pourrait modifier significativement
l’évaluation du rapport des bénéfices et des risques d’un médicament expérimental, ou de la
recherche, ou qui pourrait conduire à envisager des modifications concernant l’administration
du médicament ou la conduite de la recherche, sera transmise par le promoteur aux autorités
compétentes, au Comité de Protection des Personnes et aux investigateurs de la recherche.
Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d’événements indésirables
Tout patient présentant un évènement indésirable doit être suivi jusqu’à la résolution ou la
stabilisation de celui-ci.
•
Si l’évènement n’est pas grave, l’évolution en sera notée sur la page correspondante
du cahier d’observation à la section prévue à cet effet.
•
Si l’évènement est grave, un suivi d’EIG sera envoyé au DRCD.
Comités spécifiques de la recherche
Comité de pilotage
Il sera constitué des initiateurs cliniciens du projet (Dr Michel Galinski), du biostatisticien en
charge du projet, des représentants du promoteur et de l’URC nommés pour cette recherche.
Il définira l'organisation générale et le déroulement de la recherche et coordonnera les
informations.
Il déterminera initialement la méthodologie et décidera en cours de recherche des conduites à
tenir dans les cas imprévus, surveillera le déroulement de la recherche en particulier sur le
plan de la tolérance et des évènements indésirables.
Statistiques
Description des méthodes statistiques prévues, y compris du calendrier des analyses
intermédiaires prévues
Il n’y a pas d’analyse intermédiaire prévue.
L’analyse principale sera réalisée en intention de traiter (ITT).
La population de l’étude fera l’objet d’une description par groupe de traitement (groupe I et
groupe II).
Les variables qualitatives seront décrites par leur fréquence et seront comparées par un test du
Chi deux ou un test exact de Fisher. Les variables quantitatives seront décrites par leur
moyenne, écart type, médiane et range et seront comparées par un test t de Student ou un test
non paramétrique.
Critère de jugement principal :
Si le critère de jugement principal n’est pas disponible, l’hypothèse du biais maximal sera faite
et le traitement sera considéré en échec.
Le critère de jugement principal est la moyenne de l’échelle numérique (EN) mesurant
l’intensité de la douleur évaluée lors de la première tentative de mobilisation du patient (en
cm).
88
Il sera évalué par un test t de Student ou un test non paramétrique.
Une analyse par régression linéaire pourra être envisagée pour prendre en compte le délai de
mobilisation et la quantité de morphine administrée.
Une analyse secondaire per protocole sur le critère principal sera réalisée.
Critère de jugement secondaire :
Les critères secondaires seront comparés entre les deux groupes avec les tests adaptés au type
de variables : les variables qualitatives par un test du Chi deux ou un test exact de Fisher et les
variables quantitatives par un test t de Student ou un test non paramétrique.
Nombre prévu de personnes à inclure dans la recherche
Nous estimons la moyenne de l’échelle numérique (EN) lors de la mobilisation du patient
dans le groupe placebo = 4.1 ± 2.3 cm. Ces données (non publiées) sont extraites d’une étude
de prévalence de la douleur au SAMU 93 dont les résultats ont été publiés (Galinski et al
Prehosp Emerg Care 2010 ;14 :334-9).
Nous faisons l’hypothèse d’une différence brute de 1.3 cm avec le groupe MEOPA.
En situation bilatérale avec α=5% et une puissance de 80 %, 51 sujets par groupe au minimum
sont nécessaires. En tenant compte de 10% de sujets non évaluables, 110 patients au total
devront être randomisés (soit 55 patients par groupe).
Critères statistiques d’arrêt de la recherche
Sans objet
Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées ou non valides
Aucune mesure de remplacement n’est prévue en dehors du critère principal.
Gestion des modifications apportées au plan d’analyse de la stratégie initiale
En cas de modifications, celle-ci sera documentée dans le rapport de fin d’étude.
Choix des personnes à inclure dans les analyses
Tous les patients randomisés pour l’analyse principale.
L’analyse secondaire sera réalisée sur les patients ayant terminée l’intégralité de l’étude
(critère de jugement principal).
Droit d’accès aux données et documents source
Les personnes ayant un accès direct conformément aux dispositions législatives et
réglementaires en vigueur, notamment les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé
publique (par exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de qualité, les
moniteurs, les assistants de recherche clinique, les auditeurs et toutes personnes appelées à
collaborer aux essais) prennent toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la
confidentialité des informations relatives aux médicaments expérimentaux, aux essais, aux
personnes qui s'y prêtent et notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultats
obtenus. Les données collectées par ces personnes au cours des contrôles de qualité ou des
audits sont alors rendues anonymes.
Contrôle et assurance de la qualité
La recherche sera encadrée selon les procédures opératoires standard du promoteur.
89
Le déroulement de la recherche dans les centres investigateurs et la prise en charge des
sujets sera fait conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques en vigueur et à la déclaration
d’Helsinki.
Procédures de monitoring
Risque estimé de l’essai : B
Les ARC représentants du promoteur effectueront des visites des centres investigateurs au
rythme correspondant au schéma de suivi des patients dans le protocole, aux inclusions dans
les différents centres et au niveau de risque qui a été attribué à la recherche.
- Visite d’ouverture de chaque centre : avant inclusion, pour une mise en place du protocole et
prise de connaissance avec les différents intervenants de la recherche biomédicale.
Avant le démarrage de l’étude, chaque investigateur participant à l’étude fournira au
promoteur une copie récente de son curriculum vitae daté et signé et comportant son numéro
d’inscription à l’Ordre des Médecins.
Par ailleurs, chaque investigateur devra le cas échéant désigner nommément un ou plusieurs
co-investigateurs dans son centre susceptibles d’inclure des patients et remplir un formulaire
de délégation de fonction. Chaque co-investigateur fournira au promoteur une copie récente
de son curriculum vitae daté et signé. Chaque investigateur s’engagera, par la signature d’un
engagement scientifique, à respecter les termes de la déclaration d’Helsinki, et à mener cette
étude selon les bonnes pratiques cliniques (BPC) et selon le protocole. Un exemplaire daté et
signé de cet engagement sera remis au promoteur.
Tous les documents de l’étude (protocole, cahier d’observation, circuit des médicaments de
l’essai, procédure de randomisation, circuit des prélèvements, contacts de l’essai, brochure
investigateur,…) seront remis à l’investigateur lors d’une visite de mise en place sur site par
l’attaché de recherche clinique.
L’ARC en charge de l’étude effectuera une visite de mise en place dans chacune des
pharmacies à usage intérieur des centres participants.
- Lors des visites suivantes, les cahiers d'observation seront revus au fur et à mesure de l'état
d'avancement de la recherche par les ARC. L'investigateur principal de chaque centre ainsi
que les autres investigateurs qui incluent ou assurent le suivi des personnes participant à la
recherche s’engagent à recevoir les ARC à intervalles réguliers.
Lors de ces visites sur site et en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques, les éléments
suivants seront revus :
•
Respect du protocole et des procédures définies pour la recherche,
•
Vérification des consentements éclairés des patients,
90
•
Examen des documents source et confrontation avec les données
reportées dans le cahier d’observation quant à l’exactitude, les données
manquantes, la cohérence des données selon les règles édictées par les
procédures du DRCD.
- Visite de fermeture : récupération des cahiers d’observation, bilan à la pharmacie, documents
de la recherche biomédicale, archivage.
Transcription des données dans le cahier d’observation
Un cahier d’observation sera élaboré par le médecin coordonnateur en collaboration avec
l’URC-Est. Le cahier d’observation sera rempli par le médecin. Les données des cahiers
d’observation seront saisies par le TEC dans une base de données créée par un data manager
et située à l’URC-Est.
Toutes les informations requises par le protocole doivent être fournies dans le cahier
d’observation et une explication donnée par l’investigateur pour chaque donnée manquante.
Les données devront être transférées dans les cahiers d'observation au fur et à mesure qu'elles
sont obtenues qu'il s'agisse de données cliniques ou paracliniques. Les données devront être
copiées de façon nette et lisible au stylo à bille noire dans ces cahiers (ceci afin de faciliter la
duplication et la saisie informatique).
Les données erronées dépistées sur les cahiers d'observation seront clairement barrées et les
nouvelles données seront copiées sur le cahier avec les initiales et la date par le membre de
l'équipe de l'investigateur qui aura fait la correction.
L'anonymat des sujets sera assuré par un numéro de code et les initiales de la personne qui se
prête à la recherche sur tous les documents nécessaires à la recherche, ou par effacement par
les moyens appropriés des données nominatives sur les copies des documents source, destinés
à la documentation de la recherche.
Les données informatisées sur un fichier seront déclarées à la CNIL selon la procédure adaptée
au cas.
Considérations LEGALES ET éthiques
Le promoteur est défini par la loi 2004-806 du 9 août 2004. Dans cette recherche, l'AP-HP est le
promoteur et le Département de la Recherche Clinique et du Développement (DRCD) en
assure les missions réglementaires.
Avant de démarrer la recherche, chaque investigateur fournira au représentant du promoteur de la
recherche une copie de son curriculum vitæ personnel daté et signé et comportant son numéro
d’inscription à l’ordre des médecins et son numéro ADELI.
Demande d’autorisation auprès de l’Afssaps
Pour pouvoir démarrer la recherche, l’AP-HP en tant que promoteur doit soumettre un
dossier de demande d’autorisation auprès de l'autorité compétente l’Afssaps. L'autorité
91
compétente, définie à l'article L. 1123-12, se prononce au regard de la sécurité des
personnes qui se prêtent à une recherche biomédicale, en considérant notamment la sécurité et
la qualité des produits utilisés au cours de la recherche conformément, le cas échéant, aux
référentiels en vigueur, leur condition d'utilisation et la sécurité des personnes au regard des
actes pratiqués et des méthodes utilisées ainsi que les modalités prévues pour le suivi des
personnes.
Demande d’avis au Comité de Protection des Personnes
En accord avec l'article L.1123-6 du Code de Santé Publique, le protocole de recherche doit être
soumis par le promoteur à un Comité de Protection des Personnes. L'avis de ce comité est
notifié à l’autorité compétente par le promoteur avant le démarrage de la recherche.
Le DRCD doit être informé de tout projet de modification du protocole par l’investigateur
coordonnateur.
Les modifications devront être qualifiées en substantielles ou non.
Une modification substantielle est une modification susceptible, d'une manière ou d'une autre,
de modifier les garanties apportées aux personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale
(modification d’un critère d’inclusion, prolongation d’une durée d’inclusion, participation de
nouveaux centres,…).
Après le commencement de la recherche, toute modification substantielle de celle-ci à
l’initiative du promoteur doit obtenir, préalablement à sa mise en œuvre, un avis favorable du
comité et une autorisation de l’autorité compétente. Dans ce cas, si cela est nécessaire, le
comité s’assure qu’un nouveau consentement des personnes participant à la recherche est bien
recueilli.
Par ailleurs, toute extension de la recherche (modification profonde du schéma thérapeutique
ou des populations incluses, prolongation des traitements et ou des actes thérapeutiques non
prévus initialement dans le protocole) devra être considérée comme une nouvelle recherche.
Toute modification substantielle devra faire l’objet par le promoteur d’une demande
d’autorisation auprès de l’Afssaps et d’une demande d’avis du CPP.
Déclaration CNIL La loi prévoit que la déclaration du fichier informatisé des données personnelles collectées
pour la recherche doit être faite avant le début effectif de la recherche.
Une méthodologie de référence spécifique au traitement de données personnelles opéré
dans le cadre des recherches biomédicales définies par la loi 2004-806 du 9 août 2004 car
entrant dans le champ des articles L.1121-1 et suivants du Code de Santé Publique a été établie
par la CNIL en janvier 2006.
92
Cette méthodologie permet une procédure de déclaration simplifiée lorsque la nature
des données recueillies dans la recherche est compatible avec la liste prévue par la CNIL dans
son document de référence.
Lorsque le protocole bénéficie d’un contrôle qualité des données par un ARC représentant le
promoteur et qu’il entre dans le champ d’application de la procédure simplifiée CNIL, le
DRCD en qualité de promoteur demandera au responsable du fichier informatique de
s’engager par écrit sur le respect de la méthodologie de référence MR06001 simplifiée.
Note d’information et consentement éclairé
Deux notes d’information expliquant le projet ainsi qu’un consentement ont été rédigés (l’une
destinée au proche et l’autre au patient).
Toutes ces informations seront expliquées au patient, au cours d’un entretien avec l’un des
investigateurs de l’étude. Le consentement écrit sera recueilli auprès du patient lorsqu’il sera
stabilisé sur le plan antalgique, en pratique une fois dans l’UMH. Ce consentement sera donc
recueilli après l’inclusion du patient, les circonstances ne permettant pas de faire autrement. Il
s’agira donc d’un consentement de poursuite réalisé dans le cadre de la loi [53] (Consentement
de poursuite et Note d’information en annexe). En cas de refus, les premières données
obtenues ne pourront être utilisées.
Si un proche est présent sur les lieux de l’accident, dans la mesure où il n’est pas victime luimême, les informations lui seront expliquées au cours d’un entretien avec l’un des
investigateurs de l’étude avant l’inclusion. Un premier consentement éclairé sera alors
recueilli auprès de ce proche.
Rapport final de la recherche
Le rapport final de la recherche sera écrit en collaboration par le coordonnateur et le
biostatisticien pour cette recherche. Ce rapport sera soumis à chacun des investigateurs pour
avis. Une fois qu'un consensus aura été obtenu, la version finale devra être avalisée par la
signature de chacun des investigateurs et adressée au promoteur dans les meilleurs délais
après la fin effective de la recherche. Un rapport rédigé selon le plan de référence de l’autorité
compétente doit être transmis à l’autorité compétente ainsi qu’au CPP dans un délai de un an,
après la fin de la recherche, s’entendant comme la dernière visite de suivi du dernier sujet
inclus. Ce délai est rapporté à 90 jours en cas d’arrêt prématuré de la recherche.
Traitement des données et ARCHIVAGE
Les documents d’une recherche entrant dans le cadre de la loi sur les recherches biomédicales
doivent être archivés par toutes les parties pendant une durée de 15 ans après la fin de la
recherche.
(Voir BPC, chapitre 8 : documents essentiels)
Cet archivage indexé comporte :
•
Les copies de courrier d’autorisation de l’Afssaps et de l’avis obligatoire du CPP
93
Les versions successives du protocole (identifiées par le n° de version et la date
•
de version),
•
Les courriers de correspondance avec le promoteur,
•
Les consentements signés des sujets sous pli cacheté (dans le cas de sujets mineurs
signés par les titulaires de l’autorité parentale) avec la liste ou registre d’inclusion en
correspondance,
•
Le cahier d’observation complété et validé de chaque sujet inclus,
•
Toutes les annexes spécifiques à l’étude,
•
Le rapport final de l’étude provenant de l’analyse statistique et du contrôle qualité de
l’étude (double transmis au promoteur),
•
Les certificats d’audit éventuels réalisés au cours de la recherche
La base de données ayant donné lieu à l’analyse statistique doit aussi faire l’objet d’archivage
par le responsable de l’analyse (support papier ou informatique).
Financement et assurance
Assurance
L'Assistance Publique- Hôpitaux de Paris est le promoteur de cette recherche. En accord avec
la loi sur les recherches biomédicales, elle a pris une assurance auprès de la compagnie
GERLING KONZERN pour toute la durée de la recherche, garantissant sa propre
responsabilité civile ainsi que celle de tout intervenant (médecin ou personnel impliqué dans
la réalisation de la recherche) (loi n°2004-806, Art L.1121-10 du CSP).
L'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris se réserve le droit d'interrompre la recherche à tout
moment pour des raisons médicales ou administratives ; dans cette éventualité, une
notification sera fournie à l'investigateur.
Engagement scientifique
Chaque investigateur s'engagera à respecter les obligations de la loi et à mener la recherche
selon les B.P.C., en respectant les termes de la déclaration d'Helsinki en vigueur. Pour ce faire,
un exemplaire de l’engagement scientifique (document type DRCD) daté et signé par chaque
investigateur de chaque service clinique d’un centre participant sera remis au représentant du
promoteur.
Règles de publication
L’AP-HP est propriétaire des données et aucune utilisation ou transmission à un tiers ne peut
être effectuée sans son accord préalable.
Les résultats seront rapportés dans une publication et soumis à un journal référencé avec
comité éditorial. Le rang des auteurs sera défini en fonction de la contribution effective de
chaque investigateur au recrutement et de chaque membre du comité de pilotage à la
conception et à la réalisation de l’étude et à l’écriture de l’article, selon des règles qui seront
définies lors des premières réunions d’investigateurs.
94
Le rang des auteurs sera le suivant : M. Galinski,(…) MC Desmaizières. Les auteurs au
centre de la liste auront une place indexée sur le nombre de malades inclus. L’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris doit être mentionnée comme étant le promoteur de
la recherche biomédicale et comme soutien financier le cas échéant. Les termes « Assistance
Publique - Hôpitaux de Paris » doivent apparaître dans l’adresse des auteurs.
L’URC-Est sera remerciée pour son soutien logistique dans la rubrique « Acknowlegment ».
annexes
Liste des investigateurs
Coordonnées du lieu de recherche
Titre
Prénom Nom
Téléphone – e-mail
SAMU 93 – SMUR Avicenne
Professeur
Frédéric Adnet
Téléphone 01 48 96 44 08
93000 Bobigny
SAMU 59-SMUR Lille
[email protected]
Professeur
Eric Wiel
CHRU Lille
SAMU 92-SMUR Garches
[email protected]
Dr
François Dolveck
CHU Raymond Poincaré
SAMU 92-SMUR Beaujon
Dr
Agnès Ricard-Hibon
Téléphone 01 40 87 59 13
[email protected]
Dr
François-Xavier Ageron
CH Annecy
SAMU 38-SMUR Grenoble
Téléphone 01 47 10 70 10
[email protected]
92 Clichy sur Seine
SAMU 74 SMUR ANNECY
Téléphone 03 20 44 46 38
Téléphone 04 50 63 64 44
[email protected]
Dr
Raphael Briot
Téléphone 04 76 63 42 86
[email protected]
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Article 58 Code de Santé publique (nouvelle partie législative). Première partieProtection des personnes en matière de santé – Titre II – Recherches biomédicales –
Chapitre 1er : Principes généraux.
107
Résumé en français
Notre objectif était d’optimiser la prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgence
extrahospitalière. Notre travail a permis de mesurer la prévalence de la douleur aiguë dans ce
contexte. Elle était de 37% chez l’enfant et de 42% chez l’adulte. Les facteurs associés aux
douleurs les plus intenses ont été identifiés ainsi que ceux associés à une analgésie
insuffisante. Nous avons pu montrer que la douleur thoracique due à un infarctus du
myocarde avec sus-décalage du segment ST avait 3,7 fois plus de risque d’être intense à sévère
comparativement à des douleurs non dues à un infarctus. Dans l’infarctus du myocarde sans
sus-décalage du ST par contre, l’intensité de la douleur thoracique n’était pas
significativement plus importante. Nous avons pu montrer que la morphine n’était pas moins
efficace que le fentanyl lors de douleurs aiguës sévères. Enfin nous avons démontré que de
faibles doses de kétamine étaient associées à une réduction significative et précoce de la
consommation de morphine (p< 0,001). L’ensemble de ces éléments peuvent donc être pris en
compte pour améliorer la prise en charge de la douleur en médecine d’urgence
extrahospitalière.
Titre anglais
Acute pain in out-of-hospital emergency setting: epidemiological and
therapeutic aspects
Summary
We aimed to optimise acute pain management in out-of-hospital emergency setting. Our work
made it possible to fix the prevalence of acute pain in this context. It was 37% in children
patients and 42% in adult patients. Factors associated with the most intense pain were
identified as those associated with inadequate analgesia. We have shown that chest pain due
to ST-segment elevation Myocardial Infarction was 3.7 times more likely to be intense to
severe compared to non myocardial infarction pain. In the Myocardial Infarction without STsegment elevation, the intensity of chest pain was not significantly higher. We could
demonstrate that morphine was not less effective that fentanyl during severe acute pain.
Finally, we could demonstrate that low doses of ketamine were associated with a significant
reduction of morphine consumption (p<0.001). The set of these elements could be taken into
account to improve pain management in emergency out-of-hospital setting.
Discipline : Santé publique – Biostatistiques
Mots-clés: Douleur aiguë – Urgences extrahospitalières – Prévalence – Morphiniques.