Biosimilaires des agents biologiques Que faut

Mise au point
mt 2013 ; 19 (2) : 146-50
Biosimilaires
des agents biologiques
Que faut-il en penser ?
Éric Toussirot1,2,3, Matthieu Bereau1,4
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1 Centre Investigation Clinique Biothérapie CBT-506, CHRU Besançon, Bâtiment St Joseph
4e étage, 2 place St Jacques, 25000 Besançon, France
2 Service de Rhumatologie, Hôpital Minjoz, CHRU de Besançon, 25000 Besançon, France
3 Département Universitaire de Thérapeutique & Équipe d’Accueil 4266 « Agents Pathogènes et Inflammation », SFR FED 4234, Université de Franche-Comté,
25000 Besançon, France
<[email protected]>
4 Service de Neurologie, Hôpital Minjoz, CHRU Besançon, 25000 Besançon, France
Les agents biologiques ou biothérapies sont des molécules complexes par leur taille, leur
conformation spatiale et leur formule chimique. Ils sont produits par des organismes vivants
par opposition aux médicaments issus de la synthèse chimique. Ces produits biologiques
sont coûteux et largement prescrits du fait de leur efficacité. Les biosimilaires sont des médicaments biologiques développés pour être similaires à un produit biologique existant. Du
fait de la complexité des produits biologiques et de leur système de production, les biosimilaires auront des différences avec leur produit référent. Une réglementation fixe les règles
de développement des médicaments biologiques pour qu’ils soient enregistrés en tant que
biosimilaires. Un tel produit devra apporter des preuves de son équivalence comparativement au biologique référent en termes de qualité, de sécurité, d’efficacité et de tolérance. Des
biosimilaires sont en développement actuellement dans différentes disciplines médicales.
Mots clés : biothérapie, biosimilaires, anticorps monoclonal
L
Tirés à part : É. Toussirot
ces contraintes budgétaires. L’arrivée
prochaine des biosimilaires annoncées comme moins onéreuses suscite
cependant certaines interrogations
avant même que ces produits ne
soient disponibles [2, 3]. Dans cet
article, nous proposons de discuter
de ce que sont les biosimilaires, du
cadre réglementaire dans lequel ces
produits sont inscrits, de discuter des
contraintes de leur développement et
finalement de ce qu’ils vont apporter.
Nous prendrons comme exemple les
biosimilaires des agents biologiques
utilisés en rhumatologie.
Les biothérapies
en rhumatologie
Indéniablement, les biothérapies
ont révolutionné le domaine des rhumatismes inflammatoires chroniques
Pour citer cet article : Toussirot É, Bereau M. Biosimilaires des agents biologiques. Que faut-il en penser ? mt 2013 ; 19 (2) : 146-50 doi:10.1684/met.2013.0404
146
doi:10.1684/met.2013.0404
mt
es agents biologiques se sont
imposés dans l’arsenal thérapeutique de diverses spécialités médicales, que ce soit dans le domaine
de l’oncologie, la dermatologie, la
gastro-entérologie, la neurologie et
également en rhumatologie. Dans
cette discipline, on peut qualifier leur
développement de prolifique compte
tenu du nombre de molécules disponibles (N = 9 actuellement) et de
celles qui sont en préparation [1]. Un
tel développement soulève des questions importantes concernant leur
utilisation, notamment en termes de
coût de prescription. Les libellés de
l’autorisation de mise sur le marché (AMM), la prescription initiale
hospitalière obligatoire, les recommandations des sociétés savantes
nationales et internationales limitent
le cadre de prescription aux indications justifiées en tenant compte de
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(polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante,
rhumatisme psoriasique) [1]. Ces produits sont remarquablement efficaces sur le plan symptomatique, ils peuvent
induire des rémissions de la maladie, ils permettent de
ralentir voire de stopper l’évolution des dégâts structuraux
et au final améliorent considérablement la qualité de vie
de ces patients. Leur tolérance est bonne avec un rapport
bénéfice/risque considéré comme favorable, même si le
risque infectieux reste la préoccupation première des cliniciens prescripteurs [4]. Leur coût est cependant élevé (de
l’ordre de 10 000 à 12 000 D / an par patient), avec cependant une amélioration globale de l’état de santé du patient
et donc un moindre recours au système de santé (en termes
de consommation en soins, de consultations, d’actes paramédicaux, de recours à la chirurgie, etc.). Cependant, des
données médico-économiques portant sur les biothérapies
dans les rhumatismes inflammatoires font défaut et il est
difficile au final de connaître l’impact de cette classe thérapeutique sur la prise en charge globale des rhumatismes
inflammatoires et leurs conséquences économiques.
Avant d’aborder la question des biosimilaires, il
convient de rappeler ce que sont les agents biologiques
et leur mode de production.
Définition d’une biothérapie
Un agent biologique ou biothérapie est une molécule
complexe qui contient un ou plusieurs principes actifs
constitués ou dérivés d’une source biologique [5]. Certains de ces agents sont présents dans l’organisme comme
l’insuline, l’érythropoïétine, ou l’hormone de croissance et
sont utilisés à des fins thérapeutiques depuis longtemps.
D’autres sont des molécules qui ont été développées spécifiquement pour contrôler une cible précise. C’est le cas
des anticorps monoclonaux ou des protéines de fusion qui
ciblent une cytokine (exemple du TNF␣ et des agents anti
TNF␣) ou un antigène de surface membranaire (exemple
de la molécule CD 20 exprimée par le lymphocyte B
et le rituximab). Tous ces agents ont donc la particularité d’être produits par un organisme vivant. Le Public
Health Service Act (www.fda.gov) définit un agent biologique comme « un virus, un sérum à visée thérapeutique,
une toxine, une antitoxine, un vaccin, du sang ou l’un
de ses composants ou dérivés, une protéine allergène,
une protéine (exception des polypeptides de synthèse
chimique) ou un produit analogue applicable dans la prévention, le traitement ou la guérison d’une pathologie
humaine ». Il s’agit de molécules complexes du fait de leur
structure, taille et conformation [5, 6]. A titre d’exemple,
une immunoglobuline IgG comporte 660 acides aminés
et fait un poids moléculaire de 150 000 Da, un interféron est composé de 165 acides aminés et son poids
est de 19 625 Da alors qu’un médicament de synthèse
chimique comme l’aspirine correspond à un poids de
180 Da. Le fait que ces agents biologiques soient des
protéines plus ou moins complexes et qu’elles dérivent
d’un organisme vivant a pour conséquence inévitable une
variabilité de la molécule produite, ce qui aura des conséquences sur l’activité biologique ou sur sa tolérance [5].
La formule chimique de la protéine synthétisée contribue
à la complexité de la molécule et la variabilité de la protéine produite peut résulter de différentes réactions lors de
sa synthèse (tableau 1). Cette variabilité de la protéine est
induite par la nature même de la molécule (hétérogénéité
des protéines) mais aussi par son système de production.
Cette variabilité impose donc des normes de qualité et
de pureté lors de la synthèse de l‘agent biologique avec
des méthodes d’analyse physico-chimiques et biologiques
du produit. Le processus de production des agents biologiques est donc complexe et répond à des exigences en
termes de qualité et de contrôle tout au long de la chaîne
de production et également lors de sa conservation [7].
Plus d’une centaine de produits biologiques sont
actuellement disponibles représentant 10 % du marché
mondial des médicaments, soit un coût annuel de 71 milliards de $ US [8]. Ce marché progresse d’environ 17 %
par an avec le développement de nouvelles molécules. En
2012, les prescriptions des 3 anti-TNF␣ les plus prescrits
(infliximab, etanercept et adalimumab) représentait un
coût de 20 billions de $ US. Ces quelques notions médicoéconomiques soulèvent indiscutablement des réflexions
pour limiter les dépenses engendrées par la prescription
des agents biologiques. Les biosimilaires sont développés
en partie pour répondre à cette attente.
Tableau 1. Ensemble des réactions
rendant compte de l’hétérogénéité des protéines.
• Séquence d’acides aminés
• Motifs N et C terminaux
• Ponts disulfures
• Repliements
• Agrégats
• Multimères
• Dénaturation
• Oxydation
• Carbamylation
• Carboxylation
• Méthylation
• O ou N- Glycosylation
• Phosporylation
• PEGylation
• Sulfonation
• ␥carboxyglutamylation
Les biosimilaires :
définition et problèmes soulevés
Un biosimilaire se définit comme étant un médicament
biologique développé pour être similaire à un produit
biologique existant que l’on dénomme agent biologique
référent [2, 3, 5]. Un biosimilaire ne correspond pas à un
générique. Il s‘agit d’une même substance biologique mais
qui comporte des différences du fait de la complexité de
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la structure de la protéine et du système de production par
un organisme vivant qui induit cette variabilité naturelle.
Le biosimilaire est développé pour être utilisé à la même
dose, dans la même maladie que le produit référent [5].
L’intérêt des biosimilaires est qu’ils pourront entraîner une
baisse des coûts des produits biologiques pour les organismes payeurs, ils rendront accessibles dans certains pays
l’accès aux biologiques, et il existe un intérêt commercial
pour les firmes qu’elles soient impliquées ou non dans la
production des biothérapies à l’heure actuelle. Il ne s’agit
donc pas d’un médicament générique, la notion de générique ne s’appliquant qu’aux produits issus de la synthèse
chimique. Un générique est en effet défini comme une
copie conforme du médicament princeps et il nécessite
pour être commercialisé des études de bioéquivalence. A
l’inverse, le produit biosimilaire, qui comportera des différences par rapport à son produit biologique référent devra
répondre à des critères pour son développement et son
enregistrement. C’est le concept de biosimilarité qui a été
introduit par les agences officielles (European Medicines
Agency-EMA- et Food and Drug Administration-FDA-) à
partir de l’année 2000 (tableau 2) [3]. Une réglementation spécifique portant sur les biosimilaires a vu le jour
en 2004, reposant sur le principe de la comparaison du
biosimilaire par rapport à son référent avec une analyse
extensive et comparés dans les domaines des propriétés
physico- chimiques et biologiques (critère de qualité), de
la pharmacodynamie et de la toxicologie (critère de sécurité) et dans le domaine clinique (critères d’efficacité et de
tolérance) [7]. Ces exigences réglementaires proviennent
de l’impossibilité de garantir que le profil de la molécule obtenue en tant que biosimilaire est identique au
produit référent, du fait de la variabilité naturelle induite
par la production des agents biologiques. Une difficulté
supplémentaire est introduite par le fait que les modalités
de fabrication du produit référent ne sont pas communiquées tout comme la souche d’organisme vivant qui le
produit, alors même que le produit biologique est tombé
dans le domaine public. Pour les anticorps monoclonaux,
les hybridomes utilisés pour la synthèse du biosimilaire
seront donc différents de celui produisant l’agent biologique référent (figure 1). Les biosimilaires seront donc
inévitablement « biodifférents » dans une certaine mesure.
Hybridome A
Ac monoclonal A
Épitope A
Ac monoclonal
biosimilaire de A
Épitope A
Hybridome B
Figure 1. L’agent biologique référent dirigé contre la cible épitope A
est produit par un hybridome. Le biosimilaire dirigé contre la même
cible sera produit par un hybridome différent de celui du biologique
référent. Il y aura donc des différences dans le produit biologique
biosimilaire comparativement au biologique référent, même s’ils ont
la même cible.
Tableau 2. Caractéristiques essentielles et études cliniques pour le développement d’un biosimilaire aux États-Unis et en
Europe, selon l’European Medicines Agency (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA).
Caractéristique
Exigences FDA et EMA
Séquence acides aminés
Efficacité
Voie d’administration
Structure, modifications
post-translationnelle
Pas de modification d’un acide aminé
Doit se rapprocher du produit référent
La même que le produit référent
La plus proche du produit référent, avec des études démontrant que les différences n’ont
pas d’effet sur l’efficacité ou la tolérance
Études cliniques
FDA
EMA
Pharmacocinétique
Études comparatives chez l’homme
Efficacité
Tolérance
Immunogénicité
Au moins une étude d’équivalence
Au moins une étude d’équivalence
Au moins 2 études comparatives, une
pré- et une autre post-marketing
Études comparatives chez l’homme :
une seule dose
Au moins une étude d’équivalence
Au moins une étude d’équivalence
Au moins 2 études comparatives, une
pré et une autre post-marketing
mt, vol. 19, n◦ 2, avril-mai-juin 2013
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Processus de fabrication
des agents biologiques et conséquences
pour les agents biosimilaires
Le processus de fabrication des agents biologiques
utilisés en rhumatologie (tout comme pour les agents
biologiques utilisés dans d’autres disciples médicales) est
complexe [6]. Les anticorps monoclonaux et protéines de
fusion sont des molécules volumineuses (150 000 Da versus 5 000 à 50 000 pour les facteurs de croissance ou
hormones).
La production pourra entraîner des modifications sur
la conformation de la protéine, ce qui aura des conséquences sur la fonction, les propriétés biochimiques et
l’immunogénicité. Des modifications post-transactionnelles à type de glycosylation, méthylation, oxydation
peuvent avoir des effets sur les structures tertiaires et
quaternaires des protéines. Or la conformation d’une protéine conditionne l’affinité pour sa cible, la sélectivité de
l’agent, son activité biologique ainsi que son immunogénicité. L’affinité d’un anticorps monoclonal dépend de ses
paramètres pharmacocinétiques et de pharmacodynamie,
conditionnant la dose thérapeutique à administrer. Ainsi,
le golimumab et l’adalimumab sont deux anticorps antiTNF␣ humain, ayant la même demi-vie, la même cible
c’est-à-dire le TNF␣ (mais sur des épitopes différents),
mais ils ont un rythme d’administration différent (tous
les mois pour le golimumab et tous les 14 jours pour
l’adalimumab). L’affinité du golimumab pour le TNF␣ est
en effet plus importante que celle de l’adalimumab expliquant ainsi ces différences de rythme d’administration.
L’immunogénicité concerne tous les agents biologiques.
Les paramètres conditionnant ce facteur sont la glycosylation, la présence d’impuretés dans les lots de
fabrication, la présence de contaminants et les conditions
de stockage. L’immunogénicité aura des conséquences
pour le patient c’est-à-dire des effets secondaires, la
baisse de l’activité de l’agent biologique, et la formation
d’anticorps neutralisant [4]. Ainsi, l’immunogénicité peut
se traduire par des réactions lors de la perfusion (exemple
de l’infliximab), dans la survenue de thrombose (exemple
sous adalimumab), ou le développement de vascularite
(observés avec les différents anti-TNF␣). Le récepteur
Fc ␥ joue un rôle dans l’activité biologique des anticorps monoclonaux par l’intermédiaire de la cytotoxicité
dépendant du complément ou par le phénomène d’ADCC
(cytotoxicité dépendante des anticorps). Une mutation
portant sur un ou plusieurs acides aminés de ce récepteur
pourra induire des pertes de fonction du récepteur Fc
␥. Ainsi, le rituximab et l’ofatumumab, deux anticorps
anti -CD20, entraînent une déplétion lymphocytaire B
différente du fait de changement d’acides aminés sur ce
récepteur Fc ␥. On voit bien que les différences entre
biosimilaire et son produit référent sont donc inévitables
et risquent d‘entraîner des conséquences cliniques. Il est
donc indispensable que ces différences soient limitées,
caractérisées et qu’elles n’impactent pas l’efficacité et
la tolérance globale du produit. C’est la raison pour
laquelle des études in vitro ou chez l’animal sont insuffisantes mais que le développement du biosimilaire devra
comporter des études de comparaison par rapport au
produit référent. Il sera ainsi exigé la démonstration
de l’équivalence par rapport au référent ainsi que la
démonstration du bénéfice apporté par le biosimilaire
et de sa tolérance [7]. Des caractéristiques ont donc été
définies par l’EMEA et la FDA pour le développement d’un
biosimilaire en Europe et aux États-Unis (tableau 3) [3].
Ces caractéristiques nécessitent la mise en place d’études
complètes sur le plan pré-clinique (caractérisation
physico chimique, biologique, structure, fonction,
immunogénécité) avec des études d’équivalence et de
surveillance post-marketing pour disposer de données de
tolérance. La pharmacovigilance sera un enjeu majeur
pour déterminer le profil de tolérance à long terme du
biosimilaire. Le dossier d’AMM du biosimilaire devra
ainsi comporter des données portant sur la qualité
pharmaceutique du produit, son profil de sécurité et
sa toxicologie, ainsi que la dose clinique d’efficacité
comparativement au référent. On retrouve le principe de
comparaison portant sur trois domaines : qualité, sécurité
et efficacité.
Tableau 3. Biosimilaires actuellement disponibles sur le
marché. Il s‘agit de biosimilaires de l’érythropoïétine, de
l’hormone de croissance et du G-CSF.
Produit référent
Biosimilaires
Éythropoïétine
Exprex
Erypo
Abseamed
Binocrit
Epoetin alfa hexal
Retacrit
Silapo
G-CSF
Neupogen
Biograstim
Filgrastim hexal
Filgrastim ratiopharm
Nivestim
Ratiograstim
Tevagrastim
Hormone de
croissance
genotropin
Omnitrope
valtropin
Biosimilaires
sur le marché et en développement
Certains biosimilaires sont disponibles sur le marché.
Il s‘agit des spécialités biosimilaires de l’hormone de
croissance, du G-CSF et de l’érythropoïétine (tableau 3).
Des biosimilaires des anticorps monoclonaux et protéines
de fusion utilisés en rhumatologie sont actuellement en
mt, vol. 19, n◦ 2, avril-mai-juin 2013
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Tableau 4. Biosimilaires des agents biologiques utilisés en rhumatologie et actuellement en développement.
Produit référence
Laboratoire
Biosimilaire
Stade de dévelopement
Indication
Rituximab
Pfizer
PF-05280586
Phase II
PR
Rituximab
Teva Pharmaceuticals Industries
TL011
Phase II/III
PR
Rituximab
Sandoz
GP2013
Phase II
PR
Etanercept
Hanwha
HD203
Phase III
PR
Etanercept
Mycena Biotech
TuNEX
Phase III
PR
Adalimumab
Boehringer Ingelheim
BI95501
Phase I
Sujet sain
développement et concernent les molécules suivantes :
rituximab, infliximab et étanercept (tableau 4). CT-P13 est
ainsi un biosimilaire de l’infliximab pour lequel 2 études
ont été présentées au Congrès européen de rhumatologie, avec des études dans la polyarthrite rhumatoïde et la
spondylarthrite ankylosante [9, 10].
Conclusion
Le marché des biosimilaires connaît donc des freins
dans son développement, d’ordre technologique du fait
des procédés de fabrication, du coût des études qu’il
faudra réaliser pour leur développement et du niveau
d’exigence réglementaire. Il souffre de la concurrence des
agents référents. Il représente cependant un marché avec
une économie estimée de l’ordre de 15 % à 30 % sur
le coût des agents biologiques référents. Il s‘agit donc
d’une catégorie de médicaments à part mais qui bénéficie d’une réglementation propre, ce qui est un gage de
qualité [11]. Les cliniciens pourront donc avoir confiance
dans ces produits qui apporteront des alternatives thérapeutiques supplémentaires et moins onéreuses dans leur
prescription pour traiter les rhumatismes inflammatoires
et autres pathologies inflammatoires chroniques. Une vigilance sera nécessaire avec leur utilisation sur le long terme.
Conflits d’intérêts : aucun.
3. www.emea.europa.eu. Questions et réponses relatives aux médicaments biosimilaires, septembre 2012.
4. Toussirot E. Tolérance des biothérapies dans les rhumatismes
inflammatoires chroniques. Médecine Thérapeutique 2012 ; 18 : 18391.
5. www.afssaps.fr. Rapport d’expertise. Des médicaments issus des
biotechnologies aux médicaments biosimilaires. Etat des lieux, juillet
2011.
6. Dörner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G, et al. The role
of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum
Dis, on line 19 December 2012. Doi: 10.1136/annrheumdis 2012202715.
7. Prugnaud JL. Législation européenne sur les biosimilaires : les
recommandations de l’EMEA concernant la qualité. Néphrol et Ther
2009 ; 5 : 3-5.
8. Borget I, Grivet T. Biosimilaires et facteurs médico-économiques.
Bull Cancer 2010 ; 97 : 589-95.
9. Yoo D, Miranda P, Piotrowski P, et al. A randomized, double
blind, phase 3 study demontrates clinical equivalence of CT-P13 to
infliximab when coadminitered with methotrexate in patients with
active rheumatoid arthritis (abstract). Ann Rheum Dis 2012 ; 71 (Suppl
3) : 359.
10. Park W, Hrycaj P, Kovalenko V, et al. A randomized, double
blind, phase 1 study demonstrates equivalence in pharmacokinetics, safety and efficacy of CT-P13 and infliximab in patients with
ankylosing spondylitis. (Abstract). Ann Rheum dis 2012 ; 71 (Suppl
3) : 111.
Références
1. Toussirot E. Biothérapie des rhumatismes inflammatoires chroniques. Médecine Thérapeutique 2011 ; 17 : 314-21.
150
2. www.ansm.fr Médicaments biosimilaires. Point d’information.
Mai 2011.
11. Bergmann JF. Biosimilaires : plutôt pour que contre. Sang Thrombose Vaisseaux 2012 ; 24 : 313-7.
mt, vol. 19, n◦ 2, avril-mai-juin 2013