Standardiser l`hémoglobine glyquée

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Standardiser l’hémoglobine glyquée :
est-ce souhaitable ?
y Jean-Claude Mbanya
La mesure de l’hémoglobine glyquée (en tant que HbA1c )
est essentielle dans la gestion du diabète. C’est la mesure
grâce à laquelle les prestataires de soins peuvent lier le
contrôle glycémique au risque de complications, comme
la rétinopathie ou la néphropathie. Toutefois, un manque
de standardisation des méthodes utilisées pour mesurer
l’hémoglobine glyquée entraîne de grandes variations
dans les résultats ce qui limite actuellement l’utilisation
efficace des résultats de l’HbA1c pour évaluer le risque de
complications chez une personne. Jean-Claude Mbanya nous
parle des efforts d’un groupe, qui inclut des membres de la
Fédération Internationale du Diabète (FID), de l’Association
américaine du diabète (ADA) et de l’Association européenne
pour l’étude du diabète (EASD), pour répondre au besoin
d’une méthode plus universelle pour mesurer et interpréter
l’hémoglobine glyquée.
>>
Deux études ont utilisé les mesures de
l’hémoglobine glyquée pour définir
les relations entre le contrôle des
taux de glycémie et les conséquences
pour le diabète : la Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT), réalisée sur
des personnes atteintes de diabète de
type 1 et la UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS), réalisée sur des personnes
atteintes de diabète de type 2.1,2 Ces
études ont démontré que les taux
d’hémoglobine glyquée constituaient
une mesure du risque de développer
des complications du diabète. Ces
recherches novatrices ont utilisé une
analyse standardisée appelée le ‘standard
DCCT’. Le processus d’alignement
des résultats numériques à l’aide
de la méthode DCCT a été réalisé
en grande partie par le programme
américain National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP).
Le problème
Suite à ces études, les analyses cliniques ont
connu une vaste harmonisation par rapport
au standard DCCT à l’échelle mondiale.
Cependant, l’hémoglobine glyquée a plusieurs
composés d’hémoglobine/glucose différents,
notamment l’HbA1a, l’HbA1b et l’HbA1c. Par
conséquent, plus de 30 méthodes différentes
sont disponibles commercialement
pour mesurer l’hémoglobine glyquée.
Plus de 30 méthodes
sont disponibles pour
mesurer l’HbA1C .
Ce manque de standardisation des méthodes
utilisées pour mesurer l’hémoglobine glyquée
a entraîné une très grande variabilité dans
les résultats avec des valeurs allant de 4,0 %
à 8,1 % pour le même échantillon de sang.3
Dans plusieurs pays, notamment aux Etats-
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Unis, en Suède et au Japon, un processus
de standardisation basé sur la méthode de
référence du DCCT et sur des programmes
de standardisation analogues a été utilisé,
permettant de réduire la variabilité des
résultats de l’hémoglobine glyquée.4,5,6 Il
était néanmoins nécessaire de trouver de
toute urgence une méthode plus universelle
pour mesurer l’hémoglobine glyquée.
Récemment, le Groupe de travail sur
la standardisation de l’HbA1c de la
Fédération internationale des chimistes
cliniciens (IFCC) a préparé du matériel
de référence de base de l’HbA1c et de
l’HbA0 purs et développé une méthode de
référence pour l’hémoglobine glyquée.7
Lorsque des échantillons de sang mis en
commun ont été comparés, une relation
linéaire est apparue entre les résultats
de l’HbA1c de la méthode de référence
de la IFCC et ceux des modèles de
standardisation utilisés aux Etats-Unis, au
Japon et en Suède.8 Malheureusement,
lorsqu’ils étaient comparés aux résultats
du NGSP, les résultats de l’hémoglobine
glyquée obtenus par la méthode de la IFCC
étaient largement inférieurs (1,3 %-1,9 %
dans la fourchette d’hémoglobine glyquée
concernée). Ces conclusions ont suscité
un vaste débat sur la façon dont
l’hémoglobine glyquée doit être exprimée.
Recherche d’une solution
En 2004, un groupe de travail a été créé
ayant pour mission l’harmonisation de
la mesure de l’hémoglobine glyquée. Ce
groupe, baptisé ADA/EASD/IDF Working
Group of the HbA1c Assay, incluait des
membres de la FID, de l’ADA et de l’EASD
ainsi que des représentants du NGSP et
de la IFCC. Lors de sa première réunion, la
mission du Groupe de travail était double :
examiner les opportunités liées au
développement d’une nouvelle méthode
de référence de la IFCC pour la
mesure de l’hémoglobine glyquée
formuler des recommandations
sur sa mise en oeuvre.
Le Groupe de travail a soigneusement
examiné la technologie actuelle pour
la mesure de l’HbA1c et l’historique de
la nouvelle méthode de référence de
la IFCC. Il a été décidé que la méthode
de référence de la IFCC devait devenir
la norme de référence à l’échelle
mondiale et que tous les fabricants
devaient calibrer leurs instruments en
fonction de cette nouvelle norme.
Ce changement impliquerait une réduction
des interprétations de l’HbA1c rapportées
– 1 à 2 % de moins que celles actuellement
rapportées. Il y aurait par conséquent
une réduction des références acceptées
dans le cadre d’un contrôle glycémique
‘normal’, ‘bon’ ou ‘mauvais’. Conscient de ces
implications, le Groupe de travail a envisagé
deux possibilités. Faut-il signaler les mesures
de l’hémoglobine glyquée en utilisant les
chiffres de la IFCC ? Cela impliquerait une
réduction radicale dans les résultats de tests
individuels. Ou faut-il utiliser la relation
linéaire avec la méthode du DCCT pour
reconvertir les nouvelles interprétations
dans la fourchette de valeurs actuelle ? Cette
option ne nécessiterait que peu, voire aucun,
changement dans les chiffres. Le tableau 1
reprend quelques-uns des points clés.
Beaucoup ne comprennent
pas le lien entre le test
de l’HbA1c, les taux de
glycémie et le diabète.
Il a été décidé que le nom même du test
– ‘HbA1c’, ‘A1c’ ou ‘hémoglobine A1c’ – portait
à confusion, suggérant un trouble sanguin.
Beaucoup ne comprennent pas le lien entre
ce test, les taux de glycémie et le diabète. De
plus, les chiffres peu élevés (7 % ou 9 % par
exemple) ne permettent pas aux personnes
atteintes de diabète de comprendre facilement
qu’un changement d’à peine 0,5 % ou 1 %
peut avoir un effet majeur sur leur santé. Pour
beaucoup, un changement de 10 à 40 unités
est nécessaire dans la plupart des mesures
pour qu’une différence soit significative. Donc,
lorsqu’un diabétologue signale un changement
de 1 % dans les taux d’HbA1c, cette variation
est souvent perçue comme étant insignifiante.
L’hémoglobine (Hb) est la
protéine des globules rouges
qui transporte l’oxygène
vers les cellules. L’HbA1c
(hémoglobine glyquée) est
une hémoglobine combinée
de façon permanente au
glucose présent dans le sang.
Puisque la quantité du complexe
qu’il forme est proportionnelle
à la concentration moyenne de
glucose dans le sang et étant
donné que le glucose reste
attaché à l’HbA1c pendant
toute la durée de vie du
globule (environ 3 mois), un
test sanguin pour mesurer
l’HbA1c reflète la glycémie
moyenne d’une personne
pendant cette période et
il peut donc être utilisé
comme mesure du contrôle
glycémique à long terme.
Une analyse est l’analyse
d’une substance pour
déterminer sa concentration.
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• Les valeurs rapportées reflètent les
valeurs réelles.
• L’occasion de rééduquer les
personnes atteintes de diabète et
les professionnels de la santé sur la
signification et la valeur du test HbA1C.
• L’occasion de redéfinir l’HbA1C
(voir ci-dessous).
Rapporter les nouvelles fourchettes de la IFCC Maintenir les valeurs actuelles
• Elles sont connues des
personnes atteintes de
diabète et des prestataires
de soins.
• Les valeurs de l’HbA1C
correspondent aux données
scientifiques existantes, les
études UKPDS et DCCT par
exemple.
• Le délai pour la formation nécessaire
afin d’éviter toute confusion est allongé
et la mise en oeuvre sera coûteuse.
• Une mise en oeuvre partielle ou
progressive aggravera les différences
existantes entre les laboratoires.
• Risque de détérioration du contrôle
glycémique comme dans le cas d’une
étude suédoise.1
• Les chiffres plus bas rendent encore plus
difficile de convaincre les personnes
concernées qu’un petit pourcentage de
variation du taux d’HbA1C a un impact
majeur sur leur santé.
• Pas le résultat ‘pur’.
• Souvent confondu avec les
taux de glucose dans les pays
qui utilisent le mmol/l.
• Occasion manquée de
renforcer l’importance du test.
Avantages
Inconvénients
Tableau 1 : Modifier ou maintenir l’interprétation de l’hémoglobine glyquée ?
Le Groupe de travail a décidé que, étant
donné les préoccupations décrites ci-
dessus, il fallait profiter de l’occasion pour
redéfinir l’ensemble de l’analyse. Le nom
de l’analyse devait être modifié de façon à
refléter la glycémie moyenne (MBG, Mean
Blood Glucose) et il fallait utiliser le fait qu’il
y a une relation étroite (et directement
proportionnelle) entre l’HbA1c et la glycémie
moyenne. Cette relation a été observée lors
d’un examen rétrospectif des analyses du
glucose pendant l’étude DCCT et peut être
représentée mathématiquement comme
suit : MBG (mmol/l) = 1,84 x IFCC A1c (on
obtiendra une interprétation différente de
la glycémie moyenne si elle est exprimée en
mg/dl, comme c’est le cas dans certains pays).
Si cette relation peut être confirmée dans
une étude de cohorte, il sera possible
de signaler les nouveaux chiffres de la
IFCC comme étant la glycémie moyenne
(MBG) correspondante. Ainsi, le test
HbA1c recevra un nouveau nom (‘MBG’
par exemple), une nouvelle fourchette
d’unités de glucose et donc, un lien
direct et reconnaissable avec les taux de
glycémie pour les personnes atteintes de
diabète et leurs prestataires de soins.
Bien qu’un travail important de préparation
et de rééducation sera nécessaire, il n’y
a pas de réel risque de confusion. Une
simplification de la fourchette utilisée
pour exprimer les taux de glycémie
permettra à toutes les personnes atteintes
de diabète de comprendre leurs propres
taux cibles, en particulier si elles utilisent
déjà le contrôle glycémique à domicile. En
outre, le potentiel de l’analyse simplifiée
pour son utilisation future en tant
qu’outil de diagnostic sera renforcé.
Parmi les inconvénients figure la possibilité
que la simple proportionnalité ne puisse
pas s’appliquer à toutes les populations ou
aux extrêmes de MBG/A1c. Dans ce cas,
il pourrait s’avérer nécessaire d’adopter
des conversions plus complexes ou de
reconsidérer l’ensemble du concept. En
outre, afin de tirer pleinement profit des
tests à domicile, le MBG sera signalé
dans deux unités différentes (mmol/l ou
mg/dl), avec les problèmes de conversions
mineurs mais frustrants habituels.
Globalement, le Groupe de travail
était favorable à la poursuite de
l’approche innovatrice de la mise en
oeuvre de cette nouvelle norme.
Le suivi des progrès
Des études de cohorte sont prévues
et plusieurs autres initiatives ont été
proposées. L’objectif sera de vérifier
si la relation entre HbA1c et MBG
est confirmée par une analyse de
cohorte sur différentes populations à
l’échelle mondiale. Le développement
de programmes éducatifs est envisagé
pour informer les prestataires de
soins et le grand public du nouveau
système de signalement.
Ces recommandations bénéficient du
soutien de l’ADA, de l’EASD, de la FID
et du NGSP. L’initiative est également
soutenue par les centres de contrôle
des maladies aux Etats-Unis.
Lors d’une réunion de suivi en
septembre 2004, plusieurs questions
critiques ont été soulevées :
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Y a-t-il une relation entre HbA1c et
MBG dans le diabète de type 1 et
de type 2 et dans tous les
groupes ethniques ?
Cette relation est-elle la même pour les
différentes concentrations de MBG ?
L’HbA1c est-elle altérée par les
fluctuations des concentrations de
glucose pour la même valeur de MBG ?
La relation entre l’HbA1c et le MBG
est-elle stable, malgré les
fluctuations du MBG ?
Cette relation est-elle altérée par
certains médicaments ou
par la grossesse ?
Afin de répondre à ces questions, un
sous-comité a été mis en place pour
concevoir le protocole fondamental
de l’analyse de cohorte. La mission
de ce sous-comité est la suivante :
élaborer le protocole
préparer un document pour la
demande de propositions
demander des commentaires sur
la conception de l’étude à des
experts des centres sélectionnés
pour participer à cette analyse
participer à la sélection des
meilleures propositions.
Le concept fondamental
est que l’HbA1c sera
comparée au MBG.
Le Groupe de travail examinera ces
propositions et procèdera à la sélection
finale. Le concept fondamental est
que l’HbA1c sera comparée au MBG.
Ce dernier sera mesuré à partir d’un
contrôle glycémique continu pendant
48 heures, complété par la mesure de
la glycémie capillaire au moins huit fois
par jour. Des mesures simultanées de
l’HbA1c seront effectuées. Des évaluations
seront réalisées sur des personnes
atteintes de diabète de type 1 et de
type 2 (ayant un contrôle glycémique
stable), ainsi que sur des personnes (de
contrôle) non atteintes de la condition.
Au moment de la rédaction de cet
article, le protocole a été rédigé, des
centres en Europe et dans le reste du
monde ont été sélectionnés et des fonds
ont été réservés pour les études par
l’EASD et l’ADA. Le recrutement des
participants à l’étude a commencé en
juin 2005 et les études devraient être
terminées en juin 2006. Ceci permettra de
présenter des conclusions préliminaires
lors du 19e Congrès international du
diabète de la FID en décembre 2006, au
Cap, Afrique du Sud. Nous attendons
impatiemment les résultats de ces études
qui contribueront à faciliter l’harmonisation
de l’HbA1c au niveau mondial.
y Jean-Claude Mbanya pour le ADA/
EASD/IDF Working Group of the
HbA1c Assay
Jean-Claude Mbanya est Vice-président et
membre du Comité exécutif de la FID. Il est
professeur d’endocrinologie auprès de la Faculté
de médecine et de sciences biomédicales de
l’Université de Yaoundé, Cameroun.
Références
1 The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of
long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and
risk of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
3 Little RR, Wiedmeyer HM, England JD, Wilke AL,
Rohlfing CL, Wians FH Jr, Wians FH Jr, Jacobson JM,
Zellmer V, Goldstein DE. Interlaboratory
standardization measurements of glycohemoglobins.
Clin Chem 1992; 38: 2472-8.
4 Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA, Malone JI,
Nathan D, Peterson CM, Sacks DB. Tests of glycemia
in diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1761-73.
5 Shima K, Endo J, Oimomi M, Oshima I, Omori Y,
Katayama Y. Inter-laboratory difference in HbA1c
measurement in Japan. A report of the Committee
on an Inter-laboratory Standarization of HbA1c
Determination, the Japan Diabetes Society. J Jpn
Diabetes Soc 1994; 37: 855-64.
6 Arnquist H, Wallensteen M, Jeppsson JO.
Standardization of long-term glucose measurements
established. Lakartidningen 1997; 50: 4789-90.
7 Jeppsson JO, Kobold U, Barr J, Finke A, Hoelzel W,
Hoshino T, Miedema K, Mosca A, Mauri P, Paroni R,
Thienpont L, Umemoto M, Weykamp C; International
Federation of Clinical Chemistry and Laboratory
Medicine (IFCC). Approved IFCC reference method for
the measurement of HbA1c in human blood. Clin Chem
Lab Med 2002; 40: 78-89.
8 Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson JO, Miedema K, Barr JR,
Goodall I, Hoshino T, John WG, Kobold U, Little R,
Mosca A, Mauri P, Paroni R, Susanto F, Takei I,
Thienpont L, Umemoto M, Wiedmeyer HM; IFCC Working
Group on HbA1c Standardization. IFCC reference system
for measurement of hemoglobin A1c in human blood
and the national standardization schemes in the United
States, Japan, and Sweden: a method-comparison
study. Clin Chem 2004; 50: 166-74.
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