Hormonothérapie du cancer de prostate E. Lechevallier 17 juin 2014 Cancer de prostate Cancers urologiques: 79.320 cas (2012) • 25% des cancers – homme: 35% -­‐ femme: 4% • Organe (Francim 2013) – prostate – vessie – rein – tesMs 53.465 (99/100.000) 67% 11.965 (20/100.000) 11.573 (12/100.000 ) 2.317 (7/100.000) Cancer de prostate • Cancer de prostate (Francim-­‐HCL-­‐InVS-­‐INCA 2013) – cancer le plus fréquent homme > 50 ans • 34% des cancers de l’homme -­‐ 13% des hommes • InVS 2009: incidence: 53.465 – 70% des nouveaux cancers – incidence: 99/100.000 ( ) • âge – médian diagnosMc: 70 ans – incidence maximale: 70 ans (1/100) – facteur pronosMc: âge jeune – 2-­‐4ème cause décès par cancer • 2009: décès: 8950 (InVS:2ème) – âge médian:80 ans • mortalité: 11/100.00: -­‐4%/an – dépend âge : >75 ans: 300-­‐700/100.000: 1ère cause Cancer de prostate Rebillard-­‐CC-­‐AFU, Prog Urol 2013,supl2:S11-­‐S20 Cancer de prostate Cancer prostate (Francim-­‐HCL-­‐InVS-­‐INCA 2013) 28% 78% Cancer de prostate Prostate Tt immédiat Tt différé risque faible surveillance, RxT, RxTh USF RTUP, HoTh intermédiaire/haut HoRxTh RxTh néphrostomie haut/M+ HoTh intermicente chimiothérapie Hormonothérapie • Hormonothérapie LH-­‐RH – IndicaMons – Bilan – Schémas – Efficacité • Effets secondaires • Résistance à la castraMon – Mécanismes – Produits – Schémas • Os DHT Hormonothérapie • CastraMon chirurgicale – 12h: testostétonénime < 0,2 ng/ml • Analogue LH-­‐RH – 21 jours (flare-­‐up: 7 jours) – 5-­‐20% paMents : testostéronémie > 0,5 ng/ml Antagoniste LH-­‐RH – 3 jours – testostéronémie < 0,1 ng/ml – anM-­‐tumoral direct – protecMon effets CV • AnM-­‐androgènes – stéroïdiens • ac. cyproterone – non stéroïdiens • flutamide, bicalutamide – 3ème généraMon • abiraterone, oteronel • enzalutamide 125 100 Pourcentage de variation • Pourcentage de variation de la concentration sérique de testostérone de J0 et J28* +65 %* 75 50 25 0 - 25 - 50 -94 %* - 75 - 100 1 3 7 14 21 Temps après l administration de la première dose (JOURS) 2 8 Hormonothérapie: indicaMons • Cancer localisé: prostatectomie – adjuvant: pN+ • Messing-­‐2006: bénéfice SG et SSp • SEER-­‐2009: absence bénéfice SG – adjuvant haut risque: AFU-­‐GETUG 20 (LH-­‐RH) – néo-­‐adjuvant: aucun bénéfice SSp ni SG Hormonothérapie: indicaMons • Cancer localisé: radiothérapie – risques intermédiaires • néo-­‐adjuvante et concomitante: 6 mois – hauts risques • 1-­‐3 ans: bénéfice SSp, SSM, SG (+10-­‐15%), contrôle local • Score Gleason 8-­‐10: 3 ans? Hormonothérapie: indicaMons • Cancer localisé: hormonothérapie seule – faible risque: absence indicaMon • AANS: non indiqués – localement avancés • < 70 ans, symptomaMque, PSA > 20-­‐50, DT < 1 an, masse tumorale importante – récidive biologique: intermicent • pN+, VS+, score >7, délai < 1 an, DT < 10 mois • non-­‐inférieur à HTc sur SG • amélioraMon qualité vie Hormonothérapie: indicaMons • Cancer métastaMque (N, M) – BA monothérapie immédiate – BAC: bénéfice 5% de survie à 5 ans: non recommandé • à discuter: cancer indifférencié (bicalutamide) – Intermicent • BAC iniMal 6-­‐9 mois: PSA < 4 ng/ml • controversé pour cancer métastaMque sur SG (études hétérogènes): non recommandée (CC-­‐AFU) • bénéfique: acMvité physique et libido/sexualité • pas bénéfice: érecMon, dépression, bouffées • bénéfice incertain: os, troubles métaboliques • coût Hormonothérapie: indicaMons Hormonothérapie: indicaMons Wolff, BJUInt 10.1111/bju.12626 Hormonothérapie: indicaMons Hormonothérapie: effets secondaires • à dépister et prévenir • classiques: libido, bouffées, humeur, anémie, troubles cogniMfs • “pseudo-­‐syndrome métabolique” – dès 3 mois – masse grasse, sarcopénie, résistance à insuline – majoraMon risque CV: si facteurs de risque CV (LH-­‐RH ?) • perte osseuse – – – – – dès 1ère année risque fracture: +7% à 5 ans (mortalité 37% à 1 an) corMcothérapie, déficit VitD, tabac, alcool, inacMvité score FRAX, ostéodensitométrie (> 75 ans) T-­‐score <-­‐2,5 ou ATCD fracture • acide zolédronique (5 mgIV/mois) < denozumab (60 mgSC/6 mois) x 2 ans • bilan dentaire (ostéonécrose: 1% à 2 ans) Hormonothérapie: effets secondaires Hormonothérapie: suivi • Efficacité oncologique – clinique et PSA/testostéronémie • à 3 mois puis tous les 6 mois • testostérone: < 0,2 ng/ml – 3 groupes réponse PSA à 6-­‐9 mois • favorable: PSA < 0,2 ng/ml • intermédiaire: PSA [0,2 – 0,4 ng/ml] • défavorable: PSA > 0,4 ng/ml • Effets secondaires – IMC, TA, NF, glycémie, lipides – AANS: bilan hépaMque, poumon, vision – respect conseils hygiéno-­‐diétéMques Hormonothérapie: suivi Résistance à la castraMon • DéfiniMon – évoluMon clinique/biologique avec testostéronémie < 0,5 ng/ml (<1,7nM/l) – 3 augmentaMons du PSA à au moins 2 semaines d’intervalle, dont 2 > 50 % nadir, avec PSA > 2 ng/ml – retrait de l’anM-­‐androgène depuis au moins 4 semaines (6 pour le bicalutamide) – après 2 manipulaMons hormonales secondaires – progression de lésions osseuses (+ 2 sites à SO) ou des parMes molles (RECIST) Résistance à la castraMon • Mécanismes Endocrine Androgen Prostate cancer cells Intracrine Androgen Dependent Intracrine Testosterone AR AR T DHT T DHT Cholesterol T T Androgen (Ligand) Independent AR Dependent Bombesin IL6 Others Her2 Bombesin IL6 Others Her2 AR Src? AR Src? T DHT T DHT DHEA Others DHEA Others DHEA Others adrenal adrenal adrenal Endocrine Testosterone testis YES YES Androgen and AR independent Likely Objective 1- Phase initiale dépendante des androgènes testiculaires 2- Résistance à la castration: Production surrénalienne et intracrine d’androgènes 3- Activation du récepteur aux androgènes 4- Mécanismes indépendants de la voie du récepteur aux androgènes Résistance à la castraMon • Cibles thérapeuMques – producMon androgènes • abiratérone (ZyMga*), oteronel – récepteur aux androgènes • enzalutamide (Xtandi*) – voies indépendantes androgènes • docetaxel (Taxoter*) , cabazitaxel (Jevtana*) – traitements séquenMels – os • rad223 (Xofigo*) Résistance à la castraMon molécule étude contrôle SG molécule SG contrôle MTOX 19 mois 17 mois docetaxel TAX-­‐327 abiratérone COU-­‐AA 302 placebo 35 mois 30 mois enzalutamide PREVAIL placebo 32 mois 30 mois abiratérone COU-­‐AA 301 placebo 16 mois 11 mois enzalutamide AFFIRM placebo 18 mois 14 mois cabazitaxel TROPIC MTOX 15 mois 13 mois radium 223 ALSYMPCA placebo 15 mois 11 mois Résistance à la castraMon • Effets secondaires – ac. abiratérone (1g/j) + prednisone (10mg) • HTA, OMI, hypoK, foie – enzlutamide (160 mg/j) • asthénie, convulsions (épilepsie: CI) Résistance à la castraMon • Non métastaMque – poursuite BA et surveillance • MétastaMque chimio-­‐naïfs asymptomaMques – abiratérone, MDV ou docetaxel • MétastaMque chimio-­‐naïfs symptomaMques – docetaxel ou abiratérone (si ECOG> 1) • Après docetaxel – abiratérone, enzalutamide, cabazitaxel, docetaxel • Os – denozumab, radium 223 • poursuite BA dans tous les cas (métastases) • essais cliniques Résistance à la castraMon • Suivi: réponse (chimiothérapie) – chute PSA > 50% sur 2 dosages à 4 semaines – absence progression clinique ou imagerie (RECIST) – amélioraMon symptomes AssociaMons thérapeuMques CHAARTED – Sweeney – ASCO 2014 • M+ hormonosensible: docetaxel+ HoTh vs HTh • 790 hommes – 29 mois (01/14) M étendue 1.0 Probabilité 0.9 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 HR= 0.61 (0.47 – 0.80) p = 0.0003 Survie globale: CT + HT 57.6 mois HT : 44.0 mois 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 P=0.0006 HR= 0.60 (0.45 -­‐ 0.81) Survie médiane: HT + CT: 49.2 mois HT : 32.2 mois 0 12 24 36 48 60 72 Survie (Mois) 60 72 84 Survie globale (mois) -­‐métastase viscérale -­‐au moins 4 méta osseuses dont 1 en dehors du bassin/rachis lombaire 84 Hormonothérapie • MulMmodale • Stades localisés et métastaMques • AssociaMon – Radiothérapie – Chimiothérapie • Effets indésirables long terme – Os – Métabolique Bibliographie • • • • • • • • • • • • • CC-­‐AFU 2010 CCA-­‐AFU 2013 Wolff, BJUInt 2014 Bonniol, Prog Urol IDE 2012 TAX 327, Tannock, NEJM 2004 COU-­‐AA-­‐302 et 301 PREVAIL, AFFIRM TROPIC ALSYMPCA ASCO-­‐GU 2014 Jespersen, Eur Urol, avril 2014 KeaMng, Eur Urol, avril 2014 Sweeney, ASCO 2014 Résistance à la castraMon • Cibles thérapeuMques – producMon androgènes • abiratérone (COU-­‐AA 302: SSP: 16 mois/SG: 35 mois et 301: SG: 16 mois) – récepteur aux androgènes • enzalutamide (PREVAIL: SSP: >20 mois/SG:32 mois et AFFIRM: SG: 18 mois) – voies indépendantes androgènes • docetaxel (TAX327:SG 19 mois) , cabazitaxel (TROPIC: SG: 15 mois) vs MTOX – traitements séquenMels – os • rad223 (Xofigo) (ALSYMPCA: SG: 15 mois)