Exposé - GDR Statistique et Santé

Etude de causalité sur données
observationnelles
application d’un modèle structural marginal de Cox
pour évaluer l’impact d’un traitement antifongique empirique
sur le pronostic des patients en réanimation
Sébastien BAILLY – GDR Statistique et santé – Toulouse – 3 octobre 2014
S Bailly; R Hamidfar-Roy; L Bouadma; E Azoulay; M Garrouste-Orgeas; B Souweine
; C Schwebel ; D Maubon ; M Darmon ; M Wolff ; M Cornet ; JF Timsit
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
2
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Les levures de genre Candida
levures
eucaryotes
Peau et phanères
ubiquitaires
Environnement
Muqueuses
pathogènes
opportunistes
Infections superficielles
Bénignes
Infections invasives
Pronostic sévère
3
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Candidoses invasives en réanimation
Mortalité de 40 à 60%
Mortalité attribuable de
20 à 30%
3ème cause d’infection
systémique nosocomiale
chez l’adulte en
réanimation
Augmentation de la
durée de séjour en
réanimation
Augmentation du coût de
prise en charge
Zaoutis Clin Inf Dis 2005
Eggimann 2011
4
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Les candidoses invasives en réanimation
Colonisation à Candida
Infection à Candida
Fréquent
Rare
5-15% Patients à l’entrée
5 à 30% des patients
colonisés développent
une candidose invasive
50-80 % durant séjour
5
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Les candidoses invasives en réanimation
Colonisation à Candida
Infection à Candida
Fréquent
Rare
5-15% Patients à l’entrée
5 à 30% des patients
colonisés développent
une candidose invasive
50-80 % durant séjour
Méthodes diagnostique tardives et peu sensibles
Hémocultures positives dans 50 à 80% des cas
6
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Les candidoses invasives en réanimation
Colonisation à Candida
Infection à Candida
Fréquent
Rare
Incertitudes sur le diagnostic
Ostrosky-Zeichner Crit care med 2006
Mise en place de traitements antifongiques
empiriques
7
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Les candidoses invasives en réanimation
Mise en place de traitements
antifongiques empiriques
7,5% des patients en unité de soins intensifs
reçoivent un traitement antifongique
dont 75% sans infection documentée
Azoulay E et al Crit. Care Med 2012
8
Introduction -
Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
9
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Impact des antifongiques sur le pronostic à trente jours des
patients sévères en réanimation
Hypothèse
Méthode
L’administration d’un traitement antifongique
empirique, toutes choses égales par ailleurs, a
un effet protecteur pour les patients sévères en
réanimation n’ayant pas d’infection invasive à
Candida prouvée
Modèle structural marginal de Cox
10
Introduction - Objectif –
Méthodes – Résultats – Conclusion
11
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Données
BASE DE DONNEES MULTICENTRIQUE DE HAUTE QUALITE
SUIVI PROSPECTIF LONGITUDINAL
Variables à
l’admission
Prise en compte des facteurs de confusion à t0
Variables
évolutives
Recueil prospectif pour chaque patient chaque
jour de présence en réanimation
Prise en compte des facteurs temps dépendant
Bases biologiques
et
pharmaceutiques
Recueil des résultats des analyses biologiques
Recueil des prescriptions pharmaceutiques
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Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Impact du TAF sur le pronostic des patients à 30 jours
Clermont
Ferrand
Saint
Joseph
Grenoble
Critères
d’inclusion:
Bichat
Saint
Denis
• Patients ventilés mécaniquement
pendant au moins 5 jours
• Patients non neutropéniques ni
transplantés
• Patients sans infection prouvée
et/ou traitée à l’inclusion
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Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Causalité
Essai clinique
randomisé
Echangeabilité des patients
exposés / non exposés
Interprétation
causale des
différences
Conditions :
Ø Pas de perdu de vue
Ø Observance totale
Ø Maintien de l’aveugle
14
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Causalité
Essai clinique
randomisé
Echangeabilité des patients
exposés / non exposés
Interprétation
causale des
différences
Données
observationnelles
Hétérogénéité des patients
exposés / non exposés
Interprétation
causale des
différences
15
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Causalité
Essai clinique
randomisé
Echangeabilité des patients
exposés / non exposés
Interprétation
causale des
différences
Données
observationnelles
Hétérogénéité des patients
exposés / non exposés
Interprétation
causale des
différences
Création d’une pseudo-population
équilibrée à partir de la probabilité
d’être traité
Méthode de la pondération par l’inverse de
la probabilité de traitement (IPTW)
16
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
Administration d’un
traitement antifongique
empirique
Décès ou survenue
d’une candidose
invasive
17
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
Facteurs de
confusion à
l’inclusion
Administration d’un
traitement antifongique
empirique
Décès ou survenue
d’une candidose
invasive
18
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
Historique de
traitement
antifongiques
Facteurs de
confusion à
l’inclusion
Administration d’un
traitement antifongique
empirique
Décès ou survenue
d’une candidose
invasive
19
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
Historique de
traitement
antifongiques
Facteurs de
confusion à
l’inclusion
Facteurs de
confusion temps
dépendant
Administration d’un
traitement antifongique
empirique
Décès ou survenue
d’une candidose
invasive
20
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
Pour un patient :
Facteurs confusion à J0
J0
J1
J2
Jt
5ème jour de VMI
Ttt = 0/1
Ttt = 0/1
Ttt = 0/1
Probabilité de recevoir le traitement
sachant les variables à l’inclusion
[ (
logit Pr A L = l
it it
i0
)]
21
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
Pour un patient :
Facteurs de confusion
temps dépendants
Facteurs confusion à J0
J0
J1
J2
Jt
5ème jour de VMI
Ttt = 0/1
Ttt = 0/1
Ttt = 0/1
[ (
Probabilité de recevoir le traitement sachant
les variables à l’inclusion, les facteurs de
confusion temps dépendants et l’historique de
traitement
logit Pr Ait Ait -1 = ait -1 , Lit = lit -1 , Lit = li 0
)]
22
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
swi =
[ (
logit Pr Ait Lit = li 0
[ (
)]
logit Pr Ait Ait -1 = ait -1 , Lit = lit -1 , Lit = li 0
)]
sw : Poids stabilisé : meilleure précision de l’estimation finale
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Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Pondération par l’inverse de la probabilité de traitement
Pour un patient :
Facteurs de confusion
temps dépendants
Facteurs confusion à J0
J0
J1
J2
Jt
5ème jour de VMI
Ttt = 0/1
Ttt = 0/1
Ttt = 0/1
Probabilité
Probabilité
d’être traité à J1 d’être traité à J2
Probabilité
d’être traité à Jt
Calcul d’un poids pour chaque observation de chaque patient qui
permettra de constituer la pseudo-population équilibrée
24
Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Prise en compte de la censure informative
Patients sortis de
l’unité de soins
intensifs
HYPOTHESES
Sortie sans
traitement
Sortie avec
traitement
Estimation de la
probabilité d’être
traité par
antifongique
Leur probabilité de
traitement est
supposée constante
25
Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Estimation de l’effet du traitement antifongique sur le décès
Utilisation d’un modèle de Cox sur
données longitudinales
Facteurs de
confusion
temps
dépendants
Facteurs de
confusion à
l’inclusion
Traitement
antifongique
Décès ou
candidose
invasive
26
Introduction - Objectif – Méthodes –
Résultats – Conclusion
27
Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Flow chart des patients inclus
1491 patients inclus
17818 journées ICU
- Au moins 5 jours de Ventilation mécanique invasive
- Pas d’infection fongique invasive
- Pas de traitement antifongique en cours
- Pas de limitation thérapeutique à l’inclusion
- Non neutropéniques – Non transplanté
- Traitement administré de façon empirique
- Données biologiques disponibles
Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Flow chart des patients inclus
1491 patients inclus
17818 journées ICU
Avec AFT
N= 100 (7%)
Sans AFT
N= 1391 (93%)
Décès à 30 jours
Vivants à 30 jours
Décès à 30 jours
Vivants à 30 jours
N=30 (30%)
N=70
N=342 (25%)
N=1049
Dont candidose invasive
N=0
Dont candidose invasive
N=4
Dont candidose invasive
N=9
Dont candidose invasive
N=9
Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Descriptif des patients inclus (N=1491)
Sans AFT
(N=1391)
Avec AFT
(N=100)
Pvalue
A l’admission en unité de soins intensifs
Jours d’hospitalisation antérieurs
Age
Sexe (Home)
6 (5 - 8)
65 (53 - 76)
898 (64.56)
7 (6 - 11)
63 (54 - 75)
52 (52.00)
Type d’admission
<0.001
0.34
<0.001
<0.001
Médicale
Chirurgie programmée
Chirurgie d’urgence
679 (48.81)
84 (6.04)
247(17.76)
107 (7.69)
389 (27.97)
66 (66.00)
21 (21.00)
13 (13.00)
14 (14.00)
38 (38.00)
0.002
<0.001
4 (2 - 8)
438 (31.49)
480 (34.51)
1120 (80.52)
2 (1 - 3)
512 (36.81)
227 (16.32)
866 (62.26)
6 (3 - 11)
61 (61.00)
54 (54.00)
98 (98.00)
3 (2 - 4)
54 (54.00)
34 (34.00)
79 (79.00)
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
0.003
<0.001
351 (25.82)
18 (1.21)
34 (34.00)
4 (4.00)
<0.001
Immunosuppression
Choc septique ou défaillance d’organes
A l’inclusion (5 jours de ventilation mécanique invasive)
SOFA
Antécédent d’antibiothérapie
Antécédent de corticothérapie
Présence de cathéter
Candida score
Nutrition parentérale totale
Colonisation multisite à Candida
Antécédents de sepsis sévère
Outcome
Décès ou candidose invasive à 30 jours
Dont candidose invasive
Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Modèle structural marginal de Cox : analyse de sensibilité
Truncation
percentiles
0, 100
1, 99
5, 95
10, 90
25, 75
50, 50
Mean
estimated
weight (SD)
1(0.148)
1(0.079)
1(0.027)
1(0.016)
1(0.007)
1(0)
Estimated weight
Minimum/Maximum
0.12/6.44
0.39/1.49
0.9/1.09
0.95/1.04
0.98/1
1/1
Estimate
0.1942
0.0501
0.0316
0.0221
0.0202
0.0208
Stderr
0.3649
0.3170
0.2786
0.2759
0.2744
0.2739
HR [CI95%]
1.21[0.59;2.48]
1.05[0.56;1.96]
1.03[0.6;1.78]
1.02[0.6;1.76]
1.02[0.6;1.75]
1.02[0.6;1.75]
Distribution des poids stabilisés en fonction du jour d’exposition
Pr > |Z|
0.5946
0.8745
0.9098
0.9361
0.9413
0.9396
31
Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Modèle structural marginal de Cox : analyse de sensibilité
Truncation
percentiles
0, 100
1, 99
5, 95
10, 90
25, 75
50, 50
Mean
estimated
weight (SD)
1(0.148)
1(0.079)
1(0.027)
1(0.016)
1(0.007)
1(0)
Estimated weight
Minimum/Maximum
0.12/6.44
0.39/1.49
0.9/1.09
0.95/1.04
0.98/1
1/1
Estimate
0.1942
0.0501
0.0316
0.0221
0.0202
0.0208
Stderr
0.3649
0.3170
0.2786
0.2759
0.2744
0.2739
HR [CI95%]
1.21[0.59;2.48]
1.05[0.56;1.96]
1.03[0.6;1.78]
1.02[0.6;1.76]
1.02[0.6;1.75]
1.02[0.6;1.75]
Distribution des poids stabilisés en fonction du jour d’exposition
Pr > |Z|
0.5946
0.8745
0.9098
0.9361
0.9413
0.9396
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Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Modèle structural marginal de Cox : analyse de sensibilité
Log des poids stabilisés centré sur 0
validation de l’hypothèse de positivité
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Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats –
Conclusion
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Introduction - Objectif – Méthode – Résultats – Conclusion
Effet du traitement sur le pronostic à trente jours
Pas d’effet de l’administration d’un traitement
antifongique sur le pronostic à 30 jours des patients
sévères en réanimation
HR = 1.05 [0.56 ; 1.96]
Patients étant placés au moins 5 jours en ventilation mécanique invasive
Patients n’ayant pas de candidose invasive documentée
Patients non neutropéniques et n’ayant pas reçu de transplantation d’organe
Nécessité de documenter l’administration
Ou d’arrêter le traitement en absence de preuve
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Introduction - Objectif – Méthodes – Résultats – Conclusion
Modèle structural marginal de Cox
Inférence causale sur données observationnelles longitudinales
Limites :
- Positivité
- Bonne spécification des modèles
Alternatives possibles :
- g-estimation
- Estimateur double robuste
- TMLE (machine-learning)
36
Merci pour votre attention
[email protected]
Sébastien BAILLY – GDR Statistique et santé – Toulouse – 3 octobre 2014
S Bailly; R Hamidfar-Roy; S Chemam; M Garrouste-Orgeas; M Darmon ; M Cornet;
S Ruckly; C Schwebel; C Adrie; B Souweine; M Rabilloud; JF Timsit