Amylose cardiaque

Amyloses cardiaques
Arnaud Jaccard
Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts
d’Ig monoclonales
CHU Limoges,
Centre de référence Amylose AL et autres maladies par
dépôt d’immunoglobuline monoclonale
CHU Limoges (Arnaud Jaccard, hématologie)
CHU Poitiers (Frank Bridoux, néphrologie)
Centres de référence/compétences associés
Amylose AL
Différentes formes d’amylose suivant la protéine responsable
avec différents mécanismes
Mutations protéines normales:
Amyloses héréditaires
ATTR
(+ amylose sénile : facteur temps)
Augmentation de certaines protéines:
Serum amyloid A protein (SAA)
b2 microglobuline (patients dialysés)
AA
A b2
Secrétion Ig monoclonale
Chaînes légères d’immunoglobulines
AL
Amylose pas toujours AL, proportion ?
En Tunisie ??
51 pts > 65 ans
1997-2006
67% amylose AA
Profil étiologique de l’amylose en Tunisie chez le sujet âgé
Khaoula Ben Abdelghani et al
La tunisie Medicale - 2012 ; Vol 90 ( n°01 ) : 13 - 18
Homme de 61 ans

Antécédents hydrocéphalie néonatale et BPCO

Pas d’antécédent familial, parents décédés à 76 et 96 ans

Juin 2015 dyspnée d’effort et œdèmes

Angioscanner : pas d’EP

IRM : en faveur d’une amylose, septum 20 mm, T1 mapping > normal
Homme de 61 ans

CS : TA 11/8, pas d’hypotension orthostatique, foie 13 cm

Pas d’atteinte neurologique

Echo cœur : Echo cœur : FEVG : 40 %, septum 17 mm, cardiopathie
restrictive
Homme de 61 ans

CS : TA 11/8, pas d’hypotension orthostatique, foie 13 cm

Pas d’atteinte neurologique

Echo cœur :
Biologie

NT-proBNP : 1184 ng/l, tropo US : 0,030 microgr/l

Créat nle, pas de protéinurie

Immuno
A vos boitiers !
Amylose AL et Ig monoclonale ?

Pourcentage patients avec FLC normales ?


10 à 15 % (maladie souvent peu évolutive et atteinte rénale isolée
fréquente)
Pourcentage sans protéine monoclonale ?
Maladie de Fabry

Attention : cardiopathie hypertrophique + ins rénale avec protéinurie
+ neuropathie
Principales formes d’amyloses systémiques
A vos boitiers !
Diagnostic ?

Scintigraphie au technitium
Diagnostic ?

Scintigraphie au technitium
Amylose sénile :
prévalence des Ig monoclonales
Algorithme
Pronostic amylose TTR sénile
Traitement amylose TTR
Traitement ?
Epigallocatechine (thé vert) 400
mg/jour
Homme de 63 ans

Antécédent HTA, parents vivants à 84 et 92 ans

Baisse des performances depuis 6 mois, essoufflé depuis 3 mois

Agueusie depuis 3 mois

A l’impression que sa langue a grossi

Dyspnée même pour une marche sur le plat relativement lente au
bout d'environ 50 m (NYHA 3).


TA14,5/9 couchée et 13/8,5 debout avec un poul stable à 111
Foie un peu gros et discrète macroglossie, pas d'hématome cutané
ou muqueux, pas d'atteinte musculaire, pas de signe de neuropathie
périphérique
Biologie

NT-proBNP : 8744 ng/l, Troponine US : 134 ng/l

Créatinine : 143 Micromoles/l, bilan hépatique normal

Protéinurie 2 gr/24h

FLC :

Freelite : kappa : 1790 mg/l, lambda 14 mg/l, rapport 125

Siemens : Kappa : 854 mg/l, 22,50, rapport : 38

GB normaux, anémie : 9,2 gr/l, VGM : 80, plaquettes : 540 OOO/mm3

Myélogramme : 5 % de plasmocytes
Echographie cardiaque

Ventricule gauche non dilaté ; parois
épaissies à 14 mm ; aspect granité du SIV ;
FEVG abaissée autour de 45 % (méthode de
Simpson). un index cardiaque à 2,96 l/min/m²

2D strain long global abaissé à -13% (philips)
N -21 %

Dysfonction diastolique modérée (grade II)

Elévation des pressions de remplissage
ventriculaire gauche.

Oreillette gauche discrètement dilatée à 34
ml/m²

Minime épanchement péricardique. Difficile
de mesurer la paroi libre du VD qui parait un
peu épaissie (8 mm ?)

Atteinte amyloïde significative avec
retentissement sur la fct systolique,
diastolique et les pressions droites
Pr MOHTY Dania
A vos boitiers !
Evaluation de l’atteinte cardiaque
Score de la Mayo Clinic : NT-proBNP et troponine
Valeurs limites :
• Troponine t : 0.035 mg/l
• NT-proBNP : 332 ng/l
Stade 1 ; les 2 normales
Stade 2 ; 1 normale, 1 élevée
Stade 3 : les 2 élevées
Variations avec la
fonction rénale
Avec tropo Ultra-sensible ?
Pas encore évident
Seuil probablement 70 ng/ml
Scores pronostiques



517 patients
Survie médiane
9,6 ans
5.6 ans
2,1 ans
Score Mayo classique:

Stade 1 : NT-proBNP et troponine normaux

Stade 2: seulement 1 élevé

Stade 3: les 2 élevés
years
Score modifié (Europe):

Idem pour 1 and 2

Stade 3a: NT-proBNP < 8500 ng/l

Stade 3 b : NT-proBNP > 8500 ng/l
Nouveau score Mayo

Médiane NT-proBNT, dFLC, troponine

1, 2, 3 or 4 au dessus du seuil
2.8 ans
0.4 ans
years
5 ans 81%
5.9 ans
3.2 ans
1.4 ans
years
Evaluation de l’atteinte cardiaque

Score MAYO

Dyspnée : NYHA

TA : grave si < 10 systolique

Echo cœur :


Épaisseur du septum (> 15 mm)

Strain (< -10 %)

Fraction d’éjection (baisse tardive)

Dilatation oreillette gauche
Holter rythmique : troubles du rythme ou de la conduction
Amylose cardiaque : traitement

Difficile
 Eviter

inhibiteurs calciques

B-bloquants

IEC
 Diurétiques
++++, souvent à fortes doses, 500 mg de
furosémide per os /jour en modulant suivant le poids,
+ thiazidique si nécessaire (Esidrex 12,5 à 25 mg/j)
 Anticoagulants
 Cordarone
si ACFA
Autres marqueurs pronostiques :
Facteur de Willebrand
A vos boitiers !
3 questions
Consensus pour les amyloses non IgM
http//www.cr.amylose-al.fr
Survie des patients non répondeurs en fonction du stade Mayo
• Plus la maladie est sévère plus vite il faut obtenir une réponse
32
Pourquoi pas bortezomib pour tous les patients ?
Chaîne légère lambda
Janvier 2006
M-Dex 6 cycles
Septembre 2016
Patiente de 50 ans
M-Dex
Atteinte cardiaque isolée
Troponine normale
FLC Kappa
NT-proBNP
Patiente de 50 ans
M-Dex
M-Dex + bortezomib
FLC Kappa
NT-proBNP
Suivi
36
1 year survival : 57%
60 patients, USA, GB, France
Tetracyclines ? A. Wechalekar ASH 2015
Tetracyclines ? A. Wechalekar ASH 2015

63 patients with cardiac involvement treated with VCD
+ tetracycline 100 mg Bid

67 control patients matched for disease characteristics (for treatment
?)
Traitement par VCD + tetracycline débuté le
17/06
A J22 aucune réponse, TA : 100 de systolique et NT-proBNP :15000 ng/l
A vos boitiers !
Traitement par VRD
Evolution
NT-proBNP
Décès le 20/08 malgré la pose d’un
défibrillateur après résultats du
holter
• Aggravation progressive
avec insuffisance rénale et
hypotension progressive
Patient de 62 ans avec une amylose
cardiaque sévère et rénale, RC après 1
cycle de VCD
NT-proBNP
4 mois
Patient de 62 ans avec une amylose
cardiaque sévère et rénale, RC après 1
cycle de VCD
Albumine
4 mois
Pourquoi un diagnostic précoce ?
Survie des stades III médiocre,
catastrophique si NT-proBNP >
8500

Enquête chez 533 patients, symptômes initiaux : fatigue, dyspnée, fatigue,
neuropathie, œdèmes

Points importants:


Plus d’un an pour faire le diagnostic chez 40 % des patients

32 % ont été vus par au moins 5 médecins avant le diagnostic

Diagnostic fait par :

Hémato/onco : 34%

Néphro : 23%

Cardio : 19%

Gastro : 8%

Neurologue : 5%

Généraliste 4%

Autres : 8%
223 hématologues ont raté le diagnostic
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Purpura + ou - étendu
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Macroglossie
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Macroglossie + prognathisme + purpura
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Facile dans certaines situations :

Atteinte cutanée ++
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

Mais souvent clinique peu spécifique :

Asthénie

Dyspnée

Oedèmes

Amaigrissement

Dégout alimentaire

Saignements digestifs

Paresthésies

Hépatomégalie isolée
Kyle/NEJM 2002
Immunoglobuline monoclonale +++
MGUS :
4,2 % après 50 ans
9 % des progressions : amylose AL
Amylose AL : présentations multiples

Insuffisance cardiaque et/ou péricardite, HTAP

Syndrome néphrotique ou insuffisance rénale sans protéinurie (rare)

Hépatomégalie avec cholestase anictérique ou insuffisance hépatique rapidement progressive (rare), hématome
spontané du foie

Polyneuropathie avec dysautonomie ou mononévrite (rare),
notamment diplopie ou houppe du menton

Pseudo hypertrophie musculaire ou polymyosite

Macroglossie, hypertrophie glandes salivaires, agueusie, dysphagie, saignement digestif, ascite, ulcère gastoduodénal, diarrhée, constipation...

Épaississement des séreuses, obstacle au retour lymphatique

Asplénie fonctionnelle, rupture splénique

Thrombocytémie, anémie par carence en fer

Anomalies de l’hémostase, fibrinolyse, déficit en facteur X…

Pneumopathie interstitielle et/ou épanchements pleuraux

Polyadénopathie (+ toutes formes d’amylose localisée)

Localisations cutanées diverses et atteinte des ongles

Syndrome du canal carpien et polyarthopathie

Localisations osseuses : fractures os longs, tassements vertébraux, lyses osseuses, paraplégie, ostéocondensations

Claudication intermittente, mâchoires, diaphragme

Masses amyloïdes sous cutanées ou musculaires (IgM)
Diagnostic plus rapide ?

Y penser quand :

Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine

Cardiopathie hypertrophique
(+ microvoltage)
Diagnostic plus rapide ?

Y penser quand :

Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine

Cardiopathie hypertrophique

Neuropathie (avec dysautonomie +++)

Hépatomégalie inexpliquée
(+ microvoltage)
(fibroscan)
Diagnostic plus rapide ?


Y penser quand :

Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine

Cardiopathie hypertrophique

Neuropathie (avec dysautonomie +++)

Hépatomégalie inexpliquée (fibroscan)

Syndrome du canal carpien

Dégout alimentaire (agueusie)
(+ microvoltage ECG)
Ig monoclonale + élévation chaînes légères libres : NT-proBNP
systématique ? (+ recherche protéinurie)
Diagnostic plus rapide ?

L’amylose AL (comme le myélome) est toujours précédée d’une
phase initiale de MGUS

85 % des patients ont un excès de chaînes légères libres au diagnostic

Les patients avec une MGUS et un excès de chaînes légères libres
sont
à risque

Dans notre base de données seulement 18/650 patients n’ont pas
un NT-proBNP élevé et/ou > o.5 Gr/l de protéinurie au diagnostic
Diagnostic plus rapide ?
 Patients avec une MGUS et un FLCR anormal doivent avoir une
mesure
du NT-proBNP et une recherche de protéinurie pour détecter une
atteinte d’organe précoce (Merlini & Palladini, Hematology 2012)
76 patients avec amylose AL
NT-proBNP
67 patientsMGUS
Sensibilité 80%
Spécificité 87%
Patient de 45 ans

Merci de prendre en charge Monsieur D. Lionel, hospitalisé dans le
service de Médecine Interne A du 27 février au 05 mars pour la prise
en charge diagnostique d'une altération de l'état général marquée
par une asthénie croissante et progressive à laquelle s'associe
secondairement une toux sèche chronique intermittente, une
anorexie, une hypotension artérielle inhabituelle évoluant depuis
environ 3 mois

Des examens réalisés à la Clinique X étaient restaient négatifs
notamment une échographie cardiaque et une épreuve d'effort en
dehors d'une onde Q V1 et V2 témoignant d'une pseudo-nécrose
antérieure
Patient de 45 ans

Il se présente spontanément aux Urgences le 24 février 2012 devant
une majoration des symptômes avec dyspnée, toux, fièvre jusqu'à 39,
5°C, anorexie et perte de poids d'environ 10 kg

Examen clinique


Patient altéré sur le plan de l'état général, hépatomégalie, signes droits,
foyer de pneumopathie de base gauche, hypotension artérielle à 90/60
mmHg
Examen biologique

Elévation de la troponine à 0, 07, élévation du ProBNP à 7500
Echo cœur

Traitement par VCD, après 2 cycles

Pas de baisse des chaînes légères

Aggravation de la dyspnée (stade IV NYHA)

Hypotension permanente 8 de systolique
A vos boitiers !
Transplantation cardiaque en SU
VCD
Vmdex
Lenalidomide Dex
Greffe cardiaque
Amylose AL : transplantation cardiaque ?
Transplantation cardiaque ?
Homme de 58 ans
Autogreffe
M-Dex
Kappa
libres
01/ 2006
07/2006
Greffe cardiaque
03/2007
VCD
Nouvelles stratégies :
pour accélérer l’élimination des dépôts

Ac monoclonaux ciblant les dépôts

2 Ac anti-conformationels

11-1F4 (Phase I)

NEOD001 (2A4)
– International Phase III for naive patients VCD + NEOD001 or placebo,
50 patients included
– Phase II for patients already treated with a persistent cardiac
dysfunction

Ac Anti-SAP après traitement par CPHPC (in vivo KO de la SAP)
July 15, 2015
15 patients
Très rapide élimination des
dépôts hépatiques : Coeur et rein ?
Amylose AL : résumé

Diagnostic précoce +++

Ne pas se tromper de type d’amylose +++

Traitement adapté à la sévérité (stade Mayo)
et à la réponse +++ (dosage chaînes légères libres)

Nécessité de traitement innovant pour les stades III les plus graves

Nouvelle ère avec les traitements ciblant les dépôts et peut être les
anticorps anti-CD38
http//www.unilim.fr/cr-amylose-al.fr