GLP-1 et homéostasie glucidique : implication du système nerveux

Dossier
thématique
GLP-1 et homéostasie glucidique :
implication du système nerveux
GLP-1 and glucose homeostasis: involvement of the nervous system
Rémy Burcelin*
points FORTS
▲ Aucune donnée expérimentale ou clinique ne permet d’affirmer que
l’action directe du GLP-1 sur les cellules bêta-pancréatiques est responsable
de la globalité de l’effet stimulant de l’hormone sur l’insulinosécrétion.
▲ Le système nerveux autonome (ou végétatif) est l’un des principaux
régulateurs intégrés des fonctions pancréatiques endocrines.
▲ Le GLP-1 et son récepteur jouent un rôle clé dans la détection des
concentrations circulantes de glucose au niveau de la veine hépatoportale,
relayée par le système nerveux autonome pour contrôler le métabolisme
énergétique.
▲ Le récepteur au GLP-1 est exprimé dans le cerveau où il participe directement au contrôle de la prise alimentaire et, au moins chez la souris, de
l’insulinosécrétion.
▲ Chez la souris, l’action cérébrale du GLP-1 influence les flux métaboliques en détournant le glucose utilisé par les muscles au profit du foie.
▲ Le GLP-1 est considéré comme un neurotransmetteur, que l’on retrouve
impliqué dans le contrôle de nombreuses fonctions cérébrales telles que
les réactions émotionnelles, la mémoire et la neuroprotection.
Mots-clés : Glucagon-like peptide-1 – Cerveau – Système nerveux
végétatif – Insuline – Glucagon.
Keywords: Glucagon-like peptide-1 – Brain – Autonomic nervous
system – Insulin – Glucagon.
L
e tractus gastro-intestinal
constitue l’organe endocrine
le plus vaste de l’organisme.
En effet, il est à l’origine de près de
vingt peptides hormonaux capables
d’influencer un nombre important
de processus physiologiques impliquant des tissus aussi différents que
* Inserm U858 (équipe 2), Institut de médecine
moléculaire de Rangueil, université Toulouse-III
Paul-Sabatier, IFR31, Toulouse.
20
les glandes exocrines, les muscles
lisses et le système nerveux périphérique. Parmi ces peptides, les glucoincrétines, et plus particulièrement
le glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
sont à l’origine de molécules qui
vont représenter au cours de l’année 2008 une véritable innovation
thérapeutique dans le domaine de la
diabétologie. Le principal avantage
de ces classes thérapeutiques est de
stimuler la sécrétion d’insuline de
façon adaptée en fonction du taux
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
glycémique. Comme nous le verrons
ici, les effets métaboliques du GLP-1
ne se résument cependant pas à une
action directe sur la cellule bêta-pancréatique mais font intervenir le système nerveux autonome, qui contribue donc à l’intégrité de la réponse
physiologique pancréatique.
Effet incrétine ou
démonstration du rôle
crucial de l’intestin
Il y a déjà plus d’un siècle, et 20 ans
avant la découverte de l’insuline
par Banting et Best (1922), Bayliss
et Starling (1902) puis Moore et
al. (1906) ont établi que l’injection
d’un extrait intestinal permettait de
contrôler l’hyperglycémie induite
chez des animaux de laboratoire.
À l’époque, ils conclurent que cet
effet était dépendant de l’intégrité
du pancréas et pourrait être utile au
traitement du diabète. L’effet incrétine a été décrit bien plus tard au
cours d’une expérience montrant
que l’insulinémie d’un sujet ayant
absorbé du glucose par voie orale
était nettement supérieure à celle
d’un sujet ayant reçu une injection
intraveineuse de glucose (1). Les
glycémies étant similaires dans les
deux circonstances, cette observation
suggérait qu’un message d’origine
intestinale était capable de favoriser
la sécrétion d’insuline en réponse au
glucose (figure 1). Parmi les peptides
intestinaux impliqués, le GLP-1 fut
identifié. Celui-ci est issu du clivage
d’une prohormone, le proglucagon,
Hypotalamus/tronc cérébral
2
NTS
GLP-1R
Muscle
3
Détecteur entérique
Pancréas
par M. Dolz (lire p. 12), l’activation spécifique par le GLP-1 de son
récepteur à la surface des cellules
bêta-pancréatiques induit des mécanismes intracellulaires favorisant la
synthèse et la sécrétion d’insuline
(7, 8). Cependant, à ce jour, aucune
donnée expérimentale ou clinique ne
permet d’affirmer que cette action
directe du GLP-1 sur les cellules
bêta-pancréatiques est responsable
de la globalité de l’effet stimulant de
l’hormone sur l’insulinosécrétion.
Expérimentalement, seule une délétion génique spécifique du récepteur
au GLP-1 dans les cellules bêtapancréatiques permettrait de déterminer si les effets thérapeutiques de
la molécule dépendent entièrement
de ses effets pancréatiques directs.
thématique
Dossier
Insuline
Glucagon
1
Glucose
Figure 1. Le GLP-1 intestinal agit sur le système nerveux central pour contrôler les fonctions
périphériques.
Le glucose est absorbé par l’intestin, puis détecté par les senseurs de glucose de la veine hépatoportale (1). Un signal est envoyé au cerveau via le nerf vague (2), puis redirigé vers les tissus
périphériques : vers le pancréas pour le contrôle de la sécrétion de glucagon et d’insuline, et
vers le muscle et le foie pour le contrôle de l’utilisation du glucose (3). En vert les effets positifs,
en rouge, les effets négatifs. NTS : noyau du tractus solitaire.
synthétisée par les cellules L au
niveau de l’iléon et du côlon (2, 3).
Le GLP-1 natif subi une série de
modifications post-traductionnelles
donnant lieu à l’hormone biologiquement active : le GLP-1(7-36 amide).
Dans les modèles expérimentaux
comme chez l’homme, il est parfaitement établi que le GLP-1 stimule la
sécrétion d’insuline par les cellules
bêta-pancréatiques (4). De plus, un
des effets remarquables du GLP-1
est d’exercer son action insulinosécrétrice uniquement en situation
d’hyperglycémie. Le GLP-1 serait
ainsi responsable de plus de 60 % de
la sécrétion d’insuline en réponse à
une charge orale en glucose. Au fur
et à mesure de la normalisation de la
glycémie, l’action du GLP-1 sur la
sécrétion d’insuline s’évanouit, ce qui
évite de facto l’hypoglycémie secondaire à l’hyperinsulinisme. De la
sorte, l’administration sous-cutanée
ou intraveineuse de GLP-1 majore la
sécrétion d’insuline uniquement chez
des patients diabétiques de type 2
présentant une glycémie élevée (5).
L’implication du récepteur au GLP-1,
qui est particulièrement exprimé par
les cellules bêta des îlots de Langerhans, dans les effets pancréatiques
de ce peptide intestinal a pu être
affirmée à l’aide de souris transgéniques n’exprimant pas ce récepteur
(6). Comme détaillé dans ce dossier
Contrôle des fonctions
pancréatiques
endocrines
par le système nerveux
autonome
La modulation des fonctions
pancréatiques endocrines ne se
résume pas à la détection directe des
taux glycémiques par les cellules des
îlots de Langerhans, mais implique
un système biologique intégré encore
plus complexe (figure 1) [9, 10].
Ainsi, le système neuro-végétatif
est l’un des principaux régulateurs
intégrés de la fonction pancréatique.
Les récepteurs adrénergiques, cholinergiques et spécifiques d’autres
neuropeptides sont exprimés par les
cellules pancréatiques, et leur implication dans la sécrétion d’insuline et
de glucagon a été établie (11, 12).
Par conséquent, le GLP-1 pourrait
contrôler la sécrétion des hormones
pancréatiques, au moins en partie par
une action sur le système nerveux.
Second argument, le GLP-1 est
synthétisé au niveau du tractus
digestif, puis collecté par les capillaires veineux mésentériques et la
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
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thématique
Tronc cérébral
Système orthosympathique
Système parasympathique
Neurones
préganglioniques
Neurones
postganglioniques
Plexus
myentérique
Plexus
sous-muqueux
Neurones
afférents
Cellules
immunitaires
Entérocytes
Figure 2. Organisation du système nerveux entérique.
Les cellules épithéliales intestinales sont directement connectées aux neurones préganglionnaires et postganglionnaires, dont les origines sont sympathique et parasympathique. Des
cellules du système immunitaire sont également présentes entre les plexi myentérique et sousmuqueux.
veine porte jusqu’au foie, donc très
loin de son site d’action insulaire. Le
troisième argument est que la demivie du GLP-1 s’avère très courte,
inférieure à une minute, du fait de sa
dégradation par la dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV), enzyme présente
dès le site de production intestinal et
dans les capillaires mésentériques.
La concentration en forme active du
peptide est donc fortement réduite
lors de son arrivée dans le sang artériel de l’îlot de Langerhans (13, 14),
ce qui suggère l’importance du rôle
local de cette hormone, près de son
site de production. Le GLP-1 pourrait
agir notamment sur les terminaisons
nerveuses de la veine hépatoportale,
ou plus généralement sur le système
nerveux entérique, qui se caractérise
par un nombre de neurones équivalent à celui du système nerveux
central (figure 2). Du fait de sa configuration, ce système nerveux spécifique est très rapidement en contact
avec les nutriments hydrosolubles
tels que le glucose, les acides aminés
et autres carbohydrates.
22
Effets du GLP-1
sur le système nerveux
Le récepteur au GLP-1 est exprimé
dans le cerveau où il participe directement au contrôle de la prise alimentaire. D’autre part, le GLP-1 ralentit
la motilité et la vidange gastrique,
contribuant à diminuer la quantité
d’aliments ingérés. Cet effet est purement dépendant du système nerveux
autonome, car il est totalement aboli
par une simple vagotomie (15, 16,
17-22), qui altère également l’action
du GLP-1 sur l’homéostasie glucidique et sur la sécrétion d’insuline.
Notre groupe a récemment mis en
évidence le rôle du GLP-1 dans les
mécanismes de détection des concentrations glycémiques au niveau de
la veine hépatoportale. En effet, les
variations du taux de glucose dans
l’organisme sont détectées par des
senseurs au glucose (ou glucose
sensors) localisés au niveau de la
veine porte (23, 24), des cellules bêtapancréatiques (12), des corps caro-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 1, janvier-février 2008
tidiens et des neurones entériques et
hypothalamiques (25). Ces senseurs
vont transmettre des informations
nerveuses et hormonales aux tissus
périphériques, qui adaptent immédiatement leur comportement vis-àvis de l’utilisation du glucose. Ainsi,
lorsque le glucose est absorbé par
l’intestin, un ensemble de signaux
d’origine endocrine et nerveuse est
mis en jeu (26). Le GLP-1 joue un
rôle crucial dans cette interaction
neurohormonale. Lors de l’absorption
intestinale du glucose, il est sécrété
très rapidement et stimule par une
action paracrine le système nerveux
entérique localisé dans la muqueuse
intestinale et la veine hépatoportale.
Le message issu de cette activation
est véhiculé par la branche ascendante du nerf vague jusqu’au cerveau,
et en particulier jusqu’au plancher du
nœud vagal du tronc cérébral (26).
Dans le système nerveux central, le
GLP-1 a notamment été identifié dans
les corps cellulaires de neurones du
noyau du tractus solitaire (NTS) et
dans le bulbe olfactif (27). Les fibres
de ces neurones se projettent vers
de nombreuses régions cérébrales,
parmi lesquelles l’hypothalamus, où
a été localisée l’expression d’ARNm
codant pour son récepteur. Au niveau
cérébral, l’action du GLP-1 permet de
modifier l’activité du système nerveux
autonome et/ou de cellules neuroendocrines, ce qui aboutit notamment
à la diminution de la prise alimentaire
(28-30). Ainsi, le GLP-1 est considéré
comme un neurotransmetteur que l’on
retrouve impliqué dans le contrôle de
nombreuses fonctions cérébrales telles
que les réactions émotionnelles, la
mémoire et la neuroprotection (21).
Système nerveux
et contrôle des sécrétions
pancréatiques par le GLP-1
La régulation par le GLP-1 de la
sécrétion de glucagon pourrait en
particulier impliquer le système
nerveux autonome, d’autant que la
présence de récepteurs au GLP-1
sur les cellules alpha du pancréas
est actuellement très discutée. Il est
admis que la sécrétion du glucagon
est sous le contrôle du système
nerveux central (31-33). Ainsi, il est
concevable que la réduction des taux
circulants de glucagon par le GLP-1
chez le diabétique de type 2, originalité des traitements fondant leur
stratégie sur le concept des glucoincrétines (34, 35), puisse s’expliquer par un mécanisme indirect
impliquant son action sur le cerveau
(figure 1).
Concernant le contrôle de la sécrétion d’insuline, la contribution
relative de l’action indirecte du
GLP-1 via le cerveau et de son
action directe sur le pancréas n’est
pas connue chez l’homme. Cependant, les travaux récents de notre
laboratoire montrent que les effets
centraux du GLP-1 tiennent une
place prépondérante dans l’augmentation de la sécrétion d’insuline
en réponse à l’administration intestinale de glucose chez le rongeur
(36). En effet, chez des souris recevant une charge glucosée intraveineuse, la sécrétion d’insuline était
majorée de plus de quatre fois
lorsqu’un analogue du GLP-1 était
simultanément administré dans
le cerveau. Inversement, bloquer
l’action centrale du GLP-1 par
l’administration cérébrale d’un
antagoniste du récepteur au GLP-1
inhibait l’effet incrétine, caractérisé
par la réponse insulinosécrétoire à
une charge orale en glucose. Bien
que la validation de ces données
semble difficilement envisageable
en recherche clinique, ces observations expérimentales démontrent
que plusieurs routes sont empruntées par le GLP-1 pour le contrôle
de l’homéostasie glucidique.
Dans d’autres expériences menées
chez la souris, nous avons pu montrer
que l’action cérébrale du GLP-1
influençait les flux métaboliques
en détournant le glucose utilisé par
les muscles au profit du foie (36).
Ainsi, dans des conditions d’hyperinsulinémie et d’hyperglycémie,
l’action simultanée du GLP-1 dans
le cerveau diminue l’utilisation du
glucose par les muscles, aboutissant
à renforcer très significativement la
synthèse de glycogène par le foie. Ce
mécanisme fait intervenir le système
nerveux autonome en tant que relais
du système nerveux central.
D’autres travaux ont révélé le rôle
clé du GLP-1 et de son récepteur
dans la détection des concentrations
circulantes de glucose au niveau de
la veine hépatoportale, relayée par
le système nerveux autonome pour
contrôler le métabolisme énergétique. L’administration de perfusions
de glucose dans la veine hépatorportale de souris, destinée à activer le
détecteur correspondant au glucose,
augmente l’utilisation musculaire du
glucose par des mécanismes mettant
en jeu les systèmes nerveux autonome et central, indépendamment de
la sécrétion d’insuline (13, 23). Or,
l’effet du glucose dans la veine hépatoportale n’était pas observé chez des
souris n’exprimant pas le récepteur
au GLP-1. Similairement, la perfusion d’un antagoniste du récepteur
au GLP-1 directement dans la veine
porte de souris saines prévenait l’activation du détecteur du glucose de
la veine hépatoportale. Ces résultats
montrent clairement l’importance du
GLP-1 entérique dans le contrôle de
l’homéostasie glucidique (37).
De manière intéressante, l’action du
GLP-1 sur le système nerveux pourrait également concerner la sécrétion
de GLP-1 lui-même. En effet, nos
travaux récents montrent que la délétion du gène codant pour le récepteur au GLP-1 affecte la sécrétion du
peptide chez la souris. Cette action
pourrait être d’ordre autocrine, mais
l’expression du récepteur au GLP-1
par les cellules L n’a pas été montrée
à ce jour. En revanche, il est concevable que l’action du GLP-1 sur le
système nerveux puisse contribuer
à sa propre sécrétion via un mécanisme indirect impliquant le nerf
vague.
Conclusion
L’avènement de nouvelles classes
médicamenteuses inspirées par les
effets pancréatiques du GLP-1 va
considérablement enrichir l’arsenal
thérapeutique destiné aux diabétiques de type 2. La perspective d’une
régulation plus physiologique de
la sécrétion d’insuline, adaptée au
contexte glycémique concomitant,
et l’impact spécifique sur l’hyperglucagonémie, sont particulièrement enthousiasmants. Cependant,
les deux stratégies qui visent à
augmenter pharmacologiquement la
concentration circulante de GLP-1,
soit via l’injection d’agonistes du
récepteur, soit via l’inhibition de
sa dégradation en bloquant l’action
de la DPP-IV, pourraient diverger
concernant certains de leurs effets.
Effectivement, les agonistes ne
peuvent restaurer le gradient de
concentration en GLP-1 entre la
région mésentérique/portale et la
périphérie, alors que les inhibiteurs
favorisent la production de GLP-1
sur le site de synthèse. Cette dernière
approche devrait permettre au GLP1 endogène de maintenir son action
sur les détecteurs hépatoportaux et
de transmettre un effet nerveux qui
contribue certainement en grande
partie aux effets métaboliques des
■
gluco-incrétines.
thématique
Dossier
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Un supplément (AHA 2007) de 8 pages est routé avec ce numéro.
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