BENEMIDE 500 mg, comprime sécable - RCP Probenecid

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PROBENECID BIOKANOL 500 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Probénécide .................................................................................................................................. 500 mg
Pour un comprimé sécable
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé sécable
Le comprimé peut être divisé en doses égales, comprimé rond, blanc inodore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de toutes les formes d'hyperuricémie, y compris leurs complications cliniques (ex. goutte),
quand le taux d'acide urique sérique est supérieur ou égal à 8,5 mg/100 ml, si ce taux ne peut pas
être contrôlé par un régime alimentaire à l'exclusion de :
 Lésions rénales dues à l'acide urique (néphropathie uricémique)
 Calculs rénaux d'acide urique (lithiase urique)
 Maladies métaboliques héréditaires (hyperuricémie primitive) qui provoquent une
surproduction d'acide urique
 Hyperuricémie secondaire à un traitement médicamenteux ou à une radiothérapie d'une
tumeur
4.2. Posologie et mode d'administration
Hyperuricémie
Adulte
A l'initiation du traitement (pendant 1 semaine) :
Dose
Dose par prise
Dose journalière
2 fois 1 demi comprimé sécable
par jour
250 mg de Probenecid
500 mg de Probenecid
Dose d'entretien :
Dose
Dose par prise
Dose journalière
2 fois 1 comprimé sécable par
jour
500 mg de Probenecid
1000 mg de Probenecid
Le traitement à ces doses journalières doit être poursuivi jusqu'à la normalisation du taux d'acide
urique sérique et une disparition des dépôts d'urate dans les tissus. Par la suite, une diminution
progressive des doses peut éventuellement être envisagée.
Au début du traitement, l'excrétion de l'acide urique est importante, aussi il est essentiel d'administrer
des doses faibles et d'apporter une hydratation importante pour maintenir le pH urinaire (pH 6,5 – 6,8).
Dosage chez l'enfant de plus de 2 ans :
La dose journalière initiale chez l'enfant de plus de 2 ans est de 25 mg/kg de poids corporel en
plusieurs prises.

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La dose d'entretien journalière sera augmentée jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel (sans dépasser
1000 mg/j).
En raison du dosage élevé de ce médicament, celui-ci n'est pas adapté chez les enfants de moins de
20 kg de poids corporel.
Il est possible de devoir adapter la posologie chez les patients âgés et les patients atteints d'une
insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine entre 50 et 79 ml/min).
Les comprimés sécables sont pris sans les mâcher, avec beaucoup de liquide, au cours du repas.
La durée du traitement est définie sur avis du médecin.
4.3. Contre-indications
Probenecid Biokanol ne doit pas être administré dans les cas suivants :
 Hypersensibilité au probénécide ou à l’un des excipients
 Syndrome de lithiase rénale
 Enfant de moins de 2 ans
 Crise aiguë de goutte
 Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance à la créatinine < 50 ml/min)
 Hyperuricémie primaire avec surproduction d'acide urique
 Lésions rénales dues à l'acide urique (néphropathie uricémique)
 Hyperuricémie secondaire à un traitement médicamenteux ou à une radiothérapie d'une
tumeur ou à un syndrome myéloprolifératif
 traitement par méthotrexate
 Antécédent d'anomalie de la formule sanguine
 Association aux antibiotiques de la famille des -lactamines chez les patients atteints d'une
insuffisance rénale connue
Il faut être attentif à une possible allergie croisée entre sulfamides diurétiques, probénécide,
sulfaméthoxazole ainsi que les dérivés de la sulfonylurée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Selon les dernières recommandations de la littérature disponibles, le traitement n'est pas utile si
l'uricémie est inférieure à 560 mol/l soit 8,5 µg/100 ml, dès lors qu'un régime alimentaire est respecté
et qu'il n'y a pas d'atteinte rénale. Les aliments riches en purine (ex. abats comme les ris de veau, les
rognons, la cervelle, le foie, le cœur, la langue et les extraits de viande) et l’alcool (en particulier la
bière contenant de la guanosine, un ribonucléoside augmentant fortement le taux d’acide urique) sont
à éviter.
Une surveillance médicale particulière est nécessaire chez les patients présentant des symptômes
gastro-intestinaux, des signes ou des antécédents d'ulcères gastro-intestinaux.
Une surveillance médicale particulière est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
rénale (voir section 4.3 Contre-indications).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale il faut observer les recommandations pour
adapter la posologie (voir section 4.2 Posologie et mode d’administration).
Chez les patient HIV les données disponibles montrent un risque plus important de réactions
d'hypersensibilité cutanées.
La consommation d’alcool est contre-indiquée car il peut réduire l’effet thérapeutique du probénécide.
Probénécide inhibe l’élimination rénale des anabolisants (voir section 4.5 Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions). L’usage de probénécide en tant que dopant peut
conduire à de graves altérations de la santé.
Il est conseillé d'associer au probénécide, en début de traitement, de la colchicine (1 mg/jour) afin de
prévenir un accès de goutte.

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Avant de débuter le traitement, contrôler l'uraturie (voir rubrique 4.3), et prescrire une cure de diurèse
avec alcalinisant urinaire en raison du risque de lithiase uriques et de coliques néphrétiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'effet uricosurique du probénécide est diminué en cas d'association avec les salicylés. Cela a aussi
été observé lors d'association avec des infusions de fleurs de Reine des Prés. Une diminution, voire
une inhibition de l'effet de probénécide, se manifeste en cas d'association avec des diurétiques et la
pyrazinamide. En cas d'association avec le cisplatine, un ajustement de la posologie de probénécide
peut être nécessaire en raison de l'augmentation du taux d'acide urique.
L'association de probénécide avec certains médicaments peut ralentir leur élimination et augmenter
leur taux plasmatique et accentuer leurs effets et effets indésirables. Des ajustements de doses
peuvent être nécessaires pour :
 Captoril
 Indométacine et autres anti-inflammatoires non stéroïdiens comme par exemple : kétoprofène,
diclofénac, ibuprofène, kétorolac, naproxène, sulindac
 Paracétamol
 Pénicilline et céphalosporine, quinolone (ex. ciprofloxacine, norfloxacine), dapsone,
sulfamides, nitrofurantoïne, acide nalidixique,
 Sulfonylurées
 Thiopental
 Lorazépam
 Acide p-aminosalicylique (PAS), rifampicine
 Entacapon
 Antiviraux (ex. cidofovir, aciclovir, zidovudine, ganciclovir, zalcitabine)
 Méthotrexate (voir rubrique 4.3)
 Clofibrate
 Diprophylline
 Famotidine
Probénécide peut entrainer une baisse de l’effet des diurétiques de l’anse comme par exemple le
furosémide.
L’association de probénécide à la phenprocoumone peut réduire l’effet de la phenprocoumone.
Diagnostic :
 Probénécide réduit l’élimination de l'iodométhane de sodium et des dérivés des acides
organiques iodés.
 Interactions avec des dosages de laboratoire : diminution de l'élimination de l'acide para-
aminohippurique.
Le dosage de la glycosurie basée sur la méthode par réduction du cuivre (ex. Clinitest) peut donner
des faux positifs sous traitement par probénécide.
Probénécide inhibe l’élimination rénale des anabolisants. (Voir section 4.4 Mises en garde spéciales
et précautions d’emploi).
Probénécide favorise l’élimination des métabolites actifs de l’allopurinol, mais la synergie de
l'association des deux médicaments est établie.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les nombreuses données établies chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses
documentées) ne permettent pas d’exclure un risque potentiel de malformation ou de toxicité fœtale

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ou néonatale avec probénécide. Les études menées chez l’animal sur la toxicité de probénécide sur la
reproduction sont insuffisantes (voir section 5.3). Probénécide passe la barrière placentaire. Par
précaution, il serait préférable d'éviter l’utilisation de probénécide pendant la grossesse.
Allaitement
Probénécide passe dans le lait maternel. Les données sur les effets de probénécide sur le nouveau-
né sont insuffisantes. Après l'évaluation des avantages de l’allaitement pour l’enfant et du traitement
pour la mère, une décision doit être prise entre l'arrêt de l'allaitement ou la poursuite du traitement
avec Probenecid Biokanol.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Comme des effets secondaires tels que somnolence, vertiges, ataxie ont été signalés après la prise
de probénécide, la conduite de véhicule, l’utilisation de machine ou la participation à des activités
risquées doivent être évitées jusqu’à l’assurance que les performances ne sont pas réduites par
probénécide.
4.8. Effets indésirables
En début de traitement par probénécide, outre la survenue d'une crise de goutte réactionnelle, il est
possible que l'augmentation de l'élimination rénale de l’acide urique provoque la formation de cristaux
d'acide urique voire des calculs d’acide urique dans les reins et les voies urinaires.
Très fréquent : 1/10
Fréquent : 1/100 à <1/10
Peu fréquent : 1/1 000 à <1/100
Rare : 1/10 000 à <1/1 000
Très rare : <1/10 000
Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare : modification de la formule sanguine tels que leucopénie, thrombocytopénie, anémie
aplasique, anémie hémolytique, par déficit de glucose 6-phosphate déshydrogénase
Affections du système nerveux
Peu fréquent : céphalée, vertige
Affections gastro-intestinales
Fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausée, vomissement, ballonnements
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare : syndrome néphrotique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : réactions cutanées telles que érythème, exanthème allergique et alopécie
Très rare : réactions cutanées graves telle que érythème exsudatif multiforme et syndrome de
Lyell
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : anorexie
Infections et infestations
Fréquent : gingivite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare : fièvre
Affections hépatobiliaires
Très rare : ictère avec lésions hépatocellulaire

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Chez les patients HIV les données disponibles montrent un risque accru de réactions
d'hypersensibilité cutanées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels
de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
4.9. Surdosage
Il n'existe pas de description d’intoxication spécifique avec probénécide ni d'antidote connu. Les
conséquences d’un surdosage très important ont été décrites sous forme de vomissement, crampes,
stupeur et coma.
En cas de suspicion d’un surdosage accidentel ou volontaire il y a lieu d’instaurer des mesures de
diminution de l’absorption et d’accélération de l’élimination (charbon actif, diurèse forcée,
hémodialyse). Après, les soins intensifs symptomatiques sont mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : uricosurique
Code ATC : M04AB01
Probénécide inhibe la réabsorption tubulaire de l'acide urique qui augmente l'uricosurie diminuant
ainsi significativement le taux d'acide urique sérique et une mobilisation des dépôts d'urate dans les
tissus. Afin d'éviter une cristallisation voire un dépôt d’un excès d’acide urique éliminé par le rein, une
hydratation importante en début de traitement favorise la solubilité urinaire de l’acide urique par
neutralisation de l’urine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale de probénécide, l'absorption est rapide et complète. Probénécide est lié
aux protéines plasmatiques de manière dose-dépendante à 83 – 94%. Il passe la barrière hémato-
encéphalique. Sa demi-vie d’élimination est dose dépendante :
A la dose thérapeutique (0,5 – 1 g/jour), elle est de 2 – 6 heures. A la dose journalière de 2 g et plus,
elle est allongée à 4 – 12 heures.
Probénécide subit une importante métabolisation.
Environ 77 – 88 % sont éliminés par voie rénale dont seulement 5 – 17 % sous forme inchangée. Le
reste est éliminé sous forme de métabolites par déalkylation et oxydation ainsi qu'en ester
glucuronique.
La proportion potentiellement éliminée par le foie n'est pas connue.
5.3. Données de sécurité préclinique
Génotoxicité :
Un test de mutagénicité bactérienne et des études sur des cellules ovariennes de hamster chinois
n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de probénécide ayant une signification clinique.
Cancérogénicité
Des études à long terme menées sur 2 ans, n’ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène du
probénécide ayant une signification clinique (pas d'augmentation d'apparition de tumeur chez les rats
des 2 sexes et la souris femelle ; une fréquence augmentée d’adénomes hépatocellulaires chez la
souris femelle à une dose journalière de 400 mg/kg).
Toxicité sur la reproduction
Les études avec probénécide sont insuffisantes. On a observé une légère baisse du taux de fécondité
et une prise de poids chez les souris femelles et une légère baisse du taux de survie de la
descendance chez la souris après une administration orale journalière de 1200 mg/kg de poids