Herpesviridae - Infectiologie
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Antiviraux antiHerpesviridae DrValériePOURCHER MD,PhD ServicedesMaladiesInfec4eusesetTropicales HôpitalPi4é-Salpêtrière Paris Histoiredesan6viraux de1959et2016 ACICLOVIR • • • • • • • • Activité limitée à : – HSV-1 (CI50 = 0,02-0,8 µg/ml) et HSV-2 (CI50 = 0,03-2,2 µg/ml) – VZV par voie IV uniquement Résistance acquise : – Inférieure à 2 % chez les patients immunocompétents – De l’ordre de 5-10 % chez les patients greffés de moelle Absorption digestive variable et faible : il convient de privilégier l'utilisation du valaciclovir Biodisponibilité : 15 à 30 % Demi-vie sérique : 2,5 heures Diffusion tissulaire : satisfaisante Concentrations dans le LCR : au maximum 50 % des concentrations sériques Excrétion par voie rénale: Adaptation de posologie nécessaire en cas d’insuffisance rénale Adapta6ondeposologieàlaclairance delacréa6nine www.sitegpr.com ACICLOVIR • Principalesinterac6onsmédicamenteuses – Probénécide – Théophylline • Principauxeffetsindésirables – Bonnetolérance – Laformesuspensioncomporteduglycoletdu sorbitol,cequipeutoccasionnerdeladiarrhée – Uneinsuffisancerénalepeutêtreobservée,favorisée parsurdosage,déshydrata4on,traitement néphrotoxique,perfusiontroprapide • Principalescontre-indica6ons:aucune Valaciclovir • Prodrogue de l'aciclovir • Majoration de la biodisponibilité • Concentrations 3,3 à 5,5 fois > ACV – absorption de l’ordre de 50 %, – non diminuée par la prise de nourriture • Elimination urinaire : à adapter à la clairance de la créatinine • Indications : en +, infections à cytomégalovirus (CMV) – Prophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation d'organe, chez l'adulte et l'adolescent, à doses élevées et en cas d’impossibilité d’utiliser le valganciclovir, 2 g x 4/24h PO, 90 jours, à prolonger chez les patients à haut risque • Formes disponibles : Comprimés pelliculés dosés à 500 mg Valaciclovir • Principales interactions médicamenteuses – Prudence si administration concomitante de médicaments néphrotoxiques : – Ou modifiant l’excrétion rénale du valaciclovir : cimétidine, probénécide, TDF • Principaux effets indésirables – Céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, vertiges – Insuffisance rénale possible – Anémie hémolytique, microangiopathie et thrombopénie à dose élevée (8 g/j) ENPRATIQUE - En prévision d’une grossesse Un traitement préventif au long cours par valaciclovir peut être poursuivi jusqu’à la confirmation de la grossesse. Le bien fondé du maintien d’un traitement préventif par valaciclovir tout au long de la grossesse sera réévalué au cas par cas en raison de l’absence de donnée dans ce contexte. -Traiter une femme enceinte L’utilisation du valaciclovir est possible quel que soit le terme de la grossesse. - Découverte d’une grossesse en cours de traitement Rassurer quant au risque malformatif du valaciclovir. - Allaitement La quantité d’aciclovir (dont le valaciclovir est la prodrogue) ingérée via le lait est très faible : l’enfant reçoit (en mg/kg) moins de 1% de la dose pédiatrique. Aucun événement n’a été signalé à ce jour chez des enfants allaités. Utilisation du valaciclovir est possible en cours d’allaitement. www.lecrat.fr Indica6ons,posologies Indications Encéphalite HSV Herpès génital (HG) ou cutané, primoinfection sévère HG ou cutané, primoinfection Récurrence HG Prévention récurrence HG Kératite HSV HSV immunodéprimé Zona adulte Zona immunodéprimé VZV grave adulte VZV immunodéprimé Posologie 10-15 mg/kg/8h 5 mg/kg/8h IV/PO IV IV Durée 15-21 j 5-10 j 500 mg ou 1 gx2/j 500 mg ou 1 g x2/j 500 mg/j ou 500 mg x2/j 500 mg x2/j 10-15 mg/kg/8h 1 g x3/j 10-15 mg/kg/8h 10 mg/kg/8h 10 mg/kg/8h PO PO PO PO IV PO IV IV IV 10 j 5j 6-12 mois 7j 5-10 j 7j 8-10 j 8-10 j 8-10 j ! IV=ACV PO=VACV GANCICLOVIR • Niveau d'activité : – 50 à 100 fois ACV – 30 à 100 fois celle du foscarnet – 2 fois moins que le cidofovir • 2 mutations de résistance : UL97 et UL54 • Biodisponibilité orale faible et variable (6-10 %), améliorée par la prise concomitante d’un repas riche en graisses • Prodrogue valganciclovir mieux absorbée (60 %) • Elimination urinaire (90 %) : adaptation posologique si IR • Demi-vie de 3 h • Diffusion méningée médiocre (30 %) GANCICLOVIR • Posologies – Traitement d’attaque : 5 mg/kg/12h, 2-3 semaines – Traitement d’entretien : • 6 mg/kg/24h, 5 jours par semaine • ou 5 mg/kg/24h, 7 jours par semaine • ne pas mélanger avec d'autres produits administrés par voie intraveineuse • ne pas injecter par voie IV rapide ou en bolus GANCICLOVIR GANCICLOVIR • Principales interactions médicamenteuses : potentialise des effets des médicaments myélotoxiques et néphrotoxiques • Principaux effets indésirables – Hématologiques : • leuconeutropénies sévères (PNN< 500/mm3) chez 15 % des patients • thrombopénies (4 %) • Anémie (2 %) – Neuropsychiques : rêves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées, nervosité, paresthésies, étourdissements GANCICLOVIR • Contre-indications – en cas d'hypersensibilité au ganciclovir ou à l'aciclovir, – PNN < à 500/mm3, – plaquettes < 25 000/mm3 – chez la femme en période d'activité génitale en l'absence de moyens efficaces de contraception – chez les patients de sexe masculin sans moyen contraceptif pendant le traitement et les 90 jours suivants • Grossesse et allaitement : déconseillée FOSCARNET • Diffusion excellente • Elimination uniquement urinaire FOSCARNET:indica6on • Virémie à CMV si GCV ne peut être envisagé. • Infections cutanéomuqueuses à HSV résistants ou insensibles à ACV chez les patients immunodéprimés • VIH • Action HHV-6 • Posologies – Traitement d’attaque: 180 mg/kg/j, 2-3 perf, 2-3 sem – Traitement d’entretien: 90-120 mg/kg/j en 1 prise – Perfusion simultanée de 0,5 à 1 litre de NaCl 0,9 % ou de G 5 % FOSCARNET • Principaux effets indésirables – Insuffisance rénale : hydratation systématique, surveillance x 2/sem créatininémie avec adaptation stricte de la dose à la fonction rénale. – Perturbations électrolytiques : hypoCa, hypoMg, hypoK, hypo/hyperP. – Rash, Malaise, Frissons (en cours de perfusion) – Thrombophlébite (ne pas perfuser sur veine périphérique) – Céphalées, Paresthésies des extrémités, Troubles du comportement (agitation, anxiété, confusion, nervosité), Vertiges, Convulsions, Mouvements anormaux – Ulcérations génitales, de mécanisme caustique : hydratation et rinçage à l'eau de la verge ou de la vulve après chaque miction – Anorexie, Troubles digestifs (nausées, vomissements), diarrhée, pancréatite, cytolyse hépatique – Anémie, thrombopénie – Syndrome œdémateux, pouvant être favorisé par l’hydratation systématiquement associée FOSCARNET • Principales interactions médicamenteuses : Potentialisation toxicité rénale d’autres médicaments néphrotoxiques • Principales contre-indications: hypersensibilité au foscarnet • Grossesse et allaitement : Contre-indication relative CIDOFOVIR • Attention résistance croisée possible au GCV et FSC • Pharmacocinétique – Administration seulement par voie IV – Demi-vie d’élimination de l’ordre de 2,5 h mais la demi-vie d’élimination cellulaire est de 65 h permettant une ou deux administrations hebdomadaires • La diffusion est forte sauf dans le LCR • Elimination : 90 % rénale sous forme inchangée, le probénécide diminue la clairance rénale et est donc sensé diminuer la toxicité rénale CIDOFOVIR • Indications – CMV chez VIH si GCV et FSC inappropriés – HSV cutanéomuq résistant ACV chez immunodéprimés (hors AMM) • Disponible en ATU nominative dans les cas exceptionnels où il n'y a pas d'alternative • Avant chaque administration : créatinine et protéinurie • Contre-indiqué si clairance créatinine ≤ 55 ml/min ou protéinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl) CIDOFOVIR:posologie • 5 mg/kg en perfusion de 1 heure, 1 par semaine pdt 2 semaines en traitement d’attaque, puis 5 mg/kg toutes les 2 semaines en traitement d’entretien • La perfusion doit être accompagnée : – d’une hydratation IV par 1 litre de sérum physiologique à 0,9 % sur 1 heure, immédiatement avant chaque perfusion de cidofovir, suivi de 1 litre supplémentaire (si possible) sur 1 à 3 heures, commençant en même temps que la perfuson de cidofovir – et de probénécide per os 2 g 3 heures avant la dose de cidofovir, et 1 g 2 heures et 8 heures après la fin de la perfusion • Arrêt cidofovir si protéinurie ≥ 2+ ou augmentation créatinine ≥ 44 µmol/l CIDOFOVIR • Principales interactions médicamenteuses: potentialise la toxicité des médicaments néphrotoxiques • Principaux effets indésirables – Néphrotoxicité (constante) dose-dépendante : NTA dose-dépendante et dose-limitante (signe précoce = protéinurie), en général réversible à l’arrêt du traitement – ≥ 10% : neutropénie, alopécie, éruption, fièvre, asthénie – 1 et 10 %: iritis, uvéite, diminution de la pression oculaire • Principales contre-indications – Cl cr ≤ 55 ml/min ou protéinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl) – Administration concomitante néphrotoxiques – Impossibilité d'administrer simultanément du probénécide – Hypersensibilité au cidofovir, probénécide • Grossesse et allaitement : non recommandé Létermovir(AIC246) Efficacitésurlessouchesavecmuta4onsdelapolymérase Phase1 • • • • Bientoléré Pasd’E2spécifiques ½vie10h Fixa4onprotéinesimportantes • Élimina4onsousformeinchangéedansles selles Homme,39ans GreffePoumonpourmuco SousCT,MMFettacrolimus M5:pneumoP,fièvre J28deLétermovir:PCR- • • • • • • • Phase2,mul4centrique,n=25(47screenés) SOT:reinourein/pancréas 40mgx2ou80mg/jvstrtstandart(valG),14j PCR+,exlusionsisévèreouageintesyst Efficacitécomparabledes2groupes Clairanceviralechez50% Pasdetoxicité Study Overview • Prophylaxie en allogreffe • Echec 29% (240 mg/j) vs 64% placebo • Toxicité similaire BRINCIDOFOVIR • Conjuguélipidiqueoralducidofovir,prodrogueducidofovir • Ciblageaccrudescellulesinfectéesavecréduc4ondes concentra4onsplasma4ques,diminuantlatoxicité systémique • +efficaceet–toxique(saufdiges4f) • Pharmacociné4quedose-dépendante(T1/2:24h) • Résistanceidemcidofovir(muta4onsUL54)=nouvelles muta4ons,sensibilitémaintenueàgancicloviretfoscarnet • Administra4onhebdomadaire • Phase3:échecpourprévenirmaladieCMVàS24chezalloG • Indica4on:CMVGCVrésistantsaufsimuta4onUL54 BRINCIDOFOVIR • Indica6ons – ATUnomina4ve – ProphylaxieCMV:100-200mgx1ou2foispar semaine • Grossesseetallaitement:Contre-indiqué MARIBAVIR • Spectreu4le:CMVsouchesrésistancesaux inhibiteursdepolymérase • InhibiteurdirectdelaprotéinekinaseUL97 • Antagonismeavecleganciclovir • Sélec4ondesouchesrésistantesaumaribavir observéesoustraitementinvivo • Efficacitémodérée(50%) MARIBAVIR • Phase3enallogreffe:pasd’efficacitéen prophylaxie • Posologie – Cura4f:400à800mgx2/24hPO – Prophylaxie:100mgx2/24hPO • Interac6onsmédicamenteuses:nonconnues • Effetsindésirables:Faibletoxicité Dernièresalterna6ves… • Leflunomide – Inhibe la protéine kinase – Actif in vitro sur CMV résistant GCV – Résultats variable, en association – 100 mg J1-3 puis 20 à 40 mg/j – Monitoring +++ pour dosages plasmatiques > 40 mg/mL – Effets secondaires : cytolyse, cytopénies • Artésunate – Actif in vitro sur CMV résistant GCV – succés variable – en association et uniquement si échec de tout ElChaer,Blood,2016 ElChaer,Blood,2016 Pritelivir vs Valaciclovir sur le portage génital HSV-2 chez les patients avec des récurrences • Pritelivir:inhibiteurducomplexehélicase-primaseduHSVquiréduitla réplica4onviraleetleslésionsgénitalesliéesauvirusHSV-2. • Unessaidephase2randomisé,endoubleaveugleetcrossover,dans4 centresauxEtats-Unisaétéconduitpourcomparerlapriseorale quo4diennede100mgPritelivirà500mgValaciclovirdanslapréven4on desréac4va4onsgénitalesHSVchezdesadultesprésentantquatreàneuf réac4va4onsHSV-2annuelles • Premièremolécule28jours,fenêtrethérapeu4quede28jours,puisla deuxièmemolécule28jours • Soustrt,écouvillonnagesgénitauxquatrefoisparjourafindedétecter l’ADNHSVparPCR. • Sur91pa4entsrandomisés,56ontreçulesdeuxtraitements WaldA,JAMA.2016 Pritelivir vs Valacyclovir sur le portage génital HSV-2 chez les patients avec des récurrences • EnITT – leportagegénitalenHSVaétédétectédans2,4%d’écouvillonsaveclePritelivir comparéà5,3%avecleVCV(risquerela4fRR=42,95%,p=0,01) – lésionsgénitalesmoinsfréquentesaveclePritelivirqueleVCV(1,9%desjoursversus 3,9%,RR=0,4;p=0,04) – Aucunedifférencedefréquenced’effetssecondaires • Pritelivirréduitlafréquencedeslésionsetdedétec4ondel’ADNHSV génital. • Deseffetssecondairescutanés(sécheresse,alopécie)ethématologiques (anémie)ontétéobservéschezdessinges WaldA,JAMA.2016
