Cancer du rectum avec métastases synchrones Dr Aziz ZAANAN Hôpital Européen Georges Pompidou Université Paris Descartes Cancer du rectum métastatique • Situation clinique complexe • Traitement tumeur rectale : symptômes/complications • Traitement des métastases : conditionne le pronostic • Fonction : - tumeur primitive : Haut vs Moyen-Bas rectum Marge résection circonférentielle - métastases : résécables ou non Cancer du rectum métasta.que Faut-il privilégier: Le traitement loco-régional? Le traitement systémique? Risque de progression des lésions secondaires Risque de progression de la tumeur primitive hépatiques, pulmonaires... douleurs++, troubles neurologiques... 1ière situation: Cancer du rectum et métastases résécables Métastases résécables Deux ques(ons : • Comment traiter ? -­‐ le cancer rectal ? -­‐ les métastases ? • Quand réséquer ? -­‐ Chirurgie en un ou deux temps ? -­‐ Avant ou après CT ? à Stratégie à discuter en RCP Traitement du bas et moyen rectum Evaluation du stade pré-opératoire : Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie T1-2N0 T3N0 et MRC > 1 mm RCT (5FU ou capécitabine) Options: RT 25 Gy ou chirurgie d’emblée T4N0 - TxN+ T3N0 et MRC < 1 mm RCT (5FU ou capécitabine) Chirurgie avec TME MRC : marge de résection circonférentielle TME : exérèse complète du mésorectum RCT : radio-chimiothérapie avec 5FU ou capécitabine RT : radiothérapie TNCD median overall survival was longer in the perioperative group, and a greater proportion of patients were alive at 5 years than in the surgery alone group (panel). The failure to show a significant difference in overall survival might be explained by several reasons. First, this trial was designed to detect a PFS benefit and was not powered for overall survival, which was a secondary endpoint. The 4·1% absolute survival benefit at 5 years in the eligible population is similar to other positive adjuvant trials in primary colorectal cancer. The MOSAIC trial15 reported a 4·2% overall survival benefit at 6 years of follow-up. Of patients with stage III colon cancer (672 patients in the FOLFOX4 group and 675 in the LV5FU2 [bolus plus continuous-infusion fluorouracil plus folinic acid] group), the probabilities of surviving at 6 years were 72·9% in the FOLFOX4 group and 68·7% in the LV5FU2 group (HR 0·80, 95% CI 0·65–0·97; p=0·023). Because a relatively large sample Survie size was sans used (1347 patients with stage III progression cancer), generating significant results, these findings led to the establishment of oxaliplatin as standard of care for adjuvant treatment of stage III colon cancer. The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) C-07 trial16 (FULV [fluorouracil plus 100 Perioperative 182 chemotherapy 90 165 145 120 107 88 72 80 FOLFOX péri-opératoire www.thelancet.com/oncology Vol 14 November 2013 B 60 100 50 90 40 80 30 70 Overall survival (%) Progression-free survival (%) Traitement des métastases résécables 70 20 10 0 All eligible patients 60 50 Overall log-rank test: p=0·035 40 0 1 2 30 Number at risk Surgery only 171 Perioperative 171 chemotherapy 85 120 20 10 0 3 4 5 Years since randomisation 63 50 42 79 65 54 Overall log-rank test: p=0·303 39 48 6 7 32 40 28 37 8 0 1 2 3 4 5 6 Figure 3: Progression-free survival (long-term update) Kaplan-Meier curves of progression-free survival in all randomly assigned patients (A) and all eligible patients (B) Years since randomisation per treatment group. Number at risk 159 133 111 91 76 69 Surgery only 171 158 139 114 103 86 70 Perioperative 171 chemotherapy folinic acid] vs FLOX [FULV plus oxaliplatin]) and a Survie globale multicentre colorectal cancer trial17 comparing XELOX Figure 2: Overall survival (capecitabine plus oxaliplatin) withsurvival bolusin all fluorouracil Kaplan-Meier curves of overall randomly assigned patients (A) and all eligible pa plus folinic acid as adjuvant treatment group. therapy showed significant 1212 1213 Nordlinger B et al, Lancet 2008 Nordlinger B et al, Lancet Oncol 2013 Stratégie thérapeutique Référence ? pas de standard validé TNCD Options thérapeutiques • RCT suivie d’une proctectomie + hépatectomie • En 1 ou 2 temps (si 2 temps, préférer le reverse) • Intérêt d’une RCT avec oxali ? • RT courte (5x5) puis chimio péri-opératoire avec chirurgie du primitif et des métastases en 1 temps • Chimio péri-opératoire des méta hépatiques suivie du traitement du rectum Stratégie doit toujours être discuté en RCP TNCD 2ième situation: Cancer du rectum et métastases non résécables Situation n°1: Tumeur primitive Symptomatique • Quel traitement de 1ère intention pour traiter les symptômes ? • Chirurgie • Chimiothérapie • Radio-chimiothérapie • Autres (endoscopique, …) Toutes les options peuvent se discuter Il n’y a pas d’essai randomisé qui comparent ces options Chirurgie 1ère • Avantage : - contrôle des symptômes rectaux > 95% • Inconvénients : - risque de résection R1-R2 - morbidité : 4-33% fistule anastomotique : facteur de mauvais pronostic - mortalité : 0-11% - retarde le contrôle des métastases Chu QD et al, J Surg Oncol 2002 ; Nash GM et al, Ann Surg Oncol 2002 ; Benoist S et al, Br J Cancer 2005 ; Scheer MGW et al, Ann Oncol 2008 ; Tougeron D et al, GCB 2009 ; Declety G et al, ESMO 2009 ; Cellini C et al, World J Surg 2010 ; Smith JD et al, Ann Surg Oncol 2013 Radiochimiothérapie 1ère • Avantage : - contrôle des symptômes rectaux 70-95% • Inconvénients : - dose intensité de la chimiothérapie non optimale pour le contrôle des métastases Tougeron D et al, Gastroenterol Clin Biol 2009 ; Crane CH et al, Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001 Chimiothérapie 1ère • Avantage : - efficacité immédiate sur métastases et tumeur rectale - adaptation de la stratégie en fonction de l’évolution : RT (5x5) ou RCT résection secondaire (primitif +/- méta) • Inconvénients : - Pas de comparaison avec la radiothérapie sur le contrôle des symptômes Scoggins CR et al, Ann Surg Oncol 1999 ; Tebbut NC et al, GUT 2003 ; Michel P et al, GCB 2004 ; Benoist S et al, Br J Cancer 2005 ; Tougeron D et al, GCB 2009 ; Declety G et al, ESMO 2009 ; Poultsides GA et al, JCO 2009 Situation n°1: Tumeur primitive Symptomatique En l’absence de complications relevant d’une chirurgie ou d’un traitement endoscopique en urgence, la radio-chimiothérapie représente l’option la plus appropriée si pas de menace des lésions secondaires. RPC Gastroentérol Clin Biol 2005 Recommandations HAS-INCa 2011 Situation n°2: Tumeur primitive Asymptomatique • Quel traitement de 1ère intention ? La chimiothérapie première représente l’option la plus appropriée: - elle permet de traiter sans délai la maladie métastatique, … traitement adapté à la réponse (traitement local ou 2ème ligne) RPC Gastroentérol Clin Biol 2005 Recommandations HAS-INCa 2011 Essai FFCD 1102 : FOLFIRINOX dans le K du rectum métasta(que non résécable • Le cancer du rectum métasta.que est un vrai challenge thérapeu.que avec un besoin de contrôle des métastases + tumeur primi.ve • Etude de phase II, FFCD, mul.centrique • Valida.on du concept d’une chimiothérapie de L1 agressive Inclusion FOLFIRINOX (4 cycles) CT scan rectal MRI l CT scan rectal MRI FOLFIRINOX regimen : – – – – – FOLFIRINOX (4 cycles) CT scan rectal MRI oxalipla.n 85 mg/m2 d1 + irinotecan 180 mg/m2 d1 + leucovorin 400 mg/m2 d1 followed by 5FU 400 mg/m2 bolus d1 and 5FU 2,400 mg/m2 46h con.nuous infusion biweekly Bachet JB. et al., ASCO 2016, P 3513 Therapeu.c strategy according to inves.ga.ons’ choice Essai FFCD 1102 : FOLFIRINOX dans le K du rectum métasta(que non résécable Réponse Objec(ve Revue centralisée après 4 cycles Réponse Objec(ve Revue centralisée après 8 cycles Pa(ents 40,0 20,0 0,0 -­‐20,0 -­‐40,0 -­‐60,0 -­‐80,0 -­‐100,0 61 pa(ents : -­‐ Réponse par(elle -­‐ Stabilité -­‐ Maladie progressive -­‐ Non evaluable Bachet JB. et al., ASCO 2016, P 3513 n = 30 n = 29 n = 2 n = 3 (46,9%) (45,3%)* (3.1%) (4.7%) 64 pa(ents : -­‐ Réponse par(elle -­‐ Stabilité -­‐ Maladie progressive -­‐ Non evaluable n = 55 n = 5 n = 4 n = 0 (86%) (7.8%) (6.2%)* (0%) Essai FFCD 1102 : FOLFIRINOX dans le K du rectum métasta(que non résécable l Evalua(on de la réponse de la tumeur primi(ve : Volume-­‐IRM Evalua(on après 4 cycles 20 Evalua(on après 8 cycles N=47 20 0 0 -­‐20 -­‐20 -­‐40 -­‐40 -­‐60 -­‐60 -­‐80 -­‐80 -­‐100 -­‐100 • PFS : 10.9 [8.8-­‐12.3] • Bon contrôle des symptômes liés à la tumeur primi.ve Bachet JB. et al., ASCO 2016, P 3513 N=48 Cas clinique 1 Monsieur R, 62 ans • HTA modérée • Rectorragies et ténesme • Coloscopie et biopsies : adénocarcinome circonférentiel de 8 à 12 cm de la marge anale • IRM : tumeur rectum T3N+ • TDM TAP : présence de 3 métastases hépatiques dans les 2 lobes : – 2 dans le VI – 1 dans le III Monsieur R, 62 ans 1. Que proposez-vous ? Monsieur R, 62 ans Traitements combinés et successifs choisis en RCP : perspective curative • Les métastases hépatiques sont a priori résécables Importance d’une chimiothérapie péri-opératoire Tumeur du rectum localement évolué et symptomatique Traitement optimal pré-opératoire par RT/RCT Monsieur R, 62 ans • Radio-chimiothérapie avec chimiothérapie efficace sur les métastases : FOLFOX + radiothérapie 45 Gy TDM à 2 mois : diminution de 30 à 50 % des métastases Résection antérieure du rectum 4 semaines après la fin de la RCT et 2 semaines après arrêt de la chimiothérapie Reprise de la chimiothérapie 5 semaines après la résection 4 nouveaux cycles puis TDM: stable Résection hépatique du lobe gauche hépatique avec segmentectomie du VI Reprise de la chimiothérapie jusqu’à 12 cycles au total Cas clinique 2 Mr D…72 ans • Antécédents : – Insuffisance coronarienne. Pontage en 2008. – HTA équilibrée et hypercholestérolémie • Douleurs de l’hypochondre droit Echographie : grosses lésions en cocarde dans les 2 lobes doit du foie, petite ascite • TDM : métastases hépatiques et pulmonaires • Biopsie sous échographie : adénocarcinome • Coloscopie et biopsies : adénocarcinome de 9 à 12 cm de la marge anale (RAS muté). • Bio: ACE=500 ; LDH: 10N; Bili: 1.1 N Mr D…72 ans Mr D…72 ans 1. Que proposez-vous ? Mr D…72 ans Les métastases hépatiques symptomatiques engagent à court terme le pronostic vital Importance d’une chimiothérapie intensive L’indication d’un traitement local sera envisagée secondairement Radio-chimiothérapie ultérieure ? Mr D…72 ans • Chimiothérapie par FOLFIRINOX – Contrôle à 2 mois : • Pas de douleurs ni d’ictère • Réponse 50 % métastases hépatiques, disparition de l ’ascite • Disparition complète de la lésion rectale – Contrôle à 4 mois : • Stable • Neuropathie • 5FU entretien 4 mois Cancer du rectum Métastases symptomatiques Puis progression hépatique • Chimiothérapie par FOLFIRI + bev 8 mois puis progression • Reprise du FOLFOX Conclusion • Pas d’attitude consensuelle dans la majorité des cas (Pas d’étude contrôlée randomisée) • Décision en fonction de la taille, la masse tumorale, les symptômes... • Discussion multi-disciplinaire+++ Métastases résécables • Options multiples : - 1 temps ou 2 temps (reverse) - résection primitif +/- précédée de RT 5x5 ou RCT - chimiothérapie péri-op, d’intervalle ou adjuvante Métastases non résécables Lésion primitive Symptomatique Radio-chimiothérapie chimiothérapie systémique Primitif peu ou non symptomatique Chimiothérapie systémique Merci de votre attention