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RÉSISTANCE AUX
CARBAPÉNÈMES
DU DIAGNOSTIC
À LA GESTION DES ÉPIDÉMIES

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TABLE DES MATIÈRES
● RÉSISTANCE AUX CARBAPÉNÈMES 2
● ÉPIDÉMIOLOGIE 6
● ASPECTS CLINIQUES 11
● TRAITEMENT 12
● DIAGNOSTIC 14
● DÉPISTAGE 20
● CONTRÔLE ET PRÉVENTION
DES INFECTIONS 23
● CONCLUSION 25
LISTE DES ABRÉVIATIONS 26
RÉFÉRENCES 27
Nous tenons à remercier le professeur Patrice Nordmann et le
docteur Laurent Poirel pour avoir rédigé le contenu de cette brochure
et partagé leurs précieuses connaissances sur la résistance aux
carbapénèmes

INTRODUCTION
La résistance des bactéries aux antibiotiques pose un problème majeur de
santé publique dans le monde. La réalité de cette menace a été récemment
reconnue par l’OMS dans son rapport 2014 sur la résistance aux antibiotiques
(www.who.int/drug resistance/en).
L’augmentation de la résistance est particulièrement préoccupante chez les
bacilles à Gram négatif tels que Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii et les entérobactéries, ces dernières étant les pathogènes les
plus importants pour l’homme. Les carbapénèmes sont les derniers
antibiotiques à pouvoir être utilisés pour traiter les infections dues à ces
bacilles à Gram négatif (31).
La résistance aux carbapénèmes chez ces espèces est liée à l’association de
mécanismes de résistance (surexpression des bêta-lactamases à spectre
étendu avec pompes à efflux, imperméabilité ou à l’expression de bêta-
lactamases hydrolysant les carbapénèmes, connues sous le nom de
carbapénémases (31).
Chez les entérobactéries, les carbapénémases représentent le mécanisme
de résistance le plus important, dans la mesure où les gènes de
carbapénémases sont principalement codés par des plasmides, qu’ils sont
associés aux multirésistances ou aux résistances à tous les antibiotiques et
qu’ils sont très transférables, du moins chez les entérobactéries, ce qui les
rend potentiellement responsables d’épidémies (31, 36, 38).
Cette brochure traite des problèmes liés aux bacilles à Gram négatif
résistants aux carbapénèmes (principalement les entérobactéries
productrices de carbapénèmases), de même que de leur pertinence
clinique, de leur détection, de leur traitement et de leur prévention.
● Prof. Patrice Nordmann ● Dr. Laurent Poirel
Unité de microbiologie médicale et moléculaire, département de médecine,
faculté des sciences, université de Fribourg, Suisse
INSERM U914, Mécanismes émergents de résistance aux antibiotiques
et son homologue
Le Centre National de Référence de la résistance aux antibiotiques,
Hôpital Bicêtre, France

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RÉSISTANCE AUX
CARBAPÉNÈMES
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RÉSISTANCE AUX CARBAPÉNÈMES
Imperméabilité
aux carbapénèmes
Non transférable
V FAIBLE RISQUE de transmission entre patients
Carbapénémase Transférable via les plasmides
V RISQUE ÉLEVÉ de transmission entre patients
Quels sont les mécanismes de résistance aux
carbapénèmes chez les bacilles à Gram négatif ?
La résistance aux carbapénèmes chez les entérobactéries est liée :
• à l’association d’une baisse de la perméabilité de la membrane externe à
une surexpression des bêta-lactamases possédant une activité limitée de
carbapénémase (céphalosporinase [AmpC] ou bêta-lactamase à spectre
étendu (BLSE, principalement CTX-M, inhibée par l’acide clavulanique)
• ou à l’expression de « vraies » carbapénémases.
Les mécanismes de résistance aux carbapénèmes qui ne sont pas liés aux
carbapénémases ne sont pas transférables (31, 36, 38). De plus, si le mécanisme
de résistance implique un déficit des porines, cela pourrait avoir une incidence
importante sur la compétitivité des bactéries, ce qui contribuerait à une
réduction du taux de transmission. Ces propriétés peuvent expliquer pourquoi
on considère que les isolats résistants aux carbapénèmes qui ne produisent
pas de carbapénémases sont moins préoccupants en matière de santé
publique que les producteurs de carbapénémases (31). Les mécanismes de
résistance aux carbapénèmes qui ne sont pas liés aux carbapénémases sont
répandus chez les espèces d’entérobactéries qui produisent naturellement
une céphalosporinase, comme Enterobacter sp. (31).
Quant aux mécanismes de résistance aux carbapénèmes qui sont liés aux
carbapénémases, ils sont principalement codés par des plasmides, ce qui les
rend très transférables, du moins chez les entérobactéries, et donc
potentiellement responsables d’épidémies. Ils sont aussi largement associés
aux multirésistances ou aux résistances à tous les antibiotiques (31, 36, 38).
Actuellement, la diffusion de carbapénémases constitue
le problème clinique le plus important en matière de résistance
aux antibiotiques chez les Gram négatifs, en particulier
chez les entérobactéries (49).

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Les carbapénémases rencontrées chez les entérobactéries se distinguent des
BLSE en ce sens qu’elles hydrolysent les carbapénèmes efficacement (36). Dans
la plupart des cas, la structure protéique des carbapénémases diffère
sensiblement de celle des BLSE, à l’exception notable de plusieurs bêta-
lactamases de type GES et OXA-48 qui peuvent avoir des analogues porteurs
de mutations ponctuelles avec l’activité des BLSE (31, 36, 39).
Les carbapénémases appartiennent à l’un des trois groupes de bêta-
lactamases, à savoir les groupes des classes A, B et D d’Ambler (36). Les
différences qui existent entre ces enzymes de type carbapénémase sont
importantes sur le plan clinique, étant donné que leur profil hydrolytique
diffère (Figure 1). La répartition et l’épidémiologie de leurs espèces dans le
monde ne sont pas non plus les mêmes (31, 36).
• Bêta-lactamases de la classe A d’Ambler : pénicillinases
Ce groupe comprend les « pénicillinases inhibées par l’acide clavulanique
». La plus répandue d’entre elles est KPC (Klebsiella pneumoniae
carbapenemase) (6, 29), mais d’autres ont été identifiées, comme SME, NMC,
IMI, GES... (36) Ces enzymes possèdent un large spectre d’activité semblable
à celui des BLSE, avec une activité étendue vis-à-vis des carbapénèmes. Leur
activité est inhibée In Vitro par les inhibiteurs des bêta-lactamases
cliniquement disponibles tels que l’acide clavulanique, le tazobactam et
l’avibactam*, en association à la ceftazidime ou à l’aztréonam.
• Bêta-lactamases de la classe B d’Ambler : métallo-bêta-lactamases
Le deuxième groupe est celui des métallo-bêta-lactamases (MBL), qui
comprend les bêta-lactamases de type IMP, VIM et NDM (5, 35, 54). Les MBL
hydrolysent toutes les bêta-lactamines, à l’exception de l’aztréonam.
• Bêta-lactamases de la classe D d’Ambler : oxacillinases
Le troisième groupe comprend plusieurs (mais pas la totalité !) dérivés
d’oxacillinase OXA-48 (42, 43). Ils hydrolysent les pénicillines et les
céphalosporines de première génération. Ils n’hydrolysent pas de façon
significative les céphalosporines de deuxième et troisième génération
comme le céfotaxime et la céftazidime. Enfin, ils hydrolysent les
carbapénèmes, mais faiblement. Ils ne sont pas inhibés par les inhibiteurs
des bêta-lactamases cliniquement disponibles, mais sont inhibés par
l’avibactam.
Aucun des inhibiteurs des bêta-lactamases disponibles
à ce jour ne permet l’inhibition, à lui seul, des trois groupes
de carbapénémases (A, B et D)
* Commercialisation prévue prochainement
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