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RÉSISTANCE AUX CARBAPÉNÈMES DU DIAGNOSTIC À LA GESTION DES ÉPIDÉMIES TABLE DES MATIÈRES ● RÉSISTANCE AUX CARBAPÉNÈMES 2 ● ÉPIDÉMIOLOGIE 6 ● ASPECTS CLINIQUES 11 ● TRAITEMENT 12 ● DIAGNOSTIC 14 ● DÉPISTAGE 20 ● CONTRÔLE ET PRÉVENTION DES INFECTIONS 23 ● CONCLUSION 25 LISTE DES ABRÉVIATIONS RÉFÉRENCES 26 27 Nous tenons à remercier le professeur Patrice Nordmann et le docteur Laurent Poirel pour avoir rédigé le contenu de cette brochure et partagé leurs précieuses connaissances sur la résistance aux carbapénèmes 3 INTRODUCTION La résistance des bactéries aux antibiotiques pose un problème majeur de santé publique dans le monde. La réalité de cette menace a été récemment reconnue par l’OMS dans son rapport 2014 sur la résistance aux antibiotiques (www.who.int/drug resistance/en). L’augmentation de la résistance est particulièrement préoccupante chez les bacilles à Gram négatif tels que Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii et les entérobactéries, ces dernières étant les pathogènes les plus importants pour l’homme. Les carbapénèmes sont les derniers antibiotiques à pouvoir être utilisés pour traiter les infections dues à ces bacilles à Gram négatif (31). La résistance aux carbapénèmes chez ces espèces est liée à l’association de mécanismes de résistance (surexpression des bêta-lactamases à spectre étendu avec pompes à efflux, imperméabilité ou à l’expression de bêtalactamases hydrolysant les carbapénèmes, connues sous le nom de carbapénémases (31). Chez les entérobactéries, les carbapénémases représentent le mécanisme de résistance le plus important, dans la mesure où les gènes de carbapénémases sont principalement codés par des plasmides, qu’ils sont associés aux multirésistances ou aux résistances à tous les antibiotiques et qu’ils sont très transférables, du moins chez les entérobactéries, ce qui les rend potentiellement responsables d’épidémies (31, 36, 38). Cette brochure traite des problèmes liés aux bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes (principalement les entérobactéries productrices de carbapénèmases), de même que de leur pertinence clinique, de leur détection, de leur traitement et de leur prévention. ● Prof. Patrice Nordmann ● Dr. Laurent Poirel Unité de microbiologie médicale et moléculaire, département de médecine, faculté des sciences, université de Fribourg, Suisse INSERM U914, Mécanismes émergents de résistance aux antibiotiques et son homologue Le Centre National de Référence de la résistance aux antibiotiques, Hôpital Bicêtre, France RÉSISTANCE AUX CARBAPÉNÈMES Quels sont les mécanismes de résistance aux carbapénèmes chez les bacilles à Gram négatif ? La résistance aux carbapénèmes chez les entérobactéries est liée : • à l’association d’une baisse de la perméabilité de la membrane externe à une surexpression des bêta-lactamases possédant une activité limitée de carbapénémase (céphalosporinase [AmpC] ou bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE, principalement CTX-M, inhibée par l’acide clavulanique) • ou à l’expression de « vraies » carbapénémases. Les mécanismes de résistance aux carbapénèmes qui ne sont pas liés aux carbapénémases ne sont pas transférables (31, 36, 38). De plus, si le mécanisme de résistance implique un déficit des porines, cela pourrait avoir une incidence importante sur la compétitivité des bactéries, ce qui contribuerait à une réduction du taux de transmission. Ces propriétés peuvent expliquer pourquoi on considère que les isolats résistants aux carbapénèmes qui ne produisent pas de carbapénémases sont moins préoccupants en matière de santé publique que les producteurs de carbapénémases (31). Les mécanismes de résistance aux carbapénèmes qui ne sont pas liés aux carbapénémases sont répandus chez les espèces d’entérobactéries qui produisent naturellement une céphalosporinase, comme Enterobacter sp. (31). Quant aux mécanismes de résistance aux carbapénèmes qui sont liés aux carbapénémases, ils sont principalement codés par des plasmides, ce qui les rend très transférables, du moins chez les entérobactéries, et donc potentiellement responsables d’épidémies. Ils sont aussi largement associés aux multirésistances ou aux résistances à tous les antibiotiques (31, 36, 38). RÉSISTANCE AUX CARBAPÉNÈMES Imperméabilité aux carbapénèmes Non transférable V FAIBLE RISQUE de transmission entre patients Carbapénémase Transférable via les plasmides V RISQUE ÉLEVÉ de transmission entre patients Actuellement, la diffusion de carbapénémases constitue le problème clinique le plus important en matière de résistance aux antibiotiques chez les Gram négatifs, en particulier chez les entérobactéries (49). 2 Les carbapénémases rencontrées chez les entérobactéries se distinguent des BLSE en ce sens qu’elles hydrolysent les carbapénèmes efficacement (36). Dans la plupart des cas, la structure protéique des carbapénémases diffère sensiblement de celle des BLSE, à l’exception notable de plusieurs bêtalactamases de type GES et OXA-48 qui peuvent avoir des analogues porteurs de mutations ponctuelles avec l’activité des BLSE (31, 36, 39). Les carbapénémases appartiennent à l’un des trois groupes de bêtalactamases, à savoir les groupes des classes A, B et D d’Ambler (36). Les différences qui existent entre ces enzymes de type carbapénémase sont importantes sur le plan clinique, étant donné que leur profil hydrolytique diffère (Figure 1). La répartition et l’épidémiologie de leurs espèces dans le monde ne sont pas non plus les mêmes (31, 36). • Bêta-lactamases de la classe A d’Ambler : pénicillinases Ce groupe comprend les « pénicillinases inhibées par l’acide clavulanique ». La plus répandue d’entre elles est KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) (6, 29), mais d’autres ont été identifiées, comme SME, NMC, IMI, GES... (36) Ces enzymes possèdent un large spectre d’activité semblable à celui des BLSE, avec une activité étendue vis-à-vis des carbapénèmes. Leur activité est inhibée In Vitro par les inhibiteurs des bêta-lactamases cliniquement disponibles tels que l’acide clavulanique, le tazobactam et l’avibactam*, en association à la ceftazidime ou à l’aztréonam. • Bêta-lactamases de la classe B d’Ambler : métallo-bêta-lactamases Le deuxième groupe est celui des métallo-bêta-lactamases (MBL), qui comprend les bêta-lactamases de type IMP, VIM et NDM (5, 35, 54). Les MBL hydrolysent toutes les bêta-lactamines, à l’exception de l’aztréonam. • Bêta-lactamases de la classe D d’Ambler : oxacillinases Le troisième groupe comprend plusieurs (mais pas la totalité !) dérivés d’oxacillinase OXA-48 (42, 43). Ils hydrolysent les pénicillines et les céphalosporines de première génération. Ils n’hydrolysent pas de façon significative les céphalosporines de deuxième et troisième génération comme le céfotaxime et la céftazidime. Enfin, ils hydrolysent les carbapénèmes, mais faiblement. Ils ne sont pas inhibés par les inhibiteurs des bêta-lactamases cliniquement disponibles, mais sont inhibés par l’avibactam. Aucun des inhibiteurs des bêta-lactamases disponibles à ce jour ne permet l’inhibition, à lui seul, des trois groupes de carbapénémases (A, B et D) * Commercialisation prévue prochainement 3 Chez Pseudomonas aeruginosa, la résistance aux carbapénèmes est principalement due à l’imperméabilité à l’imipénème, associée à des modifications qualitatives ou quantitatives de la porine OprD2 (28). La surexpression de la porine MexXY-OprM peut conduire à une diminution de la sensibilité au méropénème. Toutefois, des carbapénémases ont également été reportées chez P. aeruginosa. Il s’agit principalement de MBL (VIM, IMP) (5). Chez le pathogène associé aux soins Acinetobacter baumannii, la résistance aux carbapénèmes est aussi largement observée ; elle est associée à différents types de carbapénémases comme ceux identifiés chez les entérobactéries (NDM, IMP, VIM) (2). Plusieurs carbapénémases de la classe D d’Ambler sont spécifiques de A. baumannii : OXA-23, OXA-40 et OXA-58 (mais pas les d’OXA-48 !) (42). Ces enzymes hydrolysent faiblement les carbapénèmes et ne sont pas inhibées par les inhibiteurs des bêta-lactamases disponibles sur le marché (42). Pénicilline du groupe A Amoxicilline Aminopénicilline Ampicilline Carboxypénicilline Uréidopénicilline Bêta-lactamines + Inhibiteur Ticarcilline Pipéracilline Amoxicilline + Clav. ac Ticarcilline + Clav. ac Pipéracilline Tazobactam Ampicilline Sulbactam Céphalosporine 1ère Gén. Céfazoline Céphalosporine 2ème Gén. Céfuroxime 4 Céphalosporine 3ème Gén. Ceftriaxone Ceftazidime Céphalosporine 3ème Gén. orale Céfixime Cefpodoxime Céphalosporine 4ème Gén. Céfépime Cefpirome Céphamycines Céfoxitine Céfotétan Carbapénèmes Imipénème Ertapénème Méropénème Doripénème Monobactame Aztréonam Pénicillinase résistante aux inhibiteurs Principaux représentants de la classe d’antibiotiques Pénicillinase acquise de bas niveau Classes d’antibiotiques Céphalosporinase naturelle ■ Résistance ■ Sensibilité diminuée ■ Sensibilité Pénicillinase naturelle Figure 1 : Principaux profils de résistance observés chez les Gram négatifs RÉSISTANCE AUX CARBAPÉNÈMES + +++ A. baumannii Souvent les deux simultanément Carbapénémases de classe D d’Ambler Oxacillinases : OXA-48 et autres P. aeruginosa Carbapénémases de classe B d’Ambler Métallo-bêta-lactamases : VIM, IMP, NDM ++ Carbapénémases de classe A d’Ambler Pénicillinase : KPC, IMI, GES… +++ Imperméabilité aux carbapénèmes Pseudomonas Entérobactéries Imperméabilité aux carbapénèmes Enterobacteriaceae IMPERMÉABILITÉ AUX CARBAPÉNÈMES Céphalosporinase de haut niveau (AmpC) CARBAPÉNÉMASE BLSE Pénicillinase acquise de haut niveau La plupart, sinon la totalité, des souches d’A. baumannii résistantes aux carbapénèmes produisent au moins une carbapénémase qui est souvent associée à une diminution de la perméabilité et/ou une surexpression des pompes à efflux (2). 5 ÉPIDÉMIOLOGIE Quelle est l’étendue de la propagation de la résistance des bacilles aux carbapénèmes à travers le monde ? A) Propagation de la résistance aux carbapénèmes par imperméabilité Les isolats d’entérobactéries résistants aux carbapénèmes qui ne produisent pas de carbapénémases sont principalement K. pneumoniae et Enterobacter spp. Ils expriment habituellement une baisse de la perméabilité de la membrane externe associée à une enzyme de type CTX-M ou une surexpression d’une céphalosporinase, respectivement. Bien que les données épidémiologiques concernant ces isolats résistants aux carbapénèmes soient limitées, leur prévalence semble varier très sensiblement d’un pays à l’autre.(1-40 %) (31, 38). IMPERMÉABILITÉ AUX CARBAPÉNÈMES K. pneumoniae Imperméabilité et CTX-M Enterobacter spp. Imperméabilité et céphalosporinases (AmpC) B) Diffusion des producteurs de carbapénémases Les données relatives à la distribution mondiale des producteurs de carbapénémases chez les entérobactéries sont davantage connues. • Classe A : pénicillinases Les enzymes de type KPC sont actuellement les plus importantes dans le monde sur le plan clinique parmi les carbapénémases de classe A (29, 32). La première bactérie productrice de KPC (une K. pneumoniae KPC-2-positive) a été identifiée sur la côte est des États-Unis en 1996 (51). En l’espace de quelques années, des bactéries productrices de KPC ont été identifiées dans la quasitotalité des États du pays où leur prévalence est désormais très forte (29). Elles se sont répandues à travers le monde et ont été identifiées chez de nombreuses espèces à Gram négatif, même si on identifie encore presque toujours les enzymes de type KPC essentiellement chez K. pneumoniae (Figure 2) (6, 29, 32). 6 Figure 2 : Distribution géographique des bactéries productrices de KPC Distribution inconnue des bactéries productrices de KPC Diffusion sporadique des bactéries productrices de KPC Épidémies dues aux bactéries productrices de KPC Endémicité des bactéries productricesde KPC Adaptation de Nordmann P, Poirel L. Clin Microbiol Infect. 2014;20(9):821-3 En Amérique latine, les bactéries productrices de KPC sont endémiques dans certains pays tels que la Colombie et l’Argentine (25). En Europe, on retrouve des bactéries productrices de KPC dans presque tous les pays ; elles sont le plus souvent liées aux importations en provenance de zones endémiques (29). En Europe, la Grèce et l’Italie sont des zones endémiques. En Israël, l’endémicité des bactéries productrices de KPC a été démontrée dans de nombreux cas associés aux soins, mais aussi visiblement dans des cas d’infections communautaires (Figure 2). En Asie du Sud-Est, l’ampleur de la diffusion des bactéries productrices de KPC n’est pas bien connue, même si la Chine peut avoir à faire face à des situations endémiques. En Inde, il n’existe que très peu de rapports sur les isolats produisant des KPC, les carbapénémases le plus souvent identifiées étant les enzymes de type NDM et OXA-48 like (voir ci-dessous). Un clone spécifique de K. pneumoniae producteur de KPC-2 ou KPC-3 (ST 258) a été largement identifié au niveau mondial (6). Bien que NmcA ait été la toute première carbapénémase séquencée à avoir été identifiée chez les entérobactéries dans les années 1990 (30), d’autres types de carbapénémases de classe A (NmcA, SME, IMI, GES) ont encore une diffusion locale, avec des bêta-lactamases de type GES ayant une diffusion plus spécifique en Amérique du Sud (36). KPC K. pneumoniae Enterobacter spp. +++ + Autres entérobactéries rare P. aeruginosa rare 7 • Classe B : métallo-bêta-lactamases Les métallo-bêta-lactamases (MBL) sont connues pour être intrinsèques à de nombreuses espèces bactériennes environnementales et opportunistes. Cependant, depuis le début des années 1990, elles sont également identifiées comme étant des enzymes acquises, chez Pseudomonas ou chez les entérobactéries (5, 20, 41, 53). Les MBL les plus fréquentes identifiées chez les entérobactéries appartiennent aux familles VIM et IMP, à la famille NDM émergente, tandis que d’autres, comme GIM-1, SIM-1, SPM-1 ou KHM-1, demeurent sporadiques (4, 25, 35, 46). Bien que rapportée au niveau mondial, la prévalence des bactéries productrices de VIM chez les entérobactéries est très forte en Europe du Sud et dans la région méditerranéenne, tandis que les bactéries productrices d’IMP restent essentiellement situées en Asie (5, 35, 51). L’une des carbapénémases les plus importantes sur le plan clinique est NDM-1 (New Delhi métallo-bêta-lactamase), identifiée par coïncidence en 2009 en Suède dans les isolats de K. pneumoniae et d’E. coli d’un patient qui avait déjà été hospitalisé en Inde (22, 35). Le principal réservoir identifié d’entérobactéries productrices de NDM est le sous-continent indien (Pakistan, Inde, Sri Lanka) (Figure 3) (12, 35). Ces pays font face actuellement à de nombreuses épidémies de souches productrices de NDM (39). La diffusion des souches productrices de NDM a été largement identifiée non seulement parmi les patients, mais aussi dans les sols, du sous-continent indien (54). La prévalence du portage dans cette région est estimée entre 5 et 15 % (7, 37). Une diffusion importante de bactéries productrices de NDM a également été identifiée au Royaume-Uni en raison de ses liens étroits avec l’Inde et le Pakistan (21, 35). Par la suite, des producteurs de NDM chez les entérobactéries ont été rapportés presque partout dans le monde, notamment en Asie, Afrique, Australie, Amérique et Europe (Figure 3) (3). Figure 3 : Distribution géographique des bactéries productrices de NDM Distribution inconnue des bactéries productrices de NDM Diffusion sporadique des bactéries productrices de NDM Épidémies dues aux bactéries productrices de NDM Endémicité des bactéries productrices de NDM Adaptation de Nordmann P, Poirel L. Clin Microbiol Infect. 2014;20(9):821-3 8 ÉPIDÉMIOLOGIE Les États des Balkans, la péninsule arabique et l’Afrique du Nord constituent une autre source particulièrement importante de bactéries productrices de NDM (ou réservoir secondaire établi) (Figure 3) (33, 35). MÉTALLO-BÊTA-LACTAMASES Entérobactéries : K. pneumoniae E. coli VIM, IMP, NDM P. aeruginosa A. baumannii VIM , IMP IMP, NDM (rare) • Classe D : oxacillinases En 2003, la première bactérie productrice d’OXA-48 identifiée a été un isolat de K. pneumoniae venant de Turquie (40). Depuis, des bactéries productrices d’OXA-48, étant souvent à l’origine d’épidémies associées aux soins, ont été largement rapportées en Turquie, puis dans les pays d’Afrique du Nord et, plus récemment, au Moyen-Orient et en Inde (18, 43). En Europe, dans de nombreux pays comme la France et le Royaume-Uni, la prévalence de cette carbapénémase est en passe d’être la plus forte. Actuellement, il est rare d’identifier des bactéries productrices d’OXA-48 en Amérique du Nord et du Sud (Figure 4) (23, 43). Il est intéressant de noter qu’une enzyme atypique de type OXA-48, OXA163, a été identifiée à partir d’isolats d’entérobactéries venant d’Argentine et d’Égypte (43). OXA-163 diffère d’OXA-48 par une seule substitution d’acide aminé et par quatre suppressions d’acide aminé. Son activité de carbapénémase est presque indétectable, son profil de substrat comprend des céphalosporines à large spectre et son activité est partiellement inhibée par l’acide clavulanique, lui conférant un phénotype de résistance semblable à celui d’une BLSE (43). OXACILLINASES AVEC UNE ACTIVITÉ DE CARBAPÉNÉMASE Entérobactéries : K. pneumoniae OXA-48+++ A. baumannii OXA-23+++ 9 ÉPIDÉMIOLOGIE Figure 4 : Distribution géographique des bactéries productrices d’OXA-48 Distribution inconnue des bactéries productrices de type OXA-48 Diffusion sporadique des bactéries productrices de type OXA-48 Épidémies dues aux bactéries productrices de type OXA-48 Endémicité des bactéries productrices de type OXA-48 Adaptation de Nordmann P, Poirel L. Clin Microbiol Infect. 2014;20(9):821-3 Chez P. aeruginosa, le mécanisme de résistance aux carbapénèmes le plus important est la modification quantitative ou qualitative de la porine OprD2 (28). La prévalence de ce caractère de résistance est stable, du moins en Europe, allant de 15 à 20 % (28). Des KPC et des MBL ont été rapportés chez P. aeruginosa, bien que la vitesse de diffusion des bactéries productrices de KPC chez P. aeruginosa ne soit pas bien connue (33). Leur prévalence est très forte dans la partie nord de l’Amérique du Sud, tandis que l’on rapporte largement des bactéries productrices de VIM en Europe du Sud et des bactéries productrices d’IMP en Asie. Quant aux bactéries productrices de NDM, elles restent rares chez P. aeruginosa (5). Chez A. baumannii, le principal mécanisme de résistance est la production de bêta-lactamases hydrolysant les carbapénèmes. Des bactéries productrices d’OXA-23 sont identifiés au niveau mondial tandis que les bactéries productrices d’OXA-40 et d’OXA-58 sont moins largement répandues (2, 42). La structure de ces oxacillinases est sensiblement différente de celle des enzymes OXA-48 provenant des entérobactéries (42). Des bactéries productrices de KPC et de MBL ont aussi été identifiées. La prévalence de la résistance aux carbapénèmes chez A. baumannii varie d’un pays à l’autre, avec un taux de résistance beaucoup plus élevé (40-60 %) en Europe du Sud, au Moyen-Orient, en Turquie, en Amérique du Sud et en Asie (2). 10 ASPECTS CLINIQUES Quels sont les aspects cliniques des infections dues aux Gram négatifs résistants aux carbapénèmes ? Parmi les infections causées par des isolats d’entérobactéries résistantes aux carbapénèmes, on retrouve les infections des voies urinaires, la péritonite, la septicémie, les infections pulmonaires, les infections des tissus mous ainsi que les infections associées aux dispositifs médicaux (15, 49). Il n’y a pas de différence selon le sexe et la plupart des cas concernent des adultes (15, 49). La grande majorité des infections sont des infections des voies urinaires, comme observé pour toute infection à entérobactéries. Des infections en milieu hospitalier et en milieu communautaire ont été rapportées. Aucune manifestation clinique spécifique n’a été associée aux bactéries productrices de carbapénémases par rapport aux souches sauvages sensibles (15, 49). Tous les types d’espèces d’entérobactéries productrices de carbapénémases sont impliqués dans les infections, mais K. pneumoniae et E. coli sont les principales sources d’infections contractées respectivement en milieu hospitalier et en milieu communautaire. SOURCES DES INFECTIONS CONTRACTÉES EN MILIEU HOSPITALIER ET EN MILIEU COMMUNAUTAIRE (36) KPC, IMP, VIM Infections contractées en milieu hospitalier OXA-48, NDM Infections contractées en milieu hospitalier et en milieu communautaire Des isolats d’entérobactéries résistantes aux carbapénèmes qui ne produisent pas de carbapénémases ont été identifiés comme étant à l’origine d’infections contractées en milieu hospitalier (principalement K. pneumoniae et Enterobacter spp.) (36). Comme les isolats sensibles aux carbapénèmes, les isolats de P. aeruginosa et d’A. baumannii résistants aux carbapénèmes sont le plus souvent à l’origine des infections contractées en milieu hospitalier comme la septicémie, les infections liées aux cathéters, la pneumonie, les infections des plaies ou encore les infections des voies urinaires. Aucun facteur de virulence spécifique ne semble être associé aux carbapénémases. PRINCIPAUX TYPES D’INFECTIONS (15, 49) Voies urinaires Péritonite Voies respiratoires Tissus mous/Plaies Infections associées aux dispositifs médicaux Septicémie 11 TRAITEMENT Comment traiter les infections dues aux bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes ? La plupart des bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes sont aussi multirésistants aux antibiotiques autres que les bêta-lactamines, sauf les isolats de P. aeruginosa résistants à l’imipénème (modification de la porine OprD2) qui peuvent rester sensibles à plusieurs antibiotiques à large spectre. Il n’existe pas de consensus sur le schéma antibiotique optimal pour traiter les infections dues aux bactéries productrices de carbapénémases chez les entérobactéries (13, 14, 15). Les patients infectés doivent être traités, mais pas les porteurs. Plusieurs études décrivent l’impact de l’emploi intensif de carbapénèmes et d’autres antibiotiques à large spectre, tels que les céphalosporines et les fluoroquinolones de troisième et quatrième génération, comme facteurs de sélection des bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes (14, 49). Une mortalité accrue a été observée pour les infections dues aux bactéries productrices de carbapénémases en comparaison de celles dues à des souches sensibles (15). Le choix d’une antibiothérapie optimale repose en grande partie sur l’analyse détaillée des résultats de l’antibiogramme. Dans bien des cas, le choix des antibiotiques reste limité à la Colistine, la Fosfomycine parentérale, la Gentamicine, l’Amikacine et la Tigécycline (14, 27, 45, 55). Le site de l’infection et la diffusion des antibiotiques au site infecté sont également des facteurs à prendre en considération dans le choix de l’antibiotique le mieux adapté. Les antibiotiques ne doivent pas être administrés en monothérapie pour traiter les bactéries productrices de carbapénémases afin de ne pas renforcer la résistance aux antibiotiques et, théoriquement, d’améliorer l’efficacité clinique. • Traitement des infections dues aux bactéries productrices de carbapénémases chez les entérobactéries Récemment, il a été proposé que les carbapénèmes, sous réserve qu’ils présentent de faibles valeurs de CMI, puissent être administrés pour traiter les bactéries productrices de carbapénémases à forte dose, selon un schéma de perfusion prolongée et, de préférence, en association avec un aminoglycoside ou une colistine (14, 27). 12 Cependant, la plupart des recommandations actuelles s’appuient sur des études réalisées avec des bactéries productrices de KPC et de VIM, et non avec des bactéries productrices d’OXA-48 et de NDM. De plus, 20 % environ des bactéries productrices d’OXA-48 ne produisent pas de BLSE et peuvent rester sensibles aux céphalosporines à spectre étendu (9). • Traitement des infections dues aux isolats de P. aeruginosa résistants à l’imipénème avec modification de la porine OprD2 Les choix thérapeutiques peuvent comprendre des céphalosporines à spectre étendu, des aminoglycosides et des fluoroquinolones – des antibiotiques auxquels de nombreuses souches restent sensibles. Il convient de privilégier un traitement par une association d’antibiotiques plutôt que par monothérapie, même si ces derniers temps cette thèse a été controversée (28, 52). À ce jour, aucune étude n’a rendu compte de l’évaluation des traitements des infections dues à la bactérie P. aeruginosa productrice de carbapénémases. Le choix de la meilleure association d’antibiotiques doit reposer sur l’analyse des résultats de l’antibiogramme. Le Méropénème, la Colistine et la Fosfomycine parentérale ou encore la Rifampicine parentérale peuvent entrer dans l’association d’antibiotiques, sous réserve que P. aeruginosa soit naturellement résistant à la Tigécycline (48, 52). • Traitement des infections dues à A. baumannii résistant aux carbapénèmes La Tigécycline et la Colistine sont proposées, mais l’antibiothérapie la mieux adaptée reste inconnue (2, 44, 48). ASSOCIATION POSSIBLE D’ANTIBIOTIQUES EN FONCTION DES RÉSULTATS DES ANTIBIOGRAMMES ET DE LA DÉTERMINATION DE LA CMI Entérobactéries • Colistine, Fosfomycine parentérale, Gentamicine et Tigécycline en bithérapie ou trithérapie • Carbapénème (si la CMI est faible), à forte dose et perfusion prolongée + aminosides ou Colistine P. aeruginosa • Imperméabilité : Céphalosporines à spectre étendu, aminosides ou fluoroquinolones • Carbapénémase : Méropénème, Colistine, Fosfomycine ou Rifampicine en parentéral A. baumannii • Tigécycline et Colistine 13 DIAGNOSTIC Quels sont les critères qui définissent la résistance aux carbapénèmes ? La pertinence du choix d’isolats suspectés d’être de sensibilité diminuée aux carbapénèmes est cruciale pour permettre d’identifier les isolats producteurs de carbapénémases (24). La détection d’isolats producteurs de carbapénémases dans des prélèvements cliniques repose d’abord sur une analyse minutieuse des résultats d’antibiogramme. Récemment, les valeurs critiques du CLSI (ÉtatsUnis) et de l’EUCAST (Europe) retenues pour les carbapénèmes ont été largement abaissées pour permettre une meilleure détection des isolats résistants aux carbapénèmes (www.clsi.org ; www.eucast.org). Des valeurs seuils de dépistage pour les bactéries productrices de carbapénémases sont préconisées par l’EUCAST (Figure 5) et le Méropénème a été proposé comme étant l’indicateur avec le meilleur rapport sensibilité/spécificité (26). Figure 5 : Concentrations critiques, valeurs de CMI et valeurs seuils de dépistage des carbapénèmes pour les entérobactéries et A. baumannii, mises à jour en 2014. CONCENTRATIONS CRITIQUES (mg/L) SEUIL DE DÉPISTAGE EUCAST EUCAST CLSI ® R> S≤ R≥ S≤ Imipénème 8 2 4 1 >1 Méropénème 8 2 4 1 > 0,12 Ertapénème 1 0,5 2 0,5 > 0,12 Doripénème 2 1 4 1 P. Nordmann, communication personnelle, adaptation de Wayne, PA. M100-S24, CLSI, 2014 / www.eucast.org 14 Pourquoi rechercher l’activité des carbapénémases plutôt que la résistance aux carbapénèmes ? Les raisons de détecter les gènes de carbapénémases acquises sont multiples. • Comme ils sont principalement localisés dans les plasmides, en particulier chez les entérobactéries, ils sont diffusés plus facilement (8). • Les trois principaux types de gènes de carbapénémases, à savoir les gènes blaKPC, blaNDM et blaOXA-48, sont capables de diffuser au sein des espèces d’entérobactéries. • Les gènes blaKPC et blaNDM ont été identifiés chez les entérobactéries, P. aeruginosa et A. baumannii, ce qui montre leur capacité à franchir la barrière des espèces. • Les bactéries productrices de carbapénémases sont également associées à d’autres caractères de résistance qui ne sont pas liés d’un point de vue structurel. Par conséquent, il est important d’identifier ces souches multirésistantes, voire résistantes à tous les antibiotiques, afin de prévenir leur diffusion et d’orienter la stratégie de l’antibiothérapie. En revanche, la résistance due à l’imperméabilité n’est pas transférable et ne présente pas la même aptitude à diffuser chez les patients. Il n’est donc pas nécessaire de prendre des mesures de contrôle des infections aussi rigoureuses. De plus, la résistance par imperméabilité pourrait entraîner un retour de la sensibilité lorsque la pression de sélection des antibiotiques s’arrête, ce qui n’est pas le cas pour les carbapénémases. Comment détecter les bactéries productrices de carbapénémases comme agents infectieux ? Toute suspicion d’activité des carbapénémases doit reposer sur l’analyse des résultats d’antibiogramme (33). Dans un laboratoire clinique, la détection de l’activité des carbapénémases sur un isolat en culture peut être effectuée à l’aide de l’une des deux méthodes suivantes : • Technologie de spectrométrie de masse MALDI-TOF (4-5 heures) La détection de l’activité des carbapénémases repose sur la détermination du spectre modifié d’un carbapénème suite au contact avec un lysat de la culture bactérienne (19, 33). Cette technique nécessite le développement et la validation d’un protocole spécifique, une période d’incubation (3 à 5 heures), des étapes de centrifugation supplémentaires, un instrument MALDI-TOF et un personnel formé (19). 15 • Détection colorimétrique rapide d’un changement de pH (0,5 à 1,5 heure) (test RAPIDEC® CARBA NP ou Carba NP « développé par le laboratoire ») Ce test est basé sur la mise en évidence de l’hydrolyse du noyau ß-lactame d’une molécule de carbapénème (imipénème). Cette hydrolyse acidifie le milieu, entraînant le changement de couleur de l’indicateur pH (solution de rouge de phénol). Aucun appareil de lecture n’est nécessaire : le résultat peut être lu directement sur la galerie de test. (Figure 6). Les deux techniques sont très sensibles et spécifiques, et toutes deux détectent l’hydrolyse des carbapénèmes, et non un nombre spécifique et limité de gènes de résistance. Elles peuvent détecter n’importe quel type d’activité de carbapénémases, y compris l’activité résultant de la diffusion et de l’expression de nouveaux gènes de carbapénémases, avec des résultats disponibles rapidement (10, 34). Ces techniques détectent l’activité des carbapénémases chez les entérobactéries, P. aeruginosa et A. baumannii (10, 34). La détection de la production in vivo d’une carbapénémase à l’aide du test de Hodge modifié est utilisée depuis des années (49). Cette méthode doit désormais être abandonnée parce qu’elle demande du temps (les résultats sont obtenus dans les 72 heures) et qu’elle n’offre pas une spécificité et une sensibilité suffisantes. Figure 6 : Principe de la détection colorimétrique de l’activité des carbapénémases 16 DIAGNOSTIC Comment identifier le type de carbapénémase ? La détermination du type exact de carbapénémase (identification des gènes) est actuellement obligatoire dans deux situations cliniques. • Dans le cas d’une épidémie en cours : pour dépister les patients contact proches du patient source et pour identifier rapidement les porteurs de bactéries productrices de carbapénémases identiques afin d’empêcher que l’épidémie ne continue de se propager. • À des fins épidémiologiques : pour surveiller la diffusion des bactéries productrices de carbapénémases au niveau local, régional ou national. DÉTECTION PHÉNOTYPIQUE DE CARBAPÉNÉMASES SPÉCIFIQUES • KPC La détection phénotypique de l’enzyme KPC est basée sur les effets inhibiteurs de l’acide boronique et de ses dérivés (acide phénylboronique et acide 3-aminophénylboronique) (19, 26). L’inhibition de l’activité de KPC basée sur l’acide boronique est fiable, du moins avec K. pneumoniae chez laquelle elle a été largement évaluée, et lorsque KPC est la seule carbapénémase produite dans un isolat clinique donné. • MBL La détection de l’activité de MBL repose sur l’inhibition par les inhibiteurs des MBL : l’EDTA, l’acide dipicolinique, la phénanthroline 1.10, l’acide mercaptopropionique et l’acide mercaptoacétique. Ces chélateurs inactivent les MBL en les privant des ions divalents Zn++. Le test de synergie avec double disque et la bandelette Etest® MBL avec ou sans EDTA sont basés sur le même principe (19, 26, 53). Une supplémentation du milieu de culture en zinc a permis d’améliorer la sensibilité de la détection des MBL. La détection phénotypique des MBL est fiable lorsque l’on a affaire aux entérobactéries et à P. aeruginosa, ce qui n’est pas le cas avec A. baumannii chez laquelle on a observé des résultats faux positifs. • Oxacillinases Aucun des tests mentionnés ci-dessus ne peut détecter les carbapénémases de type OXA chez les entérobactéries ou chez A. baumannii dans la mesure où l’activité enzymatique de la carbapénémase de type OXA n’est pas inhibée par l’acide clavulanique, le tazobactam, le sulbactam ou les chélateurs de zinc. Une forte résistance à la témocilline et à l’association pipéracillinetazobactam chez les entérobactéries présentant une résistance ou une sensibilité réduite à une carbapénème peut présager de la production de carbapénémases de type OXA-48. L’identification préliminaire de la production de carbapénémases (classes A, B et D d’Ambler) peut être réalisée rapidement grâce au test RAPIDEC® CARBA NP ou au test Carba NP « développé par le laboratoire (11). 17 CARACTÉRISATION MOLÉCULAIRE DES GÈNES DE CARBAPÉNÉMASES (26, 27, 33) Les techniques moléculaires majoritairement basées sur la technologie PCR peuvent être suivies d’une étape de séquençage de la totalité de la région codante (Figure 7). Les méthodes de PCR comprennent les essais simplex, multiplex et en temps réel. Il est également possible de recourir à l’hybridation et aux biopuces. Les résultats obtenus grâce aux techniques moléculaires sont très fiables. Plusieurs techniques moléculaires peuvent également être utilisées directement sur des prélèvements cliniques comme les selles, bien que la corrélation entre l’identification moléculaire d’un gène et l’expression des carbapénémases pour des espèces bactériennes cliniquement pertinentes n’ait pas encore fait l’objet d’une évaluation. Les principaux inconvénients des techniques moléculaires utilisées comme techniques de dépistage sont un prix élevé, un équipement coûteux et, pour certaines techniques, la nécessité de faire appel à des microbiologistes formés (33). En outre, le séquençage de la totalité du gène peut être nécessaire pour plusieurs gènes de carbapénémases, tels que les dérivés d’OXA-48, afin de différencier par exemple OXA-163, qui est une « vraie » BLSE n’ayant pas une importante activité carbapénémase, d’OXA-48 qui est une « vraie » carbapénémase (43). Enfin, les gènes de carbapénémases émergents, totalement nouveaux, peuvent échapper à la détection par des techniques moléculaires disponibles sur le marché qui ne détectent que des gènes connus. Par conséquent, l’utilisation d’une méthode moléculaire de détection des carbapénémases comme première approche peut actuellement se cantonner à : - l’identification de porteurs pendant une épidémie en réalisant un dépistage directement à partir des selles des patients - des fins épidémiologiques (Figure 9). 18 DIAGNOSTIC Figure 7 : Stratégie de détection et d’identification des bactéries productrices de carbapénémases à partir de culture Détermination de la CMI : détection d’une sensibilité réduite aux carbapénèmes TEST DE DIAGNOSTIC RAPIDE * (ou MALDI-TOF) <2h - + NONPRODUCTEUR DE CARBAPÉNÉMASES PRODUCTEUR DE CARBAPÉNÉMASES Adaptation thérapeutique Mise en place de mesures d’hygiène PCR simplex pour les gènes blaKPC, blaVIM, blaNDM, et blaOXA-48 Biopuce à ADN 3-5 h + 8-24 h - + PCR simplex pour d’autres gènes de carbapénémases blaIMI, blaSME, blaSFC-1, blaIMP, blaGIM, blaAIM, blaKHM 24-48 h + 24-48 h 3-5 h - 24-48 h Nouvelle carbapénémase (Essais de clonage) Séquençage Adaptation de Dortet L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2441-5. * Ce test de diagnostic rapide peut aussi être effectué directement sur des prélèvements cliniques. 19 DÉPISTAGE Quels sont les patients chez lesquels le portage des bactéries productrices de carbapénémases doit être réalisé ? La détection des porteurs est obligatoire : en effet, elle représente les réservoirs invisibles de la diffusion ultérieure des bactéries productrices de carbapénémases. Aucun consensus mondial n’existe sur le type de patient devant subir un dépistage. Plusieurs recommandations ont été émises afin de dépister les bactéries productrices de carbapénémases chez les entérobactéries (1, 33, 47): • En cas d’épidémie, les patients en contact avec le cas index doivent être dépistés. Dans la plupart des cas, ce dépistage concerne au minimum l’ensemble des patients hospitalisés au sein de la même unité d’hospitalisation. Les patients transférés depuis n’importe quel pays étranger et les patients hospitalisés à l’étranger au cours de l’année précédant l’hospitalisation doivent également être dépistés. • En fonction de la prévalence des bactéries productrices de carbapénémases dans un pays, un dépistage régulier des patients à risque, tels que les patients hospitalisés en unités de soins intensifs, dans les services de transplantation et les patients immunodéprimés, peut être recommandé (1, 33, 47). Le dépistage des bactéries productrices de carbapénémases chez P. aeruginosa et A. baumannii doit au moins inclure les patients hospitalisés au sein de l’unité d’hospitalisation dans laquelle se déclare l’épidémie. Il convient de remarquer que les producteurs de carbapénémases chez A. baumannii sont toujours associés aux multirésistances. Par conséquent, la production de carbapénémases peut être considérée comme un marqueur indirect de la multirésistance (P. Nordmann, L. Poirel, communication personnelle). Dépistage des bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes qui ne sont pas liés aux carbapénémases : aucune recommandation spécifique n’a été émise. Cependant, il semble logique de dépister les patients hospitalisés au sein de l’unité dans laquelle s’est déclarée l’épidémie. PATIENTS À RISQUE (LISTE MINIMALE) JUSTIFIANT LE DÉPISTAGE DES CARBAPÉNÉMASES (Entérobactéries, P. aeruginosa, A. baumannii) ■ Patients contact en cas d’épidémie ■ Patients transférés directement depuis n’importe quel hôpital étranger ■ Patients hospitalisés à l’étranger au cours de l’année précédant leur admission à l’hôpital 20 Comment dépister les porteurs de bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes ? La flore intestinale constitue le principal réservoir d’entérobactéries. Par conséquent, les écouvillons rectaux et les selles sont les échantillons cliniques qui conviennent le mieux au dépistage des isolats producteurs de carbapénémases et des isolats résistants aux carbapénèmes (Figure 8). Dans le cas de P. aeruginosa, le dépistage environnemental peut également s’avérer utile lorsque la source de l’épidémie est identifiée comme hydrique. Dans le cas de A. baumannii, des échantillons d’écouvillons cutanés ou nasaux peuvent s’avérer utiles à la détection des isolats résistants aux carbapénèmes (49). IDENTIFICATION DIRECTE DES CARBAPÉNÉMASES À PARTIR D’ECHANTILLONS CLINIQUES MÉTHODES MOLÉCULAIRES Il est possible d’identifier directement plusieurs gènes de carbapénémases à l’aide de techniques de biologie moléculaire (voir page 19). À l’heure actuelle, les techniques de biologie moléculaire sont privilégiées en cas d’épidémie en raison de leur coût (Figure 9). En cas d’utilisation de techniques de biologie moléculaire, l’identification d’isolats producteurs de carbapénémases ou d’isolats résistants aux carbapénèmes par culture demeure obligatoire afi n de comparer les génotypes des souches en cas d’épidémie et déterminer le profil de sensibilité aux antibiotiques autres que des bêta-lactamines (Figures 8, 9). IDENTIFICATION PHÉNOTYPIQUE Les tests MALDI-TOF ou enzymatiques peuvent être utilisés mais ils ne peuvent pas être appliqués directement à partir des selles en raison du faible niveau d’activité des carbapénémases. MÉTHODES DE CULTURE Les échantillons cliniques peuvent être ensemencés sur des milieux de dépistage, soit directement, soit après une étape d’enrichissement dans un bouillon contenant 0,5 à 1 µg/mL d’Imipénème ou 0,5 µg/mL d’Ertapénème. Cette étape d’enrichissement est particulièrement recommandée en cas d’épidémie (Figure 9) (1, 49). Elle peut augmenter la sensibilité et par conséquent réduire le nombre de résultats potentiellement faux négatifs en augmentant l’inoculum de la souche suspectée. Il a déjà été prouvé qu’elle permet d’améliorer la détection des bactéries productrices de KPC chez les entérobactéries (1). Seul inconvénient : le temps supplémentaire (12 à 24 h) requis pour détecter la production de carbapénémases. L’efficacité de cette étape d’enrichissement n’a pas été évaluée pour les entérobactéries productrices de carbapénémases de type NDM et OXA-48, ni chez les isolats de P. aeruginosa et A. baumannii résistants aux carbapénèmes. 21 DEPISTAGE Les échantillons doivent être ensemencés sur un milieu sélectif, idéalement un milieu chromogénique pour une plus grande facilité d’utilisation et une meilleure spécificité (16, 17, 19, 26, 33). Certains de ces milieux peuvent sélectionner des isolats résistants aux carbapénèmes qui ne produisent pas spécifiquement de carbapénémases et sont par conséquent moins spécifiques et moins adaptés aux besoins de contrôle des infections. Il convient également de dépister l’ensemble des carbapénémases, parmi lesquelles OXA-48, dont la diffusion se poursuit actuellement à un rythme croissant (16, 17, 19, 26, 33). Par conséquent, l’utilisation d’un milieu de culture chromogénique dans le cadre du dépistage des carbapénémases, suivi d’une confirmation phénotypique (test colorimétrique), constitue actuellement la meilleure stratégie de dépistage des entérobactéries À ce jour, aucune évaluation comparative des milieux de détection n’a été effectuée afin de détecter des bactéries productrices de carbapénémases ou des isolats P. aeruginosa et A. baumannii résistants aux carbapénèmes. Figure 8 : Stratégie de détection des porteurs d’entérobactéries productrices de carbapénémases EN DEHORS des cas d’épidémies J0 J1 Identification des espèces bactériennes par Maldi-TOF ou par méthode biochimique J2 Entérobactéries résistantes aux carbapénèmes < 2h Confirmation de phénotype par méthode colorimétrique rapide Antibiogramme P. Nordmann, communication personnelle Figure 9 : Stratégie de détection des porteurs d’entérobactéries productrices de carbapénémases PENDANT une épidémie J0 J1 Détection des gènes de résistance Identification des espèces bactériennes par Maldi-TOF ou par méthode biochimique J2 Génotypage des souches P. Nordmann, communication personnelle 22 +12-24h Etape d’enrichissement (optionnelle) Entérobactéries résistantes aux carbapénèmes < 2h Confirmation de phénotype par méthode colorimétrique rapide Antibiogramme puis caractérisation moléculaire CONTRÔLE ET PRÉVENTION DES INFECTIONS Quelles sont les mesures recommandées pour le contrôle des infections ? La mise en oeuvre des mesures de dépistage et d’isolement est plus efficace si le diagnostic de colonisation est effectué très tôt dans le processus. Les recommandations actuelles du CDC afin d’empêcher la dissémination des souches productrices de carbapénémases dans les établissements de santé ont été publiées et sont pour la plupart issues de l’expérience des épidémies de KPC chez les entérobactéries (www.cdc.gov). Ces recommandations peuvent également s’appliquer à la prévention de la diffusion des souches d’entérobactéries productrices de NDM ou d’OXA-48, étant donné que la transmission d’une personne à une autre par l’intermédiaire des mains du personnel infirmier et médical est la principale cause de dissémination de ces bactéries résistantes. Le rôle de l’environnement contaminé est probablement moins important. Les mesures de prévention générales sont basées sur des précautions standard (hygiène des mains) ainsi que sur des précautions contact qui s’appliquent à n’importe quelle bactérie multirésistante (47). Les précautions contact visent à empêcher la transmission en minimisant la contamination des professionnels de santé en contact avec le patient ou l’environnement du patient. Le respect des précautions contact requiert : • l’utilisation appropriée d’une blouse et de gants par le personnel de santé pour toutes les interactions impliquant un contact avec le patient ou l’environnement du patient. • l’isolement des patients porteurs dans des chambres individuelles ou, par manque de place, le regroupement en cohorte des patients porteurs des mêmes bactéries productrices de carbapénémases. • un usage unique de l’équipement médical non critique ou du matériel médical jetable (par exemple brassards de tensiomètre, stéthoscopes jetables). Dans les unités de soins intensifs à court séjour ou dans les unités d’hospitalisation de longue durée, certaines précautions contact doivent être prises lors du contact avec les patients colonisés ou infectés par les carbapénémases. 23 CONTRÔLE ET PRÉVENTION DES INFECTIONS Dans les établissements de soins de longue durée (par exemple les maisons de retraite, les maisons de convalescence), l’utilisation des précautions contact pour les résidents est plus complexe et requiert de prendre en compte l’impact potentiel de ces interventions sur leur bien-être et leur potentiel de réadaptation (47). Dans les établissements de soins intensifs et de soins de longue durée • Afin de faciliter la mise en œuvre rapide des précautions contact, une surveillance informatisée doit être mise en place pour identifier les patients qui possèdent un historique de colonisation ou d’infection par une carbapénémase lors de leur réadmission. • En plus de placer les patients colonisés ou infectés par une carbapénémase dans une chambre isolée, il est recommandé de regrouper les patients en cohorte dans la même unité. • Dans la mesure du possible, une partie du personnel doit être exclusivement dédiée au soin des patients porteurs de carbapénémases afin de limiter les risques de transmission. Des recommandations similaires peuvent également s’appliquer aux entérobactéries, à P. aeruginosa et à A. baumannii résistantes aux carbapénèmes (49). Le rôle de la chlorhexidine dans l’interruption de la transmission des bactéries productrices de carbapénémases n’est pas encore établi. De la même façon, la décontamination des carbapénémases de la flore intestinale reste hautement hypothétique. Bien qu’il soit logique qu’une diminution de la consommation de carbapénèmes entraîne une diminution dans la sélection de bactéries résistantes aux carbapénèmes, la politique de bon usage des autres antibiotiques à large spectre est tout aussi susceptible de jouer un rôle significatif dans la diminution de la pression de sélection (14). SIX MESURES DE BASE DESTINÉES À LA PRÉVENTION DES ENTÉROBACTÉRIES RÉSISTANTES AUX CARBAPÉNÈMES DANS LES ÉTABLISSEMENTS DE SOINS INTENSIFS ET DE LONGUE DURÉE 1. Hygiène des mains 2. Précautions contact 3. Regroupement des patients et du personnel en cohorte 4. Limitation de l’utilisation de pratiques invasives 5. Promotion de la politique de bon usage des antibiotiques 6. Dépistage Pour en savoir plus : CDC 2012 CRE Toolkit: http://www.cdc.gov/hai/organisms/cre/cre-toolkit/ 24 CONCLUSION Bien que très peu connus il y a encore dix ans, les bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes sont de plus en plus identifiés dans le monde. L’évolution de ces organismes à Gram négatif d’une multirésistance à une résistance à tous les antibiotiques représente la menace future. Une relation clairement démontrée entre la résistance aux antibiotiques et l’augmentation de la mortalité due à une infection a été établie (14). De plus, le vieillissement des populations, le développement des soins intensifs, les greffes d’organes et les traitements anti-cancéreux, ainsi que l’utilisation massive d’antibiotiques à large spectre, constituent tous des facteurs conduisant à une augmentation du nombre de patients immunodéprimés, qui représentent des cibles idéales pour les infections dues à des pathogènes résistants aux carbapénèmes (33). Ces pathogènes sont désormais en train de passer de l’état de bactéries purement hospitalières à celui de bactéries communautaires. Compte tenu de la taille du réservoir des bactéries résistantes aux carbapénèmes et de leur localisation dans le monde, la réversion vers une sensibilité des isolats résistants aux carbapénémases ne surviendra pas, du moins chez les entérobactéries. Il est donc indispensable de dépister à la fois les porteurs et les patients infectés par des bactéries résistantes aux carbapénèmes. Il s’agit de la seule façon de préserver l’efficacité des derniers antibiotiques, les carbapénèmes, et la seule option en attendant la commercialisation de nouveaux antibiotiques à large spectre. 25 LISTE DES ABRÉVIATIONS BLSE Bêtalactamases à spectre étendu CDC Center for Diseases Control and Prevention (Centres de contrôle et de prévention des maladies) CLSI Clinical Laboratory Standards Institute CMI Concentration minimale inhibitrice EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Acid (Acide éthylène diamine tétraacétique) EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing IMP Imipénémase KPC Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase MALDI-TOF Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time MBL Métallo-bêta-lactamase NDM New Delhi métallo-bêta-lactamase OMS Organisation mondiale de la santé OXA-48 Oxacillinase de type OXA PCR Polymerase Chain Reaction (Réaction en chaîne par polymérase) VIM Verona Integron-encoded Metallo-ß-lactamase 26 RÉFÉRENCES ■ 1. 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