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Estrogènes et horloges circadiennes
Estrogens and circadian clocks
Michèle Teboul, Franck Delaunay*
2NP0202 - 06/09
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»»Les estrogènes interfèrent avec la physiologie circadienne, et
influencent notamment le rythme veille-sommeil.
»»L es estrogènes régulent l’expression des gènes horloges
dans les noyaux suprachiasmatiques ainsi que dans des tissus
périphériques.
»»Des souris dépourvues d’horloge fonctionnelle présentent des
défauts de reproduction.
»»Des données expérimentales et épidémiologiques suggèrent que
la dérégulation de la rythmicité circadienne serait un facteur de
risque de développement de cancer et notamment de cancer du
sein estrogénodépendant.
»»L’expression des gènes horloges est altérée dans certains cancers
du sein.
»»Le récepteur aux estrogènes ERβ est directement régulée par
l’horloge circadienne.
Mots-clés : Estrogène – Récepteur – Rythme circadien – Cancer du
sein – Gènes horloges.
Keywords: Estrogen – Receptor – Circadian rhythm – Breast cancer –
Clock genes.
et de progestérone soit prépondérant, il a été également décrit que les concentrations plasmatiques des
hormones sexuelles varient selon un rythme circadien
(2-4). Le cytochrome P450, Cyp2a4, qui métabolise la
testostérone et l’estradiol dans le foie, a son expression
contrôlée par l’horloge circadienne hépatique. Enfin,
la gonadolibérine (GnRH) et les gonadotrophines sont
sécrétées principalement pendant la nuit (5).
Alors que l’horloge circadienne module les concentrations plasmatiques d’hormones sexuelles, inversement,
les hormones sexuelles modulent la physiologie circadienne. Il a été décrit, par exemple, que des contraceptifs hormonaux altèrent la rythmicité circadienne des
concentrations plasmatiques de cortisol et de mélatonine, de la pression artérielle et du rythme cardiaque
chez des femmes en bonne santé (6) et jouent un rôle
notamment dans le cycle veille-sommeil. Certaines
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2009
* Laboratoire de biologie
et physiopathologie
des systèmes intégrés,
université de Nice-SophiaAntipolis, Centre national de la
recherche scientifique, Nice.
121
P o i nt s f o rt s
L
e système circadien régule le comportement
et la physiologie en fonction du cycle jour-nuit
grâce à une horloge interne oscillant avec une
périodicité de 24 heures. Le sommeil, la température
corporelle, le métabolisme hépatique, la sécrétion
d’hormones ou encore la prolifération cellulaire sont
des exemples connus de processus physiologiques
fondamentaux régulés par cette horloge circadienne.
L’horloge circadienne centrale des mammifères est
localisée dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de
l’hypothalamus et comprend trois éléments principaux :
une voie de synchronisation lumineuse (axe rétinohypothalamique), un oscillateur moléculaire ayant une
période d’environ 24 heures, et des voies sortantes
vers des fonctions physiologiques rythmiques. Depuis
une dizaine d’années, on sait que l’oscillateur circadien
est contrôlé chez les mammifères par un ensemble
de gènes (les gènes horloges), qui codent en grande
majorité pour des facteurs de transcription. L’oscillation
est le résultat de boucles d’autorégulation transcriptionnelles et posttraductionnelles relativement complexes
dans lesquelles les facteurs CLOCK et BMAL1 activent
la transcription des gènes Per1, Per2, Cry1 et Cry2 ; les
protéines PER et CRY, en s’associant, inhibent ensuite
l’activité du complexe CLOCK:BMAL1 (1). Tous ces gènes
sont exprimés non seulement dans les NSC mais également dans les tissus périphériques. L’organisme est
donc sous le contrôle non pas d’une unique horloge
centrale mais d’un système d’horloges.
Les estrogènes jouent un rôle très important dans diverses fonctions physiologiques, telles que la reproduction,
l’homéostasie osseuse, le système cardio-vasculaire ou
la cognition ; à ce titre, la signalisation estrogénique est
une cible thérapeutique majeure. L’industrie pharmaceutique déploie d’ailleurs des efforts considérables
pour développer des modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes (SERM).
De plus en plus d’arguments mettent en lumière les
relations entre hormones sexuelles et rythme circadien. Il est par exemple connu que la testostérone
est normalement sécrétée selon un rythme circadien,
avec, chez l’homme, des valeurs élevées le matin et des
valeurs basses entre 20 et 22 heures. Chez la femme,
bien que le cycle ovarien de sécrétion d’estrogènes
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études montrent que l’administration d’estrogènes
chez les femmes ménopausées augmente la qualité
subjective et objective du sommeil. Il reste encore
beaucoup à faire pour comprendre le rôle que jouent
les hormones du système reproducteur dans la qualité
du cycle veille-sommeil et, plus largement, les relations
entre estrogènes et horloge circadienne.
Les récepteurs nucléaires des estrogènes
Les effets des estrogènes sont relayés par les récepteurs
nucléaires ER (estrogen receptor), ERα et ERβ, codés par
des gènes différents (7). Ils appartiennent ainsi, comme
le récepteur aux androgènes et le récepteur aux hormones thyroïdiennes, à la superfamille des récepteurs
nucléaires d’hormones, qui comprend 48 membres
chez l’homme. ERα est exprimé principalement dans
l’utérus, le foie et le rein, tandis qu’ERβ est exprimé
principalement dans le poumon, l’ovaire, la prostate, le
tractus gastro-intestinal, la vessie, le système nerveux
central et le système hématopoïétique. ERα et ERβ sont
coexprimés dans de nombreux tissus tels que la glande
mammaire, l’épididyme, la thyroïde, la surrénale, l’os et
certaines régions du cerveau. Cependant, bien qu’ERα
et ERβ soient exprimés dans un même tissu, il est fort
possible qu’ils ne soient pas toujours exprimés dans le
même type cellulaire. Selon les tissus, les ER agissent
sous forme d’homodimères ou d’hétérodimères. Le
rôle des hétérodimères en présence d’homodimères
est pour l’instant inconnu. Cependant, quand les deux
récepteurs sont coexprimés, ERβ présente une action
inhibitrice sur l’expression de gènes régulée par ERα et,
souvent, ERβ antagonise les actions d’ERα. La compréhension du mécanisme de signalisation par les estrogènes est compliquée par l’identification de plusieurs
isoformes d’ERα et d’ERβ. La caractérisation des souris
déficientes en ERα, ERβ ou les deux a montré que les
deux récepteurs avaient des rôles différents et relayaient
des effets des estrogènes distincts. La réponse d’ERα
et d’ERβ au tamoxifène et au raloxifène est d’ailleurs
différente : ces antiestrogènes sont en effet des agonistes partiels d’ERα alors qu’ils sont des antagonistes
purs d’ERβ.
122
plus important que les femmes ayant un rythme veillesommeil plus régulier (8). De plus, les souris mutantes Clock, porteuses d’une délétion de 55AA dans le
domaine de transactivation de la protéine CLOCK, n’ont
pas d’estrus réguliers et n’ont pas le pic d’hormone
lutéinisante (LH) le jour du proestrus (9, 10). Ce phénotype s’accompagne également d’un taux anormal de
résorption fœtale et d’une diminution importante de
la concentration de progestérone lors de la deuxième
semaine de gestation, rendant ces souris stériles. Les
souris mutantes pour le gène Bmal1, qui code pour le
partenaire de CLOCK dans le mécanisme moléculaire
d’horloge, sont également stériles (9, 10).
Les estrogènes modulent le comportement
circadien et l’expression des gènes
horloges
Il a été montré chez les rongeurs qu’un traitement par
des estrogènes ou de la testostérone pouvait perturber le rythme circadien d’activité volontaire sur roue
(11, 12). En effet, l’administration de benzoate d’estradiol
par microcapsules implantées sous la peau diminue la
longueur de la période en libre cours chez des hamsters
ovariectomisés et aveugles. Les mécanismes exacts par
lesquels les hormones sexuelles modulent le rythme
d’activité ne sont pas connus. On sait cependant que
les récepteurs aux estrogènes ERα et ERβ ainsi que le
récepteur à la progestérone sont exprimés dans les NSC
(13). De plus, il a été montré in vitro que les estrogènes
raccourcissent la période de l’expression circadienne
d’un gène rapporteur placé sous le contrôle du promoteur du gène horloge Per2 et que, in vivo, des implants
de 17-β-œstradiol modulent l’expression des gènes
horloges non seulement dans les organes reproducteurs
et non reproducteurs mais aussi dans les NSC (14). Alors
que les estrogènes modulent la physiologie circadienne
et l’expression des gènes horloges, inversement, des
études récentes montrent que la dérégulation de la
rythmicité circadienne semble augmenter le risque
de développer des cancers, en particulier des cancers
hormonodépendants.
Horloge circadienne et reproduction
Dérégulation de la rythmicité circadienne
et cancer du sein
L’importance de l’horloge circadienne dans la fonction
reproductrice est appuyée par l’observation que les
femmes occupant un emploi de nuit ont des cycles
ovariens irréguliers et un taux d’avortements spontanés
Une méta-analyse regroupant 13 études, dont 7 concernent des personnels navigants aériens, a mis en évidence une incidence plus importante de cancers du
sein chez les femmes qui occupent un emploi de nuit
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Estrogènes et horloges circadiennes
pendant plusieurs années (15). Il semblerait qu’une
exposition nocturne à la lumière artificielle conduise
à une diminution du pic nocturne de mélatonine, ce
qui entraîne une augmentation des taux d’estrogènes
circulants. En effet, la mélatonine réduit l’activité aromatase qui permet de convertir localement les androgènes en estrogènes (16). Or, un taux élevé d’estrogènes
augmente le risque de cancer du sein. Plusieurs études
in vitro montrent que des doses physiologiques ou
pharmacologiques de mélatonine réduisent la croissance de cellules cancéreuses mammaires (17, 18). En
accord avec ces résultats expérimentaux, il a été montré
chez les modèles rongeurs que l’ablation de la glande
pinéale (glande sécrétant la mélatonine) augmente la
croissance tumorale (19), tandis que l’administration de
mélatonine inhibe l’initiation ainsi que la progression
de cancers induits chimiquement (20-22). De plus, la
surexpression du récepteur à la mélatonine MT1 améliore l’effet de la mélatonine sur l’inhibition de la croissance des cellules cancéreuses mammaires humaines
(23). Certains antiestrogènes modulent l’expression de
MT1 in vitro (24).
Par ailleurs, plusieurs études montrent une expression
aberrante des gènes horloges dans certaines cellules
cancéreuses. Plus particulièrement dans le cancer du
sein, il a été montré une diminution de l’expression de
l’expression des gènes Per1 et Per2 dans les tumeurs
du sein sporadiques et familiales. De plus, l’expression
de Per1 est réduite dans les cas de tumeur familiale par
rapport aux cas sporadiques (25). Ces résultats sont
cohérents avec l’observation de la dérégulation des
gènes Per causée par la méthylation des promoteurs
Per1 et Per2 dans environ 50 % des cancers du sein chez
les femmes taïwanaises (26). En accord avec ces études,
Gery et al. ont montré que la surexpression de Per2 dans
des cellules cancéreuses mammaires conduit à une inhibition de la prolifération et à l’entrée en apoptose (27).
Ces mêmes auteurs ont montré que PER2 s’associe à ERα
et induit ainsi sa dégradation par le protéasome, tandis
que la suppression de l’expression de Per2 conduit à la
stabilisation de ERα. De plus, l’expression de Per2 est
induite par les estrogènes dans la glande mammaire,
suggérant ainsi un mécanisme de feedback pour atténuer la stimulation par les estrogènes (figure).
L’expression d’ERβ est régulée
par l’horloge moléculaire
Il avait été décrit depuis longtemps un rythme circadien des sites de liaison cytosoliques et nucléaires des
estrogènes (28, 29). Très récemment, il a été montré
chez la souris que l’ARNm ERβ présente une expression
circadienne avec un pic en fin de période lumineuse
dans le muscle et le poumon, deux organes où ERβ
est la forme prédominante (30). L’analyse du promoteur ER a révélé qu’il contient une séquence appelée
“boîte E”, conservée chez tous les mammifères. Cette
séquence régulatrice est reconnue et activée par le
complexe CLOCK-BMAL1. En accord avec ces résultats
in vitro, l’expression rythmique d’ERβ est abolie chez
les souris mutantes pour le gène horloge Bmal1. Une
expérience très intéressante a montré que des ARN
interférants bloquant l’expression d’une protéine de
l’horloge affectent la réponse à un ligand synthétique
spécifique d’ERβ mais pas la réponse à un ligand spécifique d’ERα. Ces résultats suggèrent que les horloges
périphériques sont capables de moduler la signalisation
des estrogènes dépendante d’ERβ. Il sera intéressant
de déterminer si cela est aussi le cas pour ERα dans
d’autres organes comme le foie, où il est la principale
forme exprimée.
Conclusion
Pendant longtemps, la notion de rythmicité concernant
les effets des estrogènes a été exclusivement associée
Mélatonine
E2
CLOCK
ERα
BMAL1
PER2
Prolifération
Apoptose
Figure. Per2, un lien entre rythme circadien, réponse estrogénique et cancer.
La mélatonine réduit l’activité aromatase et donc les niveaux d’estrogènes. L’expression du gène horloge Per2 est
contrôlée positivement à la fois par les récepteurs aux estrogènes et par le complexe CLOCK-BMAL1. PER2 régule
négativement les niveaux d’ERα en induisant sa dégradation par le protéasome. La dérégulation à un de ces niveaux
pourrait contribuer au développement des cancers du sein hormonodépendants.
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à la physiologie du cycle ovarien. Plusieurs travaux réalisés ces dernières années ont fait évoluer cette vision
et mis en lumière des relations bidirectionnelles entre
système circadien et signalisation estrogénique. Les
données disponibles restent encore fragmentaires,
mais la poursuite de ces travaux apportera certainement de nouveaux éléments sur le contrôle hormonal
des horloges et sur le rôle du système circadien dans
l’action des estrogènes. Les résultats concernant ERα
et ERβ montrent que des liens étroits entre le système
circadien et les mécanismes moléculaires de la signalisation estrogénique existent. ERα joue un rôle majeur
dans le développement des cancers du sein hormonodépendants, alors qu’ERβ est un médiateur majeur
dans la pathologie et le traitement de la dépression
et de l’anxiété. Il deviendra donc important à l’avenir
de prendre en compte ces interactions entre horloges
circadiennes et signalisation estrogénique dans le cadre
de thérapies utilisant des agonistes ou antagonistes
ciblant les récepteurs ERα et ERβ.
■
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