Traitement des métastases hépatiques des cancers de l`estomac

Traitement
des métastases hépatiques
des cancers de l’estomac
Treatment of liver metastasis
from gastric adenocarcinoma
Laurence Chiche
(1)
,Marie Pierre Galais
(2)
1
Département de Chirurgie Digestive
et Viscérale, CHU de Caen
2
Service de Gastroentérologie, Centre
François Baclesse et CHU de Caen
e-mail : <[email protected]>
Résumé
Les métastases hépatiques des cancers de l’estomac peuvent être synchro-
nes ou survenir, parfois tardivement, après la gastrectomie. Souvent, elles
sont diffuses et associées à une maladie évoluée, engageant le patient vers
un traitement palliatif. Cependant, ces métastases peuvent être isolées et
résécables, ce qui doit aujourd’hui amener à discuter un traitement chirur-
gical. En effet, l’analyse de la littérature montre que la résection chirurgi-
cale des métastases hépatiques peut être à visée curative dans des cas sélec-
tionnés, puisque la survie après résection est proche de 30 % à cinq ans.
Les facteurs pronostiques sont liés au stade de la tumeur gastrique, à l’uni-
cité ou non de la métastase, à sa taille et au caractère R0 de l’exérèse. Si la
chimiothérapie reste la référence dans le cancer de l’estomac métastatique,
en cas de métastases résécables, la place du traitement chimiothérapique
associé à la chirurgie doit être discutée au cas par cas, car il n’y a, à ce jour,
pas de donnée établie sur son opportunité et sa nature, vu l’absence d’essai
thérapeutique dans cette situation rare.
nMots clés : cancer gastrique, métastases hépatiques, chirurgie
Abstract
Liver metastasis from gastric cancers may be synchronous or occur later,
after the gastrectomy. They are often diffuse and associated with advan-
ced disease, conducting the patient to a palliative treatment. However,
these metastases can be isolated and resectable, which must lead to discuss
a surgical treatment. Indeed, analysis of the literature shows that surgical
resection of liver metastases may be in curative intent in selected cases,
since the survival after resection is about 30% at 5 years. The prognostic
factors are related to stage of gastric tumor, the uniqueness of the metas-
tasis, its size and the achievement of full resection. If chemotherapy is the
reference in the metastatic gastric cancer, in resectable metastasis cases,
chemotherapy combined with surgery should be discussed on a case by
case because there is so far no data available on its usefulness and its
nature, given the lack of therapeutic trials in this rare situation.
nKey words: gastric cancer, hepatic metastasis, surgery
L’adénocarcinome gastrique repré-
sente plus de 80 % des cancers
de l’estomac. Il fait partie des tumeurs
malignes dont l’incidence et la morta-
lité n’ont cessé de baisser au cours
des vingt-cinq dernières années dans
la plupart des pays industrialisés –à
l’exception du cancer du cardia et de
la linite, dont l’incidence, en revanche,
augmente.
HEPATO
n
GASTRO
et Oncologie digestive
Tirés à part : L. Chiche
113
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
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2, mars-avril 2010
mini-revue
doi: 10.1684/hpg.2010.0405
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Il reste de diagnostic tardif : aux États-Unis, une étude
récente a montré que 65 % des cancers diagnostiqués
étaient de stade T3-T4, dont 85 % avec d’emblée un enva-
hissement ganglionnaire [1].
Il est admis que la découverte d’un cancer de l’estomac à un
stade métastatique ou la récidive après gastrectomie
engage le patient vers un traitement palliatif et que le pro-
nostic est, dès lors, très sombre. Il faut néanmoins indivi-
dualiser aujourd’hui le cas des métastases hépatiques,
dont la prise en charge a bénéficié des progrès de l’onco-
logie et de la chirurgie. En effet, dans certains cas sélection-
nés, les métastases de cancer de l’estomac peuvent être
accessibles à un traitement à visée curative.
Définition et fréquence
Le foie est le premier site viscéral métastatique du cancer de
l’estomac (9 à 37 %), ce qui est logique compte tenu du
drainage portal de l’organe. En pratique, on distingue
deux situations cliniques :
–les métastases synchrones (MHS) [2-4], découvertes en
même temps que la tumeur primitive, coexistent souvent
avec une tumeur également localement évoluée non résé-
cable. Elles peuvent, au contraire, être associées à une
tumeur elle-même résécable. Ces localisations métastati-
ques sont à différencier de l’envahissement local de
contact du lobe gauche dans certaines tumeurs locale-
ment avancées [5]. La fréquence des MHS est plus ou
moins élevée selon les pays : dans une étude en popula-
tion française sur 2 139 patients colligés de 1984 à 1995,
le pourcentage de tumeurs gastriques métastatiques au
diagnostic restait stable à environ 30 %, dont une majo-
rité de métastases hépatiques [6]. En revanche, dans les
séries asiatiques, ce pourcentage semble moins important
(de 5 à 14 %). La survie spontanée des patients ayant des
MHS est très mauvaise : quatre mois en cas d’atteinte
bilobaire ; huit mois en cas d’atteinte unilobaire [3] ;
–les métastases métachrones, survenant après la gastrec-
tomie, représentent un mode de récidive assez fréquent
après gastrectomie [7]. La récidive survient dans 40 à
65 % des cas, la localisation la plus fréquente est locoré-
gionale (54 %), suivie de près par les métastases à dis-
tance dont le premier site est hépatique (37 %) [8, 9].
Les récidives sont localisées à un seul site dans la majorité
des cas (68 %). Une extension diffuse est plus rarement
notée. Le type de récidive semble dépendre de certains
facteurs cliniques et histologiques. En effet, le sexe mas-
culin et la localisation proximale de la lésion sont associés
à une récidive locorégionale alors que le caractère proxi-
mal de la lésion, les formes précoces (early stage) ainsi
que le sous-type intestinal sont liés à des récidives distan-
tes. Ces récidives après gastrectomie ne sont en général
pas accessibles à un traitement à visée curative : 90 % des
patients qui ont une rechute tumorale décéderont dans
les deux ans [8].
Diagnostic
Clinique
Les métastases du cancer de l’estomac sont en général peu
symptomatiques, sauf en cas d’envahissement hépatique
massif. On distingue en pratique quatre types de circons-
tances, dont seule la première peut être symptomatique
sous forme de douleur ou d’altération de l’état général,
les autres étant, soit dominées par la symptomatologie
liée à la tumeur gastrique, soit asymptomatique :
–bilan d’un foie métastatique amenant à la recherche
d’un primitif qui se révèle être gastrique ;
–découverte de lésions hépatiques dans le bilan d’un
cancer de l’estomac plus ou moins localement évolué ;
–découverte de métastases en peropératoire lors d’une
gastrectomie pour cancer ;
–mise en évidence d’une ou plusieurs néoformations
hépatiques au cours de la surveillance post-gastrectomie.
L’examen clinique cherche une masse épigastrique pal-
pable, une hépatomégalie et, au toucher rectal, des signes
de carcinose péritonéale.
Biologie
Les marqueurs à réaliser pour le diagnostic et le suivi ulté-
rieur sont le CA 19-9, l’ACE et le CA 72-4. La positivité
simultanée de ces trois marqueurs est liée à une très forte
probabilité de métastases hépatiques.
Imagerie
Les métastases d’adénocarcinome de l’estomac ont un
aspect peu spécifique en imagerie. Il s’agit de lésions à
comportement variable en échographie, réalisant classi-
quement, comme pour toutes les métastases d’adénocarci-
nomes, des images en cocarde. Au scanner, les lésions sont
hypodenses, peu ou pas vascularisées, et évoquent des
lésions métastatiques sans spécificité.
En cas de métastases synchrones, le scanner thoraco-
abdomino-pelvien réalisé dans le bilan doit :
–estimer l’extension locale du cancer de l’estomac (orga-
nes de voisinage et adénopathies) ;
–faire le bilan en nombre, taille et localisation des lésions
hépatiques ;
–chercher une extension extra-hépatique : signes de
carcinose péritonéale et métastases extra-hépatiques (en
particulier ganglionnaire et osseuse).
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Les métastases synchrones sont le plus souvent multiples et
associées à une volumineuse tumeur. En cas de métastase[s]
unique ou peu nombreuses, surtout en cas de cancer résé-
cable, le diagnostic peut requérir une biopsie.
En cas de métastases métachrones, la surveillance voyant
apparaître une ou plusieurs lésions hépatiques, le diagnos-
tic est souvent évident. Cependant, en cas de délai long
entre la gastrectomie et l’atteinte hépatique, surtout après
cinq ans, une preuve histologique est nécessaire.
Le caractère isolé ou non des métastases hépatiques étant
un élément déterminant de la prise en charge, on peut
compléter le scanner par un PET-scanner afin de chercher
des localisations extra-hépatiques, sachant que nous
n’avons pas de données de la performance de ce dernier
dans cette indication spécifique.
Anatomopathologie
Il s’agit d’une prolifération glandulaire authentifiée par la
coloration PAS + plus ou moins différenciée. Des glandes
de plus petite taille qu’en cas de métastases d’origine colo-
rectale feront évoquer des métastases d’adénocarcinome
gastrique, surtout s’il existe des cellules indépendantes en
bague à chaton. Leur profil immuno-histochimique est
ACE +, CK7 +, CK20 +, ce qui n’est cependant pas spéci-
fique, les adénocarcinomes d’origine pancréatico-biliaire
ayant le même profil.
Les armes thérapeutiques
et leurs résultats
Chimiothérapie
Pour la majorité des adénocarcinomes gastriques métasta-
tiques, la chimiothérapie reste le traitement de référence.
Elle permet un allongement de survie de six mois et une
amélioration de la qualité de vie. Toutefois, la médiane de
survie reste médiocre, le plus souvent inférieure à un an,
avec quelques espoirs venant de la thérapie ciblée.
Ces polychimiothérapies doivent être réservées aux
patients dont l’état général le permet (stade OMS < 3).
Plusieurs schémas de chimiothérapie associant le 5 fluorou-
racil et les sels de platines sont validés :
–le schéma ECF, associant épirubicine, cisplatine et
fluorouracil (5FU), comparé au fluorouracil-adriamycine-
méthotrexate (FAMTX), améliore la survie, qui passe de
5 à 9 mois, avec une moindre toxicité hématologique
[10]. L’inconvénient de ce schéma est l’administration du
5Fu en perfusion continue dans cette situation palliative ;
–l’association cisplatine et 5FU en perfusion continue
sur 5 jours ou selon le schéma LV5FU2-cisplatine est
largement répandue : le taux de réponse objective est de
40 % et la survie médiane de huit mois. Ces schémas
n’ont pas été directement comparés à l’ECF ;
–- Récemment, l’étude Réal2 a montré la non-infériorité
de l’oxaliplatine en remplacement du cisplatine et de la
capécitabine à la place du 5FU continu dans le schéma
ECF, nous permettant la prescription d’ECX ou EOXs
[11]. En termes de toxicité, il n’y a pas de différence
entre le 5FU et la capécitabine, et l’oxaliplatine entraîne
moins de neutropénie, d’insuffisance rénale que le cispla-
tine. La médiane de survie dans le bras EOX est de
11,2 mois.
Le docétaxel est venu enrichir cet arsenal thérapeutique.
Comparé au 5FU et cisplatine, le schéma DCF (docetaxel
plus cisplatine et fluorouracil) améliore la médiane de survie
passant de 8,6 à 9,2 mois. En revanche, sa toxicité hémato-
logique majeure (neutropénie grade 3-4 : 82 vs 57 %, et
neutropénie avec fièvre 29 % vs 12 %) implique la prescrip-
tion de facteurs de croissance en prévention primaire [12].
Ce nouveau standard améliore la qualité de vie et le béné-
fice clinique [13].
Plus récemment, l’espoir d’améliorer le pronostic des
patients est venu de la thérapie ciblée par le trastuzumab,
déjà utilisé dans le cancer du sein. Environ 20 % des
tumeurs gastriques surexpriment HER2. Dans cette étude,
584 patients HER2-positifs ont été inclus et recevaient du
5FU, cisplatine ou 5FU, cisplatine et trastuzumab. Dans le
bras trastuzumab, la survie globale était améliorée de
façon significative : 13,8 versus 11,1 mois, sans augmenta-
tion significative de la toxicité en dehors d’une augmenta-
tion asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche [14].
Il existe donc, en cas de cancer métastatique, plusieurs dro-
gues et plusieurs protocoles permettant d’espérer une
réponse objective et surtout une amélioration de la survie,
mais ce bénéfice reste modéré. Ces protocoles ne permet-
tent pas d’espérer une guérison.
Chirurgie de résection
Aujourd’hui, devant des métastases hépatiques, la pre-
mière question à poser est celle de la résécabilité des
lésions, car la chirurgie est un outil thérapeutique qui a
prouvé son efficacité de façon incontestable dans les
métastases d’origine colorectale et également dans cer-
tains cas de MH non colorectales. Dans le cas du cancer
de l’estomac, cette résécabilité, bien que rare (moins de
10 %) [15] existe et, dans la littérature, d’assez nombreuses
données concernant la chirurgie des MH de cancer de
l’estomac sont disponibles.
La revue de la littérature permet de trouver environ
380 résections hépatiques de métastases de cancer de
l’estomac. Beaucoup sont rapportées dans des séries
globales de résections de métastases hépatiques non
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colorectales. L’analyse des résultats spécifiques dans cette
indication est difficile et, dans tous les cas, sujette à caution,
compte tenu du faible effectif de ce sous-groupe.
“
La chirurgie des lésions hépatiques est
le seul traitement capable de guérir des
malades
”
En revanche, on dispose de quelques séries homogènes
(surtout japonaises) traitant spécifiquement de cette indica-
tion. Douze séries ont été revues, d’un effectif variant de
10 à 40 patients. Le tableau 1 résume les données de ces
études [7, 15-27]. Il faut ajouter à ces données les résultats
de la série française colligée dans le rapport de l’AFC de
2005, de 101 résections de MH. La médiane de survie
après résection varie de 8 mois à 16 mois avec une survie
à cinq ans, dans les articles publiés avant 2001, allant de 0 à
18 %. Dans les dernières séries publiées à partir de 2002, la
survie à cinq ans est comprise entre 20 et 38 %. Il faut inté-
grer à cette analyse la diminution du risque périopératoire
de la chirurgie hépatique. Cependant, si les hépatectomies
sur foie non cirrhotique sont grevées aujourd’hui d’une
mortalité opératoire de moins de 3 %, il n’en est pas de
même lorsque sont associés à la chirurgie hépatique des
gestes comme des gastrectomies plus ou moins étendues.
C’est probablement la raison pour laquelle dans la série de
l’AFC, la mortalité opératoire est assez élevée (12 %). Enfin,
il faut souligner que la récidive après résection survient très
fréquemment, de 74 % à 83 % [17, 18, 21, 24], et qu’elle
peut survenir très tardivement.
“
La survie à cinq ans après résection des
métastases hépatiques varie désormais
entre 20 à 38 %
”
•Chirurgie des métastases hépatiques synchrones
Cette chirurgie est rarement possible. Dans la série fran-
çaise, elle a été néanmoins faite dans 44 % des cas. La sur-
vie dans les meilleurs cas [3, 24] peut atteindre 20 à 38 % à
cinq ans, mais elle est plus souvent inférieure à 20 %,
avec très peu de survivants à long terme. Les facteurs de
pronostic sont plus en relation avec la tumeur primitive
(envahissement séreux, veineux et lymphatique du cancer
de l’estomac) qu’avec les caractéristiques des métastases.
•Chirurgie des métastases hépatiques métachrones
La résection des métastases métachrones semble donner
de meilleurs résultats dans la plupart des séries (à l’excep-
tion de la dernière série coréenne [26]). La survie à cinq ans
atteint 30 %, avec une médiane de 16 à 32 mois.
Tableau 1.
Auteur Revue Date Provenance n
Survie
à 2 ans
Survie
à 5 ans
Longs
survivants
Métastases
métachrones inclus
Bines [7] Surgery 1993 États-Unis 10 1 sur 10 Oui
Ochiai [15] BJS 1994 Japon 21 22 % 0 % 4 sur 21 Non
Saito [16] HGE 1996 Japon 14 Médiane
21 mois 1 sur 14 Non
Miyasaki [17] AJG 1997 Japon 21 2 sur 21 Oui
Ambiru [18] AJG 2001 Japon 40 27 % 18 % 6 sur 40 Oui
Fujii [19] HGE 2001 Japon 12 10 % Oui
Imamura [20] AJG 2001 Japon 17 22 % 0 % Oui
Okano [21] Ann Surg 2002 Japon 19 34 % 3 sur 19 Non
Zacherl [22] J Gastrointest 2002 Autriche 15 Médiane
8,8 mois 0 Oui
Saiura [23] HGE 2002 Japon 10 30 % 20 % 2 sur 10 Non
Shirabe [24] HGE 2003 Japon 36 43 % 26 % Oui
Sakamoto [25] Surgery 2003 Japon 22 38 % Non
Cheon [26] Ann Oncol 2008 Corée 41 30 % 20,8 % 3 sur 41 Oui
AFC [27] _ 2005 France 101 40 % 27 % 10 Oui
BJS : British J of Surgery ; HGE : Hepatogastroenterology ; AJG : American Journal of Gastroenterology.
Longs survivants : survie au-delà de cinq ans.
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Il est intéressant de noter que les facteurs pronostiques de
la chirurgie hépatique sont en partie liés à la tumeur
primitive (comme pour les cancers colorectaux) mais sur-
tout aux caractéristiques des métastases, notamment le
nombre de métastases (unique vs multiples), la taille
(± 5 cm) et le caractère R0 de la résection, voire la présence
d’une marge de sécurité de 1 cm.
“
Les facteurs pronostiques de la chirurgie
hépatique sont en partie liés à la tumeur
primitive mais surtout aux caractéristiques des
métastases, notamment le nombre de
métastases, la taille et le caractère R0 de la
résection
”
Quelle que soit la nature des métastases, il semble acquis
que les patients qui peuvent avoir la résection chirurgicale
doivent être sélectionnés au vu des facteurs pronostiques
dégagés dans la littérature. Dans la série de l’AFC, l’étude
multifactorielle individualisait l’absence de maladie extra-
hépatique comme seul facteur statistiquement significatif
[27]. De plus, cette série mettait en évidence le mauvais
pronostic des résections hépatiques lorsque la tumeur pri-
mitive était un cancer du cardia (0 % de survie à trois ans).
Stratégie thérapeutique
Ainsi, l’ensemble des auteurs a tendance à valider la résec-
tion chirurgicale R0 comme seule chance de guérison chez
des patients ayant une ou des métastase(s) hépatique(s)
sans autre localisation extra-hépatique. L’argument le plus
fort est l’existence de survivants à long terme. Cela semble
justifié, même en cas de métastases synchrones.
En revanche, il n’existe pas aujourd’hui de données sur la
place des traitements adjuvants ou néoadjuvants associés à
la résection chirurgicale, même si certains auteurs rappor-
tent un bénéfice de ceux-ci [24, 28]. Les avancées incontes-
tables en matière de stratégie multidisciplinaire dans les
cancers colorectaux métastatiques incitent à adopter les
mêmes raisonnements ici.
Cela est d’autant plus vrai qu’il existe aujourd’hui des chi-
miothérapies efficaces en matière de cancer de l’estomac.
Plusieurs travaux ont porté sur l’intérêt d’une chimiothéra-
pie première en cas de volumineuses tumeurs évoluées
localement avec des résultats prometteurs concernant le
taux de résécabilité secondaire à visée curative de 37 à
80 % [29].
On pourrait proposer l’attitude suivante devant des MH de
cancer de l’estomac :
–en cas de MH associées à une maladie extra-hépatique
ou de MH multiples non résécables : la chimiothérapie
reste requise selon un protocole adapté au patient ;
–en cas de MH résécables, si la lésion est unique, de
petite taille et survenant plus d’un an après la gastrecto-
mie, la chirurgie peut être recommandée. Dans les autres
cas, compte tenu des résultats moins satisfaisants de la
chirurgie, une chimiothérapie néoadjuvante peut être dis-
cutée, ce qui a l’avantage de déterminer si la tumeur est
ou non répondeuse.
Il n’existe à ce jour aucune donnée pour étayer l’opportu-
nité ou non d’une chimiothérapie adjuvante après résec-
tion ; elle peut être envisagée selon la présence ou non de
facteurs pronostiques péjoratifs connus.
“
En cas de métastases hépatiques
uniques, de petite taille et survenant
plus d’un an après la gastrectomie, la chirurgie
peut être d’emblée recommandée
”
Quoi qu’il en soit, il faut rappeler que cette discussion de
stratégie thérapeutique doit être discutée en Réunion de
concertation multidisciplinaire (RCM) pour tous les
patients. En effet, un grand nombre de facteurs doivent
être pris en compte : le patient lui-même, son âge et ses
comorbidités, la localisation et le stade de son cancer de
l’estomac, les caractéristiques de la ou des métastases.
n
nn
Take home messages
nLa résection chirurgicale R0 est la seule chance de gué-
rison chez des patients ayant une ou des métastase(s)
hépatique(s) sans autre localisation extra-hépatique.
nLa résection des métastases métachrones semble don-
ner les meilleurs résultats. La survie à cinq ans atteint
30 %, avec une médiane de 16 à 32 mois.
nEn cas de métastase unique de petite taille et survenant
plus d’un an après la gastrectomie, la chirurgie peut être
d’emblée recommandée.
nDans les autres cas, une chimiothérapie néoadjuvante
pourrait être discutée, ce qui donne l’avantage de détermi-
ner si la tumeur est ou non répondeuse.
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