Efficacité et tolérance du trastuzumab en association à oxaliplatine

1
UNIVERSITE PARIS XI
FACULTE DE MEDECINE PARIS SUD
Année 2014 N°
THESE
DOCTORAT en MEDECINE
Spécialité : Hépato-Gastro-Entérologie
Présentée et soutenue publiquement le 17 septembre 2014 par
Mlle Emilie SOULARUE
Née le 18 Juillet 1986 à Brive-la-Gaillarde (19)
__________
Efficacité et tolérance du trastuzumab en association à
oxaliplatine et fluoropyrimidines dans le traitement des
adénocarcinomes gastriques ou de la jonction oesogastrique
métastatiques surexprimant HER-2
___________
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Philippe ROUGIER
Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Thierry ANDRE
Monsieur le Professeur Christophe TOURNIGAND
Madame le Docteur Anne THIROT-BIDAULT

2
ABREVIATIONS
ADK: Adénocarcinome
ADCC: Antibody dependant cell mediated cytotoxicity
AGM: Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique métastatique
CHIP: Chimio-hyperthermie intra-péritonéale
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor (= ERBB)
EOGD: Endoscopie œsogastroduodénale
FEVG: Fraction d’éjection du ventricule gauche
FISH: Hybridation par fluorescence in situ
5FU: 5 Fluorouracile
G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor
GIST: Tumeurs Stromales Gastro-intestinales
HER-2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (=EGFR2 ou ERBB2)
HIS: Hybridation in situ
HR: Hazard Ratio
IHC: immunohistochimie
JOG: Jonction œso-gastrique
MAP: Mitogen-activated protein kinase
mTOR: Mammalian target of rapamycin
NCICT CAE 4.0: National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events
version 4.0
PI3K: Phosphatidyl-inositol 3-kinase
PTEN: Phosphatase and TENsin homologue ; c’est une phosphatase antagoniste de PI3K
RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumor
RO: Réponse objective
SG: Survie Globale
SSP: Survie sans Progression
TEP: tomographie par emissions de positons
TNCD: Thesaurus National de Cancérologie Digestive

3
REMERCIEMENTS
Mes sincères et respectueux remerciements s’adressent:
A Monsieur le Professeur Philippe ROUGIER, qui m’a fait l’honneur d’accepter de présider
la soutenance de cette thèse, pour m’avoir transmis son enseignement riche et généreux, et
pour m’avoir donné l’exemple d’une médecine profondément humaine.
A Monsieur le Professeur Thierry ANDRE, qui m’a fait l’honneur de diriger cette thèse, pour
son dynamisme, ses encouragements et précieux conseils sans lesquels ce travail n’aurait pu
aboutir.
A Monsieur le Professeur Christophe TOURNIGAND, qui m’a fait l’honneur d’accepter de
juger cette thèse, pour m’avoir accordé sa bienveillante confiance en me proposant ce sujet.
A Madame le Docteur Anne THIROT-BIDAULT, qui m’a fait l’honneur d’accepter de juger
cette thèse, pour avoir si bien accompagné mes premiers pas d’interne et pour m’avoir
transmis son goût de l’oncologie digestive.
Enfin, je remercie les êtres les plus chers qui m’entourent pour leur soutien sans faille durant
ces années d’études, et plus particulièrement :
Mes parents, pour leurs encouragements et chaleureuses attentions
Ma sœur Hélène, pour son affection et sa patience infinie
Mes grands-parents, mes plus fervents supporters corréziens, fiers du chemin parcouru
Toutie, pour avoir toujours tenté de me rappeler que le travail n’est pas le plus important
Loris, mon plus bel atout dans la vie
Un énorme merci à vous tous.

4
SOMMAIRE
INTRODUCTION .................................................................................................................... 6
A. Adénocarcinomes de l’estomac métastatiques : généralités ............................................ 6
1. Epidémiologie .................................................................................................................... 6
2. Histologie ........................................................................................................................... 7
a) Classification de l’OMS ................................................................................................. 8
b) Classification de Lauren ................................................................................................ 8
c) Une particularité : la linite gastrique .............................................................................. 9
3. Prise en charge thérapeutique ............................................................................................. 9
a) Chimiothérapie palliative ............................................................................................... 9
b) Thérapies ciblées (autres que anti-HER2) ................................................................... 11
c) Traitements secondaires à visée curative ..................................................................... 12
B. HER-2 et cancer de l’estomac ........................................................................................... 12
1. HER-2 : nature et rôle ...................................................................................................... 12
2. Diagnostic moléculaire ..................................................................................................... 15
3. Particularités des ADK gastriques surexprimant HER-2 ................................................. 18
a) Localisation .................................................................................................................. 18
b) Histologie ..................................................................................................................... 18
c) Ethnie ........................................................................................................................... 18
d) HER-2 : un facteur pronostique ? ................................................................................ 19
C. Traitement des adénocarcinomes gastriques surexprimant HER-2 ............................. 20
1. Trastuzumab ..................................................................................................................... 20
a) Mécanismes d’action .................................................................................................... 20
b) Mécanismes de résistance ............................................................................................ 21
c) Essai ToGA .................................................................................................................. 22
d) Place du trastuzumab dans le cancer de l’estomac: situation actuelle et perspectives 23
2. Autres thérapies anti-HER2 ............................................................................................. 25
a) Le lapatinib ................................................................................................................... 25
b) Le pertuzumab ............................................................................................................. 27
c) TDM-1 .......................................................................................................................... 28
D. Objectif de l’étude ............................................................................................................. 28
MATERIELS ET METHODES ........................................................................................... 30
A. Patients ............................................................................................................................... 30
B. Traitement .......................................................................................................................... 31
C. Evaluation .......................................................................................................................... 32
1. Avant traitement ............................................................................................................... 32
2. Pendant le traitement ........................................................................................................ 33
a) Efficacité ...................................................................................................................... 33
b) Tolérance ...................................................................................................................... 34
D. Analyse statistique ............................................................................................................. 34

5
RESULTATS .......................................................................................................................... 36
A. Caractéristiques des patients à l’inclusion ...................................................................... 36
B. Traitement reçu ................................................................................................................. 38
C. Tolérance ............................................................................................................................ 38
D. Efficacité ............................................................................................................................. 40
1. Survie globale ................................................................................................................... 40
2. Survie sans progression .................................................................................................... 40
3. Taux de réponse objective ................................................................................................ 41
4. Efficacité dans certains sous-groupes .............................................................................. 42
a) Selon le site de la tumeur primitive .............................................................................. 42
b) Selon le sous-type histologique ................................................................................... 43
c) Selon le statut HER2 .................................................................................................... 44
E. Devenir des patients ........................................................................................................... 44
DISCUSSION ......................................................................................................................... 46
CONCLUSION ....................................................................................................................... 51
BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................. 53
ANNEXES ............................................................................................................................... 61
RESUMES ......................................................................... ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.