Efficacité et tolérance du trastuzumab en association à oxaliplatine
publicité
UNIVERSITE PARIS XI FACULTE DE MEDECINE PARIS SUD Année 2014 N° THESE DOCTORAT en MEDECINE Spécialité : Hépato-Gastro-Entérologie Présentée et soutenue publiquement le 17 septembre 2014 par Mlle Emilie SOULARUE Née le 18 Juillet 1986 à Brive-la-Gaillarde (19) __________ Efficacité et tolérance du trastuzumab en association à oxaliplatine et fluoropyrimidines dans le traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction oesogastrique métastatiques surexprimant HER-2 ___________ Jury Président de Jury : Monsieur le Professeur Philippe ROUGIER Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Thierry ANDRE Monsieur le Professeur Christophe TOURNIGAND Madame le Docteur Anne THIROT-BIDAULT 1 ABREVIATIONS ADK: Adénocarcinome ADCC: Antibody dependant cell mediated cytotoxicity AGM: Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique métastatique CHIP: Chimio-hyperthermie intra-péritonéale EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor (= ERBB) EOGD: Endoscopie œsogastroduodénale FEVG: Fraction d’éjection du ventricule gauche FISH: Hybridation par fluorescence in situ 5FU: 5 Fluorouracile G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor GIST: Tumeurs Stromales Gastro-intestinales HER-2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (=EGFR2 ou ERBB2) HIS: Hybridation in situ HR: Hazard Ratio IHC: immunohistochimie JOG: Jonction œso-gastrique MAP: Mitogen-activated protein kinase mTOR: Mammalian target of rapamycin NCICT CAE 4.0: National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events version 4.0 PI3K: Phosphatidyl-inositol 3-kinase PTEN: Phosphatase and TENsin homologue ; c’est une phosphatase antagoniste de PI3K RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumor RO: Réponse objective SG: Survie Globale SSP: Survie sans Progression TEP: tomographie par emissions de positons TNCD: Thesaurus National de Cancérologie Digestive 2 REMERCIEMENTS Mes sincères et respectueux remerciements s’adressent: A Monsieur le Professeur Philippe ROUGIER, qui m’a fait l’honneur d’accepter de présider la soutenance de cette thèse, pour m’avoir transmis son enseignement riche et généreux, et pour m’avoir donné l’exemple d’une médecine profondément humaine. A Monsieur le Professeur Thierry ANDRE, qui m’a fait l’honneur de diriger cette thèse, pour son dynamisme, ses encouragements et précieux conseils sans lesquels ce travail n’aurait pu aboutir. A Monsieur le Professeur Christophe TOURNIGAND, qui m’a fait l’honneur d’accepter de juger cette thèse, pour m’avoir accordé sa bienveillante confiance en me proposant ce sujet. A Madame le Docteur Anne THIROT-BIDAULT, qui m’a fait l’honneur d’accepter de juger cette thèse, pour avoir si bien accompagné mes premiers pas d’interne et pour m’avoir transmis son goût de l’oncologie digestive. Enfin, je remercie les êtres les plus chers qui m’entourent pour leur soutien sans faille durant ces années d’études, et plus particulièrement : Mes parents, pour leurs encouragements et chaleureuses attentions Ma sœur Hélène, pour son affection et sa patience infinie Mes grands-parents, mes plus fervents supporters corréziens, fiers du chemin parcouru Toutie, pour avoir toujours tenté de me rappeler que le travail n’est pas le plus important Loris, mon plus bel atout dans la vie Un énorme merci à vous tous. 3 SOMMAIRE INTRODUCTION .................................................................................................................... 6 A. Adénocarcinomes de l’estomac métastatiques : généralités ............................................ 6 1. Epidémiologie .................................................................................................................... 6 2. Histologie ........................................................................................................................... 7 a) Classification de l’OMS ................................................................................................. 8 b) Classification de Lauren ................................................................................................ 8 c) Une particularité : la linite gastrique .............................................................................. 9 3. Prise en charge thérapeutique ............................................................................................. 9 a) Chimiothérapie palliative ............................................................................................... 9 b) Thérapies ciblées (autres que anti-HER2) ................................................................... 11 c) Traitements secondaires à visée curative ..................................................................... 12 B. HER-2 et cancer de l’estomac........................................................................................... 12 1. HER-2 : nature et rôle ...................................................................................................... 12 2. Diagnostic moléculaire ..................................................................................................... 15 3. Particularités des ADK gastriques surexprimant HER-2 ................................................. 18 a) Localisation .................................................................................................................. 18 b) Histologie ..................................................................................................................... 18 c) Ethnie ........................................................................................................................... 18 d) HER-2 : un facteur pronostique ? ................................................................................ 19 C. Traitement des adénocarcinomes gastriques surexprimant HER-2 ............................. 20 1. Trastuzumab ..................................................................................................................... 20 a) Mécanismes d’action .................................................................................................... 20 b) Mécanismes de résistance ............................................................................................ 21 c) Essai ToGA .................................................................................................................. 22 d) Place du trastuzumab dans le cancer de l’estomac: situation actuelle et perspectives 23 2. Autres thérapies anti-HER2 ............................................................................................. 25 a) Le lapatinib................................................................................................................... 25 b) Le pertuzumab ............................................................................................................. 27 c) TDM-1.......................................................................................................................... 28 D. Objectif de l’étude ............................................................................................................. 28 MATERIELS ET METHODES ........................................................................................... 30 A. Patients ............................................................................................................................... 30 B. Traitement .......................................................................................................................... 31 C. Evaluation .......................................................................................................................... 32 1. Avant traitement ............................................................................................................... 32 2. Pendant le traitement ........................................................................................................ 33 a) Efficacité ...................................................................................................................... 33 b) Tolérance...................................................................................................................... 34 D. Analyse statistique ............................................................................................................. 34 4 RESULTATS .......................................................................................................................... 36 A. Caractéristiques des patients à l’inclusion ...................................................................... 36 B. Traitement reçu ................................................................................................................. 38 C. Tolérance ............................................................................................................................ 38 D. Efficacité ............................................................................................................................. 40 1. Survie globale ................................................................................................................... 40 2. Survie sans progression .................................................................................................... 40 3. Taux de réponse objective ................................................................................................ 41 4. Efficacité dans certains sous-groupes .............................................................................. 42 a) Selon le site de la tumeur primitive.............................................................................. 42 b) Selon le sous-type histologique ................................................................................... 43 c) Selon le statut HER2 .................................................................................................... 44 E. Devenir des patients........................................................................................................... 44 DISCUSSION ......................................................................................................................... 46 CONCLUSION ....................................................................................................................... 51 BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................. 53 ANNEXES ............................................................................................................................... 61 RESUMES......................................................................... ERREUR ! SIGNET NON DEFINI. 5 INTRODUCTION A. Adénocarcinomes de l’estomac métastatiques : généralités 1. Epidémiologie Le cancer de l’estomac est le 4ème cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde et représente la 2nde cause de décès par cancer (1,2). On distingue dans le cancer de l’estomac deux topographies : les cancers dits « distaux » (les plus fréquents) atteignant la région pylorique, l’antre, le corps, ou le fundus, et les cancers dits « proximaux » atteignant la région péri-cardiale appelée jonction oeso-gastrique (JOG) définis selon la classification de Siewert (Annexe 1) (3). Le cancer de l’estomac touche plus fréquemment les hommes (ratio 2/1). La répartition mondiale est inégale avec une prévalence plus élevée dans les pays d’Asie de l’Est, d’Europe de l’Est et d’Amérique du Sud (2). Son incidence dans le monde est de 22/100 000 habitants pour les hommes et 10.3/100 000 habitants pour les femmes (4). Elle diminue depuis les années 70, favorisée par la régression des infections à Helicobacter pylori, les modifications de régime alimentaire et une moindre consommation de tabac (5,6). Toutefois, une stabilisation de cette incidence dans les pays occidentaux depuis quelques années est constatée, ainsi qu’une tendance à l’augmentation de l’incidence des cancers de l’estomac chez les sujets âgés de moins de 65 ans en France (Figure 1) (1,4). 6 (♂) (♀) □ patients de tout âge ○ patients âgés de 35 à 64 ans Figure 1. Mortalité en France selon le sexe liée au cancer de l’estomac: données de 1980 à 2011 et prédictions pour 2015 (1) Par ailleurs, si l’incidence des cancers de l’estomac distaux et/ou de type intestinal est en constante diminution, on observe une augmentation des cancers de la JOG et/ou de type diffus. Le nombre de cancers de la JOG augmente particulièrement dans certains pays développés (Figure 2). Figure 2. Proportion de cancer du cardia dans les cancers de l’estomac chez les hommes en Europe (1) 2. Histologie Plus de 90% des cancers de l’estomac sont des adénocarcinomes (ADK). Les autres types de tumeurs rares rencontrées sont les tumeurs neuro-endocrines, les GIST et les lymphômes. 7 Plusieurs classifications histologiques existent pour distinguer les ADK gastriques. Les plus couramment utilisées sont la classification de l’OMS et la classification de Lauren. a) Classification de l’OMS Elle tient compte de 2 paramètres: - le type histologique : ADK tubuleux, papillaire, mucineux (ou colloïde muqueux), à cellules indépendantes (ou cellules en bague à chaton) ; les 4 autres types histologiques sont moins fréquents (Annexe 2) - le degré de différenciation : bien, moyennement, peu différencié b) Classification de Lauren Elle est moins précise que la classification OMS mais plus couramment utilisée (7). Elle distingue 3 types histologiques : - Intestinal, majoritairement constitué par les ADK papillaires ou mucineux, moyennement à bien différenciés - Diffus, représenté par les ADK avec présence de cellules indépendantes, peu à non différencié - Mixte ou inclassable Les cancers de type diffus sont plus fréquemment rencontrés chez les femmes jeunes et ont des localisations secondaires préférentiellement ganglionnaires et péritonéales ; ils sont associés à un pronostic plus sombre (Figure 3) (8,9). Les ADK intestinaux sont quant à eux plus fréquents chez les hommes âgés, avec atteinte métastatique hépatique première. 8 * * Figure 3. Survie globale des patients atteints de cancer gastrique selon la classification de Lauren (8) *censored : évènement censuré dans l’analyse statistique ; représente ici chaque patient en vie à la fin de l’étude c) Une particularité : la linite gastrique La linite est une entité particulière définie par l’association de : - un aspect macroscopique avec une paroi gastrique épaissie, rigidifiée, peu plissée, se laissant difficlement expandre par l’exsufflation - un aspect histologique de cellules indépendantes infiltrant volontiers la sousmuqueuse gastrique au sein d’un stroma fibreux La linite est à distinguer des ADK à cellules indépendantes non linitiques. 3. Prise en charge thérapeutique a) Chimiothérapie palliative Soixante dix à 80% des cancers de l’estomac sont diagnostiqués dans les pays occidentaux à un stade avancé non opérable (10) ; le pronostic est alors sombre avec une survie médiane de 5 mois en l’absence de traitement. Le traitement de 1ère intention est la chimiothérapie 9 palliative lorsque l’état général du patient le permet. Le hazard ratio (HR) concernant la survie globale était en effet de 0.39 (IC95% [0.28 ;0.52] ; p < 0.0001) en faveur de la chimiothérapie versus soins de support dans une méta-analyse de 3 essais regroupant 184 patients (11). Par ailleurs, une autre méta-analyse regroupant près de 2000 patients a montré que l’ajout d’un 2ème ou 3ème produit de chimiothérapie à un protocole standard (mono ou bithérapie) augmentait la survie globale avec un HR de 0.74 (IC95% [0.28 ;0.52] ; p < 0.0001) (12). Les combinaisons de 2 à 3 produits de chimiothérapie sont donc plus efficaces que les monothérapies, et les combinaisons de 3 produits de chimiothérapie, plus efficaces que les bithérapies mais au prix d’une tolérance moins bonne. Parmi les produits de chimiothérapie validés en essai de phase 2 ou 3 dans les ADK gastriques ou de la JOG métastatiques (AGM) : - le 5FU : capecitabine, 5FU IV +/- associé avec la lederfoline, S1 - les sels de platine : cisplatine, oxaliplatine - l’irinotecan - le docetaxel et le paclitaxel - l’epirubicine - la mitomycine Le choix du protocole de chimiothérapie est réalisé en fonction de l’âge du patient, de son état général et de ses co-morbidités. Les principaux schémas utilisés et recommandés par le thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD) sont reportés dans le Tableau I. Ces protocoles sont détaillés en Annexe 3. L’utilité d’une chimiothérapie de 2nde ou de 3ème ligne est prouvée, avec un gain significatif de 1.5 mois en survie globale (HR 0.66, IC95%[0.48 ;0.89], p = 0.007) versus soins de support 10 exclusifs, au prix d’une tolérance acceptable (19). Les schémas validés en 2nde ligne sont à base de taxanes ou d’irinotecan (20,21). Tableau I. Principaux protocoles de chimiothérapie recommandés dans le cancer de l’estomac avancé Protocole Taux de réponse Survie sans progression (%) (mois) Survie globale (mois) ECF (13) 40.7 6.2 9.9 ECX (13) 46.4 6.7 9.9 EOF (13) 42.4 6.5 9.3 EOX (13) 47.9 7 11.2 3.9 à 7.2 8.7 à 13.3 5FU-cisplatine +/- 24.5 à 37.2 lederfoline (14–18) FOLFOX (17) 34.8 5.8 10.7 FOLFIRI (15) 31.8 - 9 DCF (18) 37 - 9.2 b) Thérapies ciblées (autres que anti-HER2) Seul le ramucirumab, un anti-angiogénique (anti-VEGFR2), a démontré son efficacité dans le cancer de l’estomac métastatique : - en monothérapie en 2nde ligne (augmentation de la survie globale d’1.4 mois contre placebo, HR à 0.776, IC95% [0·603-0·998]; p=0·047) (22) - associé au paclitaxel en 2nde lignes (survie globale de 9.6 mois versus 7.4 mois dans le groupe paclitaxel monothérapie, p=0.017) (23) 11 c) Traitements secondaires à visée curative Ils peuvent être entrepris en cas de réponse à la chimiothérapie mais, s’agissant de projets thérapeutiques non standardisés, ils doivent faire l’objet de discussion au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire. Une résection chirurgicale de métastase (pulmonaire ou hépatique) associée à la résection de la tumeur primitive, n’a pas montré son intérêt dans le cancer de l’estomac. Elle pourra cependant être proposée chez des patients très sélectionnés dont la maladie est non évolutive sous chimiothérapie, et seulement si la résection complète est envisageable. Par ailleurs, la péritonectomie avec chimio-hyperthermie intra-péritonéale (CHIP) est en cours d’évaluation dans des essais cliniques pour des patients en bon état général, dont l’atteinte péritonéale est macroscopiquement résécable (24). Enfin les traitements locaux de métastases hépatiques ou pulmonaires, type radiofréquence, radiothérapie stéréotaxique ou crytothérapie peuvent exceptionnellement être discutés. B. HER-2 et cancer de l’estomac 1. HER-2 : nature et rôle HER-2 ou Human epidermoïd Growth Factor Receptor 2 est une glycoprotéine transmembranaire produite par l’oncogène c-erB2-neu, localisé sur le chromosome 17 (25,26) . Elle est composée d’un domaine extra-cellulaire de 4 segments, d’un domaine transmembranaire et d’un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase. L’ensemble est stabilisé par une molécule chaperonne intra-cellulaire : Hsp90 (heat shock protein). 12 HER-2 appartient à la famille des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR ou ERBB), qui comporte 3 autres récepteurs-tyrosine kinase impliqués dans l’oncogénèse (Figure 4) : - HER-1 ou ERBB1, impliqué dans la voie des MAP kinases (Mitogen-activated protein kinase) - HER-3 ou ERBB3, impliqué dans la voie PI3K (phosphatidyl-inositol 3-kinase) – AKT – mTOR (mammalian target of rapamycin) - HER-4 ou ERBB4, dont les mécanismes restent incomplètement identifiés Figure 4. Famille des ERBB récepteurs (27) Pour être actif, HER-2 doit s’homodimériser ou s’hétérodimériser avec les autres récepteurs de sa famille. Cette dimérisation est ligand dépendante ou indépendante. Elle stimule ainsi l'autophosphorylation du domaine tyrosine-kinase intracellulaire HER-2, entraînant une cascade de réactions avec activation de la voie des MAP-kinases (RAS, RAF, MEK). Il en résulte une stimulation de l’angiogénèse et de la prolifération cellulaire. Par ailleurs, via son interaction avec HER-3, HER-2 joue également un rôle dans l’activation de la voie PI3K, inhibant l’apopotose et stimulant survie et prolifération cellulaire (Figure 5). 13 Figure 5. Hétéro-dimérisation des récepteurs ERBB2-ERBB3 et voies de signalisation sous jacentes (27) HER-2 est exprimée de façon constitutionnelle dans plusieurs tissus (sein, estomac, rein, cœur). La surexpression de HER-2 fait partie des mécanismes d’oncogénèse de certaines tumeurs. Ainsi, une sur-expression est retrouvée dans 10 à 30% des cancers du sein (28,29) et 7 à 34% des cancers de l’estomac (30–32). Plusieurs autres cancers surexpriment HER-2, à une fréquence moindre et selon des modalités diagnostiques dépendantes des tissus qui restent pour la majorité non standardisées. Une surexpression de HER-2 a notamment été identifiée dans le cancer de la vessie, du poumon, de l’endomètre, des ovaires, du colon, du pancréas, du rein, ainsi que dans le glioblastome (33–35). 14 2. Diagnostic moléculaire Le diagnostic moléculaire de HER-2 est désormais bien standardisé dans le cancer gastrique. Il repose sur 2 analyses que sont l’immunohistochimie (IHC) et l’hybridation in situ (HIS) (30,36,37). Concernant l’IHC, les modalités diffèrent de l’immunomarquage de HER-2 dans le cancer du sein. Ainsi on estime à 50% le taux de faux négatifs dans les premières études portant sur la surexpression de HER-2 dans le cancer de l’estomac où les critères diagnostiques utilisés étaient les mêmes que dans le sein (38). Cela est dû d’une part à l’hétérogénéïté de l’expression de HER-2 dans le tissu tumoral gastrique (39) (contrairement au cancer du sein où il est plus uniforme) (Figure 6), et d’autre part à l’absence fréquente de marquage de la membrane basale au pôle luminal des cellules gastriques responsable d’un marquage en « U » (tandis que la circularité membranaire cellulaire du marquage est un critère important dans le cancer du sein) (Figure 7). Figure 6. Hétérogénéïté de l’immunomarquage HER2 chez un patient HER3+ (37) Figure 7. Immunomarquage en « U » dans le cancer gastrique (37) Par conséquent, une surexpression de HER-2 est considérée comme significative dans le cancer de l’estomac si elle concerne: - au moins 5 cellules tumorales cohésives sur biopsie (même si la taille du foyer est inférieure à 10%) 15 - au moins 10% des cellules tumorales sur pièce opératoire Le marquage fort incomplet en « U » basolatéral est pris en compte, et le marquage cytoplasmique n’a pas de valeur. L’intensité de la fixation en IHC est côtée de 1 à 3, et détaillée dans le Tableau II. Les anticorps utilisés sont HercepTest® (A485) ou Pathway® (4B5). Tableau II. Classification du marquage HER-2 en IHC dans le cancer de l’estomac Caractéristiques du marquage HER-2 en IHC Score/classification - Pas de marquage ou marquage membranaire rare dans moins de 10 % des cellules tumorales si résection / moins de 5 cellules cohésives si biopsie 0/négative - Marquage membranaire faible dans plus de 10 % des cellules tumorales si résection / plus de 5 cellules cohésives si biopsie - Visible au fort grossissement (× 40) 1+/négative - Marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral faible à modéré dans plus de 10 % des 2+/équivoque cellules tumorales si résection / plus de 5 cellules > nécessite contrôle par cohésives si biopsie FISH - Visible au grossissement intermédiaire (× 10-20) - Marquage membranaire complet, basolatéral ou latéral modéré à intense dans plus de 10 % des cellules tumorales si résection / plus de 5 cellules cohésives si biopsie - Visible au grossissement faible (× 2,5-5) 3+/positive Concernant l’HIS, elle repose sur 2 techniques : - la « fluorescence in situ hybridation » (FISH), technique « princeps » initiale utilisée dans le 1er essai randomisé, l’essai ToGA, ayant évalué le trastuzumab (antiHER2) avec chimiothérapie contre chimiothérapie seule dans les AGM surexprimant HER-2 16 - la « bright field in situ hybridation » (BrISH), technique plus récente, comprenant elle-même les techniques de « chromogenic in situ hybridation » (CISH) et de « silver in situ hybridation » (SISH) Une amplification du gène HER-2 en HIS est retenue si le rapport constaté sur au moins 20 cellules tumorales entre le nombre moyen de signaux de HER-2 par noyau et le nombre moyen de signaux du centromère du chromosome 17 par noyau (ratio HER2/CEP17) est ≥ à 2. Le taux de concordance entre FISH et BrISH est élevé (40). Cependant, la technique de BrISH semble préférable à la FISH car en évaluant l’histologie et la morphologie de la tumeur, elle permet de mieux repérer les foyers amplifiés en cas de tumeur hétérogène. Plus l’amplification du gène HER-2 est importante, plus la survie sous trastuzumab est augmentée, que ce soit en IHC et/ou en HIS. Dans l’essai ToGA, la survie globale (SG) était en effet la plus importante (16.0 mois) dans le sous-groupe de patients IHC3+ et IHC2+/FISH+ (41). Les cancers gastriques ou de la JOG sont donc désormais considérés comme surexprimant HER-2, s’ils présentent une IHC3+ ou l’association IHC2+ et FISH+. Par ailleurs, dans une étude de 90 patients traités en 1ère ligne par trastuzumab + chimiothérapie pour un AGM, la valeur seuil de 4.7 concernant le ratio HER2/CEP17 en HIS était considérée comme discriminante pour prédire la sensibilité au trastuzumab. Plus ce ratio augmentait, plus la survie globale sous trastuzumab était longue, avec pour les SG > 16 mois, une médiane de ratio HER2/CEP17 de 5.15 (42). 17 3. Particularités des ADK gastriques surexprimant HER-2 a) Localisation Les tumeurs de la JOG sont plus fréquemment associées à une surexpression de HER-2 que les tumeurs gastriques distales (Tableau III). Cette différence était significative dans le screening pour l’essai ToGA (p< 0.001) (43). Tableau III. Taux de patients HER-2+ en fonction de la localisation de la tumeur primitive Gastrique distal JOG Patients HER2+ % patients HER2+ % patients HER2+ n total dans les ADK dans les ADK de la gastriques distaux JOG ToGA 20.9% Bang et al. 2009 (43) Janjian et al. 2012 18% (32) Sheng et al. 2013 9% (44) 33.2% 810 25% 69 21% 91 b) Histologie La surexpression de HER-2 est plus fréquente dans les ADK de sous-type intestinal selon la classification de Lauren que dans le sous-type diffus. Ainsi dans le screening pour l’essai ToGA, une surexpression de HER-2 était retrouvée dans 32.2%, 6.1%, et 20.4% des cancers gastriques de type intestinal, diffus et mixte respectivement (43). Les formes moyennement à bien différenciées sont également majoritaires. c) Ethnie Aucune différence significative n’a été retrouvée concernant les variations ethniques de surexpression de HER-2, bien que le statut HER-2 puisse varier selon le site du primitif (facteur quant à lui différant selon l’ethnie) (43). 18 d) HER-2 : un facteur pronostique ? Les données restent controversées quant au rôle pronostique de HER-2 dans le cancer de l’estomac, contrairement au cancer du sein où HER-2 est un facteur pronostique bien établi. De plus, en raison de la variabilité des critères de surexpression de HER-2 retenue selon les études (certains essais incluant les patients IHC 0-1+ et FISH positive) et de l’évolutivité des modalités diagnostiques de surexpression de HER-2, les études portant sur l’impact pronostique de HER-2 sont hétérogènes (Tableau IV) (31). Tableau IV. Impact pronostique de HER-2 dans le cancer gastrique au sein de plusieurs études Nombre de patients ; stade Etudes Type de HERtest 2+ (%) Effet pronostique surexpression HER2 péjoratif de la Tanner et al. 2005 231 patients opérés CISH (45) 17.3 HER2 facteur de mauvais pronostic p=0,0089 Park et al. 182 patients opérés IHC 2009 (9) 15,9 Survie globale diminuée chez patients HER2+ (40.7 mois vs 78.9 mois, p< 0.05) Grasch et al. 2010 924 patients opérés IHC (46) 4 Pas d'effet sur la survie Begnami et 221 patients opérés IHC/FISH 12 al. 2011 (47) Survie globale diminuée chez patients HER2+ ( 17 mois vs 40 mois, p=0.023) Gomez148 patients stade Martin et al. IHC avancé 2012 (48) Survie globale augmentée chez patients HER2+, 21.4 mois versus 9.8 mois, p = 0.005 (13.5% patients traités par trastuzumab) ; HER2 retenu comme facteur de bon pronostic Janjigian al. 2012 (32) Sheng et al 2013 (44) et 381 patients métastatiques 10.1 IHC/FISH 20 726 patients opérés IHC/FISH 12.5 Survie globale augmentée chez patients HER2+, 13.9 mois vs 11.4 mois, p=0.047 (0 patient traité par tratuzumab); HER2 ne ressort pas comme facteur pronostique indépendant Pas d’effet sur la survie 19 C. Traitement des adénocarcinomes gastriques surexprimant HER-2 1. Trastuzumab a) Mécanismes d’action Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre un des domaines extracellulaires de HER-2 (domaine IV). Son activité anti-tumorale repose sur les mécanismes suivants (Figure 6) (49) : 1. L’inhibition de la tyrosine kinase et des voies de signalisation sous-jacente conduisant à un arrêt du cycle cellulaire et à une inhibition de l’angiogénèse, via : - l’inhibition du clivage du domaine extra-cellulaire de HER-2, permettant d’éviter la formation du domain clivé actif également appelé p95 (51) - l’inhibition de la dimérisation HER2-HER3 ligand dépendant, et donc de la voie de signalisation HER-3 dépendante sous-jacente (PI3K-AKT-mTOR), permettant ainsi d’inhiber les mécanismes de prolifération et de survie cellulaire 2. La cytotoxicité directement induite par le recrutement de cellules immunes effectrices, également appelée ADCC (Antibody dependant cell mediated cytotoxicity) (50); cette hypothèse est corrélée par l’augmentation de l’infiltrat tumoral lymphocytaire retrouvé après traitement néoadjuvant par trastuzumab dans le cancer du sein 3. La stimulation de la destruction de HER-2 par endocytose 20 Figure 6. Mécanismes d’action du trastuzumab (49) b) Mécanismes de résistance Certains cancers de l’estomac HER2+ ne répondent pas ou échappent au trastuzumab. Plusieurs mécanismes de résistance ont été identifiés, et offrent ainsi la perspective de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi il a été montré qu’une mutation activatrice de PI3K et/ou une perte de fonction de l’inhibiteur PTEN (Phosphatase and TENsin homologue ; PTEN est une phosphatase antagoniste de PI3K), induisent l’autonomisation des voies de signalisation sous-jacentes à HER-2 (52–54). Par ailleurs, il existe des formes tronquées du domaine extracellulaire de HER-2, excluant le domaine de clivage du trastuzumab. En conséquent sur ces cellules tumorales dites p95 HER2+, le trastuzumab sera inactif mais pas les anti-HER2 à activité intracellulaire. Ce mécanisme peut contribuer à la perte de surexpression de HER-2 pouvant être observée après traitement néoadjuvant dans les ADK gastriques HER2+ opérés (55). 21 c) Essai ToGA L’essai ToGA est un essai de phase III portant sur 584 patients atteints d’ADK gastriques ou de la JOG surexprimant HER-2 au stade avancé (41). Ces patients, non préalablement traités au stade avancé étaient randomisés en 2 groupes de traitement : 5FU-cisplatine avec ou sans trastuzumab. A noter que les patients avec IHC 0/FISH + et IHC 1+/FISH+ étaient considérés comme HER2+. Dans le groupe de patients traités par 5FU-cisplatine-trastuzumab, la survie globale était significativement augmentée comparée au groupe traité par 5FU-cisplatine seuls (SG de 13.8 mois versus 11.1 mois ; HR 0.74 IC95% [0.60-0.91], p=0.0046). L’augmentation de la survie globale était d’autant plus marquée que les patients surexprimaient fortement HER-2, avec une survie de 16.0 mois (HR 0.65 IC95% [0.51-0.83]) dans l’analyse en sousgroupe des patients IHC2+/FISH+ et IHC3+ (Figure 7). La survie sans progression et le taux de réponse objective étaient également significativement augmentés dans le groupe trastuzumab. La tolérance était bonne, sans différence notable de toxicité entre les 2 groupes. Figure 7. Analyse stratifiée selon statut HER-2 dans l’essai ToGA 22 d) Place du trastuzumab dans le cancer de l’estomac: situation actuelle et perspectives Depuis l’étude ToGA, le trastuzumab a l’AMM dans les ADK gastriques avancés présentant une surexpression de HER-2 de type IHC 2+/FISH+ ou IHC3+, en association au 5FU IVcisplatine ou capecitabine-cisplatine. On peut s’interroger sur la place du trastuzumab dans d’autres situations chez les patients atteints de cancer gastrique surexprimant HER-2. Trastuzumab et autres protocoles de chimiothérapie ? Aucun essai de phase III n’a pour l’instant évalué le trastuzumab en association avec un autre protocole que 5FU-cisplatine. En revanche, plusieurs études de phase II et séries rétrospectives ont rapporté une tolérance et une efficacité conservée du trastuzumab en association à d’autres protocoles de chimiothérapies de type docétaxel ou FOLFIRI (56,57). Ces données restent toutefois à confirmer en essai prospectif de phase III. Poursuite du trastuzumab seul en traitement de maintenance ? Dans l’essai ToGA, sur 294 patients traités par capécitabine-cisplatine-trastuzumab, 159 patients ont poursuivi le trastuzumab en monothérapie à raison de 6mg/kg toutes les 3 semaines après 6 cycles de chimiothérapie (Figure 8). La tolérance était excellente. Il n’y avait pas de groupe comparatif par surveillance seule ou poursuite de la chimiothérapie. Cependant les auteurs suggèrent qu’une part de l’efficacité du trastuzumab dans l’essai ToGA est liée à sa maintenance. De même dans l’étude HerMES prospective incluant 165 patients avec ADK gastriques avancés traités par chimiothérapie + trastuzumab, le trastuzumab était poursuivi en monothérapie dans 20% des cas après 6 cycles de chimiothérapie, et dans plus de 40% des cas après 10 cycles (56). 23 En conclusion, la maintenance par trastuzumab seul chez les patients avec ADK gastriques contrôlés sous chimiothérapie semble efficace et bien tolérée. Cependant cette attitude n’est pas encore validée par des études comparatives. Figure 8. Nombre de cycles/ patient dans le groupe trastuzumab de l’essai ToGA (58) Poursuite du trastuzumab en cas de progression ? Aucune étude randomisée « TML-like » comparant le maintien du trastuzumab après progression n’a pour l’instant été réalisée dans les cancers de l’estomac. En revanche cette attitude est validée dans le cancer du sein. En effet dans une étude de phase III chez des patientes avec cancer du sein progressant sous trastuzumab, le groupe traité par l’association capecitabine-trastuzumab versus capecitabine seule avait une survie sans progression allongée (8.2 mois versus 5.6 mois, HR 0.69, p=0.033) (59). On peut supposer qu’il en serait de même dans le cancer de l’estomac, ce qui doit néanmoins être confirmé par des études futures. 24 Trastuzumab en situation curative ? Bien que son efficacité soit indiscutable dans les ADK gastriques métastatiques, le trastuzumab doit être évalué en situation péri-opératoire ou adjuvante. Rappelons que certaines biothérapies approuvées en situation métastatiques peuvent ne présenter aucun bénéfice en situation adjuvante (voire se révéler délétères), comme en témoignent le cetuximab et le bevacizumab dans le cancer du côlon. HER-FLOT est un essai de phase II prospectif actuellement conduit par l’AIO Cancer Gastric Study Group, étudiant le trastuzumab en péri-opératoire dans les cancers gastriques résécables (60). Le protocole de chimiothérapie administré tous les 14 jours associe 5FU-oxaliplatinedocetaxel et trastuzumab. Les patients reçoivent 4 cures respectivement en néo-adjuvant et adjuvant (total de 8 cures), puis 9 cycles de trastuzumab en monothérapie. Les données préliminaires portant sur 45 patients sont encourageantes avec 93.3% de résection RO, 22.2% de réponse pathologique complète, et 24.4% de réponse pathologique quasi-complète (moins de 10% de cellules tumorales résiduelles). Le rationnel de poursuite du trastuzumab en monothérapie après chimiothérapie péri-opératoire, repose par analogie sur le cancer du sein où le maintien du trastuzumab pendant 1 an est recommandé (61,62). 2. Autres thérapies anti-HER2 a) Le lapatinib Le lapatinib est un inhibiteur des domaines intracellulaires des tyrosines kinases des récepteurs HER-1 et HER-2. Contrairement au trastuzumab, le lapatinib franchit la barrière hémato-encéphalique, comme en témoigne la survenue moins fréquente de métastases cérébro-méningées sous lapatinib dans le cancer du sein HER2+ (63,64). 25 Dans l’essai LOGIC, le lapatinib était associé au XELOX chez des patients avec cancer gastrique avancé (65). La survie globale sous XELOX-lapatinib n’était pas significativement augmentée comparé au XELOX-placebo (HR 0.91 IC95% [0.73, 1.12] p=0.35). Le lapatinib semblait cependant plus efficace chez les sujets de moins de 60 ans, et chez les patients asiatiques. L’essai TYTAN regroupant 261 patients atteints d’ADK gastriques de stade avancé surexprimant HER2+ a également étudié le lapatinib contre placebo en seconde ligne associé au paclitaxel hebdomadaire (66). Avec une survie globale de 11.0 mois dans le groupe paclitaxel-lapatinib versus 8.6 mois dans le groupe paclitaxel seul, le critère principal n’a pas été atteint (HR 0.84 IC95% [0.64-1.11], p=0.1044). Toutefois, si tous les patients étaient FISH positive (critère d’inclusion), 35% étaient IHC 0 ou 1+, ce qui représente une des principales limites de cette étude. De plus dans l’analyse en sous-groupes des patients IHC 3+, la survie globale était significativement augmentée sous lapatinib, passant de 7.6 mois sous paclitaxel à 14 mois sous paclitaxel-lapatinib (HR 0.59 IC95% [0.37-0.93], p = 0.0176). En résumé une tendance à l’efficacité du lapatinib en association au paclitaxel ressort dans les ADK gastriques avancés HER2+ chez les patients sélectionnés IHC3+, mais la différence étant statistiquement non significative, le lapatinib n’a pas obtenu l’AMM dans cette indication. La moindre efficacité anti-tumorale du lapatinib comparée au trastuzumab peut s’expliquer par son action intra-cellulaire exclusive, contrairement au trastuzumab qui en tant qu’anticorps extracellulaire va recruter également les cellules immunes effectrices antitumorales. Par ailleurs, le lapatinib en association au trastuzumab a un effet synergique. Dans le cancer du sein, une réponse pathologique complète était presque 2 fois plus fréquente après traitement néoadjuvant par lapatinib-trastuzumab-paclitaxel que sous trastuzumab-paclitaxel seuls (67). 26 Enfin, chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique ayant progressé sous trastuzumab, l’association lapatinib-trastuzumab est supérieure au lapatinib seul, ce qui soulève l’hypothèse d’un mécanisme de résistance au trastuzumab qui serait contrôlé par le lapatinib. Dans le cancer gastrique, seule une étude in vitro et in vivo avec des modèles murins a retrouvé un effet synergique de l’association lapatinib-trastuzumab (68). b) Le pertuzumab Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2. Il se fixe en regard de la partie extra-cellulaire de HER2, mais au niveau du domaine II (et non du domaine IV comme le trastuzumab). Il agit principalement en empêchant la dimérisation ligand-dépendante HER2-HER3, et donc en inhibant les voies de signalisation sous-jacentes des MAP kinases et PI3K-AKT-mTOR (Figure 9) (69). Figure 9. Mécanismes d’action du pertuzumab Son efficacité dans les cancers du sein est démontrée en association au trastuzumab : - en situation néoadjuvante (70) - en situation métastatique, chez les patientes naïves de biothérapies (71), mais également chez les patientes ayant progressé sous trastuzumab (72) 27 L’association pertuzumab-trastuzumab a une activité tumorale synergique dans les modèles murins de cancers gastriques HER2+. L’essai de phase III JACOB est en cours dans les AGM avec l’association pertuzumab-trastuzumab et chimiothérapie par capecitabine-cisplatine (73). c) TDM-1 TDM-1 est un nouvel agent composé d’emtansine, un cytotoxique de la famille des inhibiteurs de la polymérisation des microtubules, conjugué au trastuzumab. Cette conjugaison permet de cibler les cellules tumorales HER2+, et de délivrer électivement par internalisation l’emtansine. Dans le cancer du sein métastatique, les patientes traitées par TDM-1 ont une survie globale augmentée comparé à celles traitées par lapatibib-capecitabine. A noter que ces patientes avaient progressé sous taxanes-trastuzumab (74). TDM-1 a été évalué in-vitro et in-vivo en modèles murins dans le cancer de l’estomac avec des résultats encourageants (75). Un essai de phase II/III (GATSBY) est en cours dans les ADK gastriques avancés. La première phase, qui est une phase II randomisée, doit définir le meilleur schéma d’administration du TDM-1 à comparer en phase III au docetaxel ou paclitaxel (76). D. Objectif de l’étude L’association trastuzumab-fluorpyrimidines-cisplatine est le standard en 1ère ligne de traitement des ADK gastriques ou de la JOG surexprimant HER-2. 28 En pratique, le cisplatine engendre des toxicités (toxicité hématologique, digestive, rénale et ototoxicité), et présente un profil d’administration contraignant de par la nécessité d’hyperhydratation associée. Son utilisation est donc limitée du fait de sa toxicité chez un certain nombre de patients. Plusieurs études ont montré que le cisplatine pouvait être remplacé efficacement et avec un profil de tolérance plus favorable par l’oxaliplatine dans les ADK gastriques avancés, que ce soit en bithérapie avec LV5FU ou capecitabine (17), ou bien en trithérapie avec epirubicine + 5-FU ou capecitabine (protocoles EOF ou EOX) (13). De plus, dans l’analyse en sous-groupe des patients âgés de plus de 65 ans, un meilleur contrôle tumoral était retrouvé chez ceux traités par LV5FU-oxaliplatine que chez ceux traités par LV5FU-cisplatine (taux de réponse de 41.3% versus 6.7% avec p=0.012 et PFS de 6.0 mois versus 3.1 mois avec p=0.029) ; cet effet étant sans doute lié à une meilleure dose-intensité du fait d’une tolérance plus acceptable. Parallèlement dans l’essai REAL-2, le hazard ratio concernant le risque de décès des patients traités par EOX était de 0.80 (IC95% [0.66-0.97], p=0.02), comparé à ceux traités par ECF. L’oxaliplatine peut donc remplacer avantageusement le cisplatine dans le traitement des ADK gastriques avancés. L’objectif de l’étude présentée dans cette thèse était d’étudier l’efficacité et la tolérance d’une chimiothérapie par oxaliplatine-fluoropyrimidines-trastuzumab dans les ADK gastriques métastatiques surexprimant HER2. 29 MATERIELS ET METHODES A. Patients Il s’agit d’une étude multicentrique rétrospective. Six centres français ont participé à cette étude: - Service d’oncologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris - Service d’oncologie digestive, Hôpital Europpéen George Pompidou, Paris - Service d’oncologie, Institut Mutualiste Montsouris, Paris - Service d’hépato-gastro-entérologie, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris - Service de gastro-entérologie, Hôpital Beaujon, Clichy - Service d’oncologie, Centre hospitalier du Val d’Aurel, Montpellier Les critères d’inclusion des patients pour cette étude étaient les suivants: - Age > 18 ans - Statut OMS ≤ 2 - ADK de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique selon la classification de Siewert prouvé histologiquement - Stade métastatique - Statut HER-2 +, défini par IHC 3+ ou par l’association IHC 2+ et FISH positive - Maladie mesurable ou non mesurable - Chimiothérapie par trastuzumab en association à FOLFOX6m ou XELOX Les critères d’exclusion étaient les suivants : - Antécédent de chimiothérapie ou radiothérapie au stade métastatique 30 - Saignement digestif actif - Radiothérapie concomittante - Défaillance d’organe - FEVG < 50% à l’inclusion - Métastases cérébrales L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de Paris (CPP, Ile de France Paris VI, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière). B. Traitement Les patients étaient traités par trastuzumab en association au protocole FOLFOX6m ou XELOX. Le choix de l’oxaliplatine à la place du cisplatine était laissé à la discrétion du médecin, et les motifs de ce choix étaient étudiés. Les schémas d’administration étaient les suivants : FOLFOX6m - Oxaliplatine 85 mg/m² IV J1 - Acide folique 400 mg/m² IV J1 - 5-FU bolus 400mg/m² IV à J1, suivi de 5-FU continu 2400 mg/m² IV pendant 46 heures - Durée de cycle de 14 jours 31 XELOX - Oxaliplatine 130 mg/m² IV J1 - Capecitabine à la dose de 1000 mg/m² PO 2 fois/jour de J1 à J14 - Durée de cycle de 21 jours Trastuzumab - Dose de charge de 6 mg/kg à J1 du 1er cycle puis 4mg/kg à J1 de chaque cycle chez les patients traités par FOLFOX6m - Dose de charge de 8 mg/kg à J1 du 1er cycle puis 6mg/kg à J1 de chaque cycle chez les patients traités par XELOX Les adaptations de doses selon la tolérance étaient autorisées. En cas de neurotoxicité de grade 2 ou de grade 3 selon l’échelle de Caussanel (Annexe 4), l’oxaliplatine pouvait être suspendu puis repris en cas de régression de la neurotoxicité. Les traitements prophylactiques par G-CSF étaient laissés à la discrétion du médecin. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression tumorale, décès, effets secondaires graves, refus du patient ou choix du médecin (pause thérapeutique, traitement complémentaire). C. Evaluation 1. Avant traitement Les données suivantes étaient recueillies : - Age et sexe du patient - date du diagnostic de cancer - histologie selon la classification de Lauren 32 - statut HER-2 - antécédent de chirurgie et/ou chimiothérapie et/ou radiothérapie au stade localisé - poids et statut OMS en début de traitement - motif de choix de l’oxaliplatine lorsqu’il était mentionné Les patients étaient soumis à un examen clinique. Un bilan biologique avec marqueurs tumoraux ACE et CA 19-9 était prélevé. Enfin, un scanner thoraco-abdomino-pelvien de référence et une échographie cardiaque avec mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) étaient réalisés. 2. Pendant le traitement a) Efficacité Une évaluation de l’efficacité anti-tumorale par scanner TAP selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1 ; annexe 5) avait lieu tous les 3 ou 4 cycles selon que les patients soient sous XELOX ou FOLFOX6m respectivement (77). Toute réponse tumorale morphologique devait être confirmée par un second examen réalisé au moins à 4 semaines d’intervalle pour être prise en compte, excepté la progression. Un syndrome occlusif et/ou l’apparition d’une nouvelle lésion secondaire étaient considérés comme une progression tumorale dans le groupe de patients avec maladie non mesurable (groupe composé essentiellement de patients avec une linite et carcinose péritonéale). Les traitements complémentaires et les lignes de chimiothérapie ultérieures reçues étaient enregistrés. 33 Le critère principal de l’étude était la survie globale, définie par le délai entre la 1ère cure de trastuzumab associée à FOLFOX6m ou XELOX, et le décès ou la date des dernières nouvelles à laquelle le patient était en vie. Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO) et la tolérance. b) Tolérance La toxicité était évaluée selon les National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events version 4.0 (annexe 6) avant chaque cycle. L’évaluation de la neurotoxicité sous oxaliplatine était faite selon l’échelle de Caussanel, également avant chaque cycle. Pour chaque toxicité, le grade d’intensité maximale présenté au cours du traitement était celui pris en compte. Enfin, la FEVG était contrôlée tous les 3 mois. D. Analyse statistique Le suivi médian était défini comme le délai entre la date du premier jour du premier cycle de FOLFOX6m-trastuzumab ou XELOX-trastuzumab, et la date des dernières nouvelles ou du décès. Le suivi médian était estimé selon la méthode de Schemper (également appelée méthode Kaplan Meier Reverse) (78), et décrit avec un intervalle de confiance de 95%. La SG correspondait au délai entre la date du premier jour du premier cycle de FOLFOX6mtrastuzumab ou XELOX-trastuzumab, et la date des dernières nouvelles ou du décès. La SG était estimée selon la méthode de Kaplan Meier, décrite avec un intervalle de confiance de 34 95% (79), et tenait compte des censures. Les censures survenaient si les patients étaient toujours vivants à la fin de l’étude. La SSP était définie par le délai entre la date du premier jour du premier cycle de FOLFOX6m-trastuzumab ou XELOX-trastuzumab, et la date de progression. La survenue de décès était considérée comme une progression (si une progression n’avait pas été constatée avant le décès). La SSP était estimée selon la méthode de Kaplan Meier, décrite avec un intervalle de confiance de 95% (79), et tenait compte des censures correspondant aux patients n’ayant pas progressé à la fin de l’étude. Le taux de réponse objectif (RO) correspondait au taux de patients ayant présenté une réponse complète ou partielle sur la totalité de la population de l’étude. Son intervalle de confiance était estimé selon la loi binomiale, via la méthode Wald (80). Enfin, dans les analyses en sous-groupes, les survies étaient comparées avec le test du Logrank. Un p < 0.05 était considéré comme significatif. Les informations ont été collectées dans une base de données utilisant le logiciel Excel. L’analyse statistique et l’élaboration de courbes de survies étaient réalisées via le logiciel Graph Pad Prism 5.0. 35 RESULTATS A. Caractéristiques des patients à l’inclusion Les données de 45 patients traités par trastuzumab associé à FOLFOX6m ou XELOX du 31 Juillet 2009 au 14 Décembre 2012, ont été recueillies dans 6 centres français. Onze patients ont été exclus de l’analyse en raison de critères d’exclusion : 5 patients présentaient un ADK gastrique localement avancé, 5 patients avaient déjà reçu une ligne de chimiothérapie au stade métastatique, et 1 patiente avait une irradiation gastrique concomittante à visée hémostatique. L’analyse a donc porté sur un total de 34 patients. Les caractéristiques des patients à l’inclusion sont présentées dans le Tableau V. Les patients étaient en majorité des hommes (79%), et présentaient un état général conservé (OMS 0-1 : 79%). L’âge médian était de 63 ans (écart type de 10 ans). Pour 7 patients, il s’agissait d’une rechute. Une chirurgie avait été réalisée chez 6 d’entre eux : gastrectomie totale (n=2), gastrectomie partielle (n=2), intervention de Lewis-Santy (n=1) et association gastrectomie totale + oesophagectomie du 1/3 inférieur (n=1). Six des 7 patients ayant rechuté avaient antérieurement reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante, ou l’association radio-chimiothérapie avec les protocoles suivants : FOLFOX (n=3), LV5FU2-cisplatine (n=2), LV5FU2-oxaliplatine-docétaxel (n=1) ou LV5FU2-cisplatine-HYDREA (n=1). La majorité des tumeurs primitives était localisée au niveau de la JOG (71%), avec une histologie de type intestinale (50%). Le nombre médian de site métastatique par patient était de 2 (rang 1-4), et la localisation métastatique la plus fréqente était hépatique. 36 Tableau V. Caractéristiques des patients à l’inclusion * Gastrectomie partielle, gastrectomie totale, intervention de Lewis-Santy, autre ** Plèvre, os, surrénale 37 B. Traitement reçu Vingt-neuf patients ont été traités par FOLFOX6m-trastuzumab et 5 patients, par XELOXtrastuzumab. Le nombre total de cycles reçus était de 484, avec une durée médiane de traitement de 7.8 mois (rang 1.7-22.3 ; écart-type de 5.4 mois). Trente-trois patients (97%) ont reçu au moins 4 cycles de chimiothérapie, 25 patients (74%) ont reçu au moins 8 cycles, et 19 patients (56%) ont reçu 12 cycles ou plus. Le nombre moyen de cycle de chimiothérapie avec oxaliplatine était de 8 (rang 2-12) et celui avec trastuzumab de 13 (rang 3-38) (Tableau VI). Le motif de choix de l’oxaliplatine était mentionné chez 53% des patients, et était le suivant : statut OMS à 2 (n=7), âge > 70 ans (n=7), insuffisance rénale (n=5), antécédent de chimiothérapie par cisplatine (n=3), risque accru de néphrotoxicité en association aux inhibiteurs de calcineurines chez un patient greffé hépatique (n=1). Tableau VI. Nombre de cycles de chimiothérapie administrés C. Tolérance Tous les patients ont pu être évalués concernant la toxicité selon l’échelle NCICT-CAE 4.0. Les effets secondaires sont rapportés dans le Tableau VII. Il n’y a pas eu d’arrêt de traitement pour toxicité relative au trastuzumab ou au LV5FU/capecitabine. 38 En revanche, l’oxaliplatine a été arrêté pour toxicité chez 19 patients pour les motifs suivants : - neurotoxicité (n=17) - allergie (n=2) Aucun décès toxique n’est survenu au cours de l’étude. Des effets secondaires de grade 3-4 ont été rapportés chez 32% des patients. Il s’agissait de : neuropathie (18%), neutropénie (9%), anémie (3%), syndrome mains-pieds (3%) ou nausées (1%). Tous grades confondus, la toxicité hématologique était fréquente avec 29% de neutropénie, 59% d’anémie et 50% de thrombopénie. Les effets secondaires digestifs étaient également fréquents à type de nausées, vomissements ou diarrhées, survenus respectivement dans 47%, 32% et 32% des patients. La neuropathie à l’oxaliplatine était quasiment systématique, et touchait 97% des patients. Aucune défaillance cardiaque n’est survenue au cours de cette étude. Tableau VII. Toxicités liées au traitement 39 D. Efficacité 1. Survie globale Au terme du suivi de cette étude, 11 patients sur 34 étaient décédés. La survie globale médiane était de 17.3 mois [95% CI:(13,5-32,3)]. La courbe de survie avec son écart-type est présentée sur la Figure 10. Le taux de survie globale à 6 et 12 mois était respectivement de 96.9% (écart type de 3.1%), et 84.8% (écart type de 7.1%). Figure 10. Survie globale dans toute la population de l’étude 2. Survie sans progression Après un suivi moyen de 14.7 mois [95% CI: (8.7-24.2)], 22 patients ont présenté une progression sous trastuzumab + FOLFOX6m/XELOX. Parmi eux, un patient est décédé avant qu’il n’y ait de réevaluation (co-morbidités dont neurinome et chutes à répétition) et a été 40 considéré en progression. La survie sans progression était de 9 mois [95% CI: (5,6-12,0)]. Elle est représentée avec son écart-type sur la Figure 11. Figure 11. Survie sans progression dans toute la population de l’étude 3. Taux de réponse objective Sur les 34 patients, 30 étaient considérés comme évaluables sur le plan tumoral selon les critères RECIST 1.1. Parmi les 4 patients présentant une maladie non mesurable, 3 avaient une linite avec carcinose péritonéale et 1 patient présentait une rechute péritonéale d’un ADK gastrique bien différencié opéré il y a 1 an. Sur les 30 patients évaluables, 3 avaient une réponse complète et 11 avaient une réponse partielle, soit un taux de réponse de 47% (IC 95% [29-65]) (Tableau VIII). Cinq patients (17%) étaient stables sur le plan tumoral. En considérant l’ensemble des 34 patients (analyse en intention de traiter), le taux de réponse était de 41% (IC95% [25-56]). 41 Tableau VIII. Réponse tumorale chez les patients évaluables 4. Efficacité dans certains sous-groupes a) Selon le site de la tumeur primitive Dans cette analyse, on distinguait 2 groupes de patients: ceux dont le site de la tumeur primitive était la JOG (n=24), et ceux dont le site de la tumeur primitive était un autre segment de l’estomac (pylore, antre, corps, fundus ; n=10). Les taux de réponse chez les malades évaluables étaient respectivement de 43.4% (IC95% [23.1-63.7] dans le groupe JOG, et de 57.2% (IC95% [20.6-93.8]) dans le groupe Estomac distal (Figure 12). 50,0 % 40,0 % 30,0 % 20,0 % 10,0 % 0,0 % JOG Estomac distal RC RP SD PD Figure 12. Taux de réponse en fonction du site de la tumeur primitive RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; SD : stabilité ; PD : progression 42 La survie sans progression était augmentée dans le groupe Estomac distal versus groupe JOG (22.3 mois versus 6.6 mois ; HR 0.41, IC95% [0.17-0.98] ; p = 0.0462). La survie globale était quant à elle respectivement de 32.3 mois dans le groupe Estomac distal et 15.5 mois dans le groupe JOG (HR 0.28 ; IC95% [0.08-0.98] ; p = 0.0467) (Figure 13). Figure 13. Survie globale en fonction de la topographie de la tumeur primitive b) Selon le sous-type histologique Dans cette analyse, 3 groupes étaient distingués selon le type histologique : Intestinal (n=17), Mixte (n= 11) et Diffus (n=6). Les taux de réponse y étaient respectivement chez les malades évaluables de 56.3% (IC95% [32.0-80.6]) dans le groupe Intestinal, et 45.5% dans le groupe Mixte (IC95% [16.1-74.9]. Les patients ayant une réponse complète (n=3) étaient tous du groupe Intestinal. Trois des 4 patients présentant une maladie non évaluable selon RECIST 1.1 étaient du groupe Diffus (linites gastriques avec carcinose péritonéale). La survie sans progression était respectivemnt de 9.0 mois, 10.8 mois et 4.6 mois, dans les groupes Intestinal, Mixte et Diffus (Figure 14). 43 Enfin la survie globale était la plus élevée dans le groupe Intestinal (28.9 mois), comparé aux groupe Mixte (14.4 mois) et Diffus (15.5 mois), sans toutefois atteindre la significativité (p > 0.05). Intestinal Mixte Diffus % SSP 100 50 0 0 10 20 30 40 temps (mois) Figure 14. Survie sans progression en fonction du sous-type histologique c) Selon le statut HER2 Une tendance à l’augmentation non significative de la survie globale était constatée chez les patients dont la surexpression de HER-2 était 3+ en IHC, comparé à ceux dont elle était 2+ en IHC et FISH positive (28.9 mois versus 14.4 mois ; p = 0.773). E. Devenir des patients Vingt patients (59%) ont reçu une chimiothérapie de 2nde ligne. Parmis les protocoles de 2nde ligne administrés, 6 patients ont été traités par l’association paclitaxel-trastuzumab, 4 patients 44 ont reçu du FOLFIRI, 2 patients ont été traités par FOLFIRI-trastuzumab, et 8 ont reçu une autre chimiothérapie (majoritairement dans le cadre de protocole d’essai clinique). Une chimiothérapie de 3ème ligne et de 4ème ligne a respectivement été administrée à 10 (29%) et 5 (15%) des patients. Un traitement complémentaire a pu être réalisé chez 3 patients présentant une réponse sous trastuzumab-FOLFOX6m/XELOX. Il s’agissait de : - Radiothérapie du 1/3 inférieur de l’œsophage exclusive chez un patient initialement métastatique au niveau hépatique - Gastrectomie totale + radio-chimiothérapie de clôture (radiothérapie du site opératoire et des aires ganglionnaires abdominales initialement fixantes en TEP-TDM ; chimiothérapie concomittante par 5-FU continu), chez une patiente avec localisations secondaires ganglionnaires coeliaques et sus-claviculaires initiales - Gastrectomie totale et métastasectomie hépatique (lésion hépatique avec réponse pathologique complète), avec reprise du FOLFOX6m-trastuzumab en « adjuvant » chez un patient multimétastatique (foie-péritoine-ganglions) au diagnostic initial 45 DISCUSSION L'association trastuzumab-5FU-cisplatine est le standard en 1ère ligne dans le traitement des AGM surexprimant HER-2. Cependant, le cisplatine est parfois mal toléré et s'adresse à une population restreinte de par ses contre-indications ; de plus son administration nécessite une hospitalisation pour hyperhydratation. Il a été montré que l'oxaliplatine en combinaison avec fluoropyrimidines ± anthracyclines dans le traitement des AGM, est aussi efficace que le cisplatine et présente un profil de tolérance plus acceptable (13, 17). Cette étude avait donc pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'association trastuzumab-fluoropyrimidines-oxaliplatine dans le traitement de 1ère ligne des AGM surexprimant HER-2. Avec une survie globale de 17.3 mois, le trastuzumab en association à FOLFOX6m ou XELOX semble être efficace en 1ère ligne dans les AGM HER-2 surexprimé (IHC3+ ou IHC2+/FISH+). Ces résultats sont comparables à ceux de l’étude ToGA où la survie globale était de 16.0 mois dans le groupe de patients avec une surexpression de HER2 évaluée IHC3+ et IHC2+/FISH+ (41). Le taux de réponse était également comparable (41% en intention de traiter versus 47% dans ToGA). La survie sans progression de 9.0 mois était en revanche prolongée dans cette étude (6.7 mois dans ToGA). Cette différence peut être attribuable à un biais de sélection lié au caractère rétrospectif de notre étude, ou encore à un biais d’évaluation (évaluation de la réponse tumorale moins rapprochée). Toutefois, 2 récentes études de phase II rapportent une SSP comparable, respectivement de 10.2 et 9.8 mois, chez des patients traités en 1ère ligne par XELOX-trastuzumab pour ADK gastrique avancé (82, 83). 46 Bien que les résultats de cette étude rétrospective doivent être interprétés avec précaution, le profil de tolérance du trastuzumab avec FOLFOX6m/XELOX semble plus favorable que celui du schéma trastuzumab-5FU-cisplatine. Des effets secondaires de grade 3-4 sont en effet survenus chez 32% des patients contre 68% rapportés sous trastuzumab-5FU-cisplatine (41). Le schéma à base d’oxaliplatine était peu émétisant et peu neutropéniant comparé au schéma à base de cisplatine (29% de neutropénie versus 53% dans l’étude ToGA). Une thrombopénie de grade I-II est survenue dans la moitié des cas ; elle était cependant fréquemment corrigée par des adaptations de doses et n’a pas provoqué l’arrêt du traitement. Comme on pouvait s’y attendre, la neuropathie représentait la principale toxicité limitante sous oxaliplatine (arrêt de l’oxaliplatine dans 50% des cas pour neurotoxicité). Enfin, aucune défaillance cardiaque n’est survenue ; ceci peut en partie être dû à la moindre cardiotoxicité rapportée sous schéma de 5FU IV continu court que sous 5FU IV continu long tel qu’il est employé dans l’étude ToGA (84). Par ailleurs, ne nécessitant pas d’hyperhydratation, l’administration de la chimiothérapie était réalisée en ambulatoire sur une demi-journée en hôpital de jour, ce qui limitait l’altération de la qualité de vie liée au traitement des patients. Cette étude présente toutefois plusieurs limites. Tout d’abord le nombre de patients est peu élevé. Le recrutement était en effet restreint par plusieurs points : - le caractère peu fréquent dans la population générale de cancers de l’estomac HER-2 - le schéma par trastuzumab associé à FOLFOX6m ou XELOX n’était pas proposé par tous les centres - les modalités diagnostiques de surexpression de HER-2 n’étaient pas encore disponibles sur toutes les plateformes d’anatomopathologie, ce qui conduisait à un retard au diagnostic de surexpression de HER-2, et donc à l’introduction tardive du 47 trastuzumab (un délai maximal de 4 cycles de FOLFOX6m ou 3 cycles de XELOX seuls avant introduction du trastuzumab étaient tolérés) Par ailleurs, il s’agissait d’une étude dont le caractère rétrospectif pouvait induire plusieurs biais, notamment de sélection. Les compte-rendus histologiques n’étaient notamment pas standardisés ; utilisant la classification de Lauren ou de l’OMS, ou parfois exclusivement descriptifs, la distinction n’était pas toujours facile entre le sous-type histologique intestinal et diffus ; les tumeurs étaient considérées dans ces cas là comme mixtes ou inclassables. Une des autres limites de cette étude est l’absence de standardisation des modalités annexes de traitement : l’adaptation des doses selon la toxicité d’une part, la prévention et la gestion des effets secondaires d’autre part. Elles étaient laissées à l’appréciation de chaque médecin, ce qui doit être pris en compte dans l’interprétation des résultats et notamment dans le taux de survenue de neutropénie, pouvant être atténuée sous G-CSF. Par ailleurs, le nombre de patients traités par des lignes ultérieures de chimiothérapie était particulièrement élevé (59% des patients ont reçu une chimiothérapie de 2nde ligne) comparé aux autres études de phase III (soit 41% dans l’essai ToGA et 14% dans l’essai REAL-2). Ceci peut être lié au fait que l’accès aux soins médicaux en France est facilité par rapport à d’autres pays ; de plus le recrutement des patients de cette étude provenait de centres experts en oncologie digestive, où la participation à des essais thérapeutiques était plus volontiers proposée aux patients (4 d’entre eux ont d’ailleurs reçu une 2nde ou 3ème ligne de chimiothérapie dans le cadre d’essai). Au total, 35% des cycles de chimiothérapie ont été réalisés avec du trastuzumab, seul ou en association avec le 5FU. Ce traitement était réalisé après arrêt de l’oxaliplatine pour toxicité et/ou dans le cadre d’un traitement d’entretien. De par sa bonne tolérance, le trastuzumab en 48 monothérapie et/ou bithérapie avec le 5FU est une option séduisante chez ces patients pour lesquels la qualité de vie est un enjeu majeur. Quant à la maintenance du trastuzumab associé à une chimiothérapie de 2nde ligne, elle a été adoptée dans cette étude chez 60% des patients bien que cette attitude soit non consensuelle. Les résultats dans le cancer du sein HER2+ plaident par analogie en faveur de cette maintenance (59) ; des études prospectives dans le cancer de l’estomac sont souhaitables. Concernant la localisation de la tumeur primitive, les tumeurs de la JOG étaient majoritairement représentées dans cette étude (71%), contrairement à l’étude ToGA (20% de tumeurs de la JOG). Cette différence peut s’expliquer par une fréquence accrue de surexpression de HER-2 en cas de localisation primitive de la JOG (33.2% de tumeurs de la JOG étaient HER2+ vs 20.1% de tumeurs de l’estomac, p = 0.001, dans le programme de screening pour l’étude ToGA) (43). D’autre part, il peut s’agir d’un biais de recrutement d’origine ethnique : les tumeurs de la JOG sont en effet plus fréquentes dans les pays occidentaux, et notamment en France (1, 84). Les données restent controversées quant à l’impact pronostique des tumeurs dont la JOG est le site primitif. Si certaines études considèrent les tumeurs de la JOG comme un facteur de mauvais pronostic, d’autres l’associent à des issues plus favorables que les tumeurs dont le site primitif est gastrique distal (85). Dans l’analyse en sous-groupes de notre étude, une tendance à l’augmentation de la SG et de la SSP était observée dans le groupe Estomac distal comparé au groupe JOG (32.3 mois versus 15.5 mois ; HR 0.28 ; p = 0.0467). Le faible nombre de patients doit rendre prudent cette constatation, qui devra être évaluée dans des études prospectives. 49 Malgré l’incidence des tumeurs de sous-type histologique intestinal en diminution au profit des tumeurs de sous-type histologique diffus rapportée dans les études épidémiologiques (1,86), le sous-type intestinal reste majoritaire dans les cancers de l’estomac, et particulièrement dans ceux surexprimant HER-2. Ce constat était retrouvé dans notre étude avec 50% d’AGM de type intestinal. Bien que ce taux soit moins élevé que dans ToGA, il reste cependant comparable aux autres études (32,45). On sait que le sous-type intestinal est un facteur de bon pronostic dans le cancer de l’estomac. Cette étude manquait de puissance pour identifier une différence significative en terme de réponse et de survie entre les différents groupes histologiques. En revanche, les tumeurs des 3 patients chez lesquels une réponse complète était observée, étaient toutes de type intestinal. Au vu des données de la littérature et des résultats de cette étude, on peut émettre l’hypothèse que les patients ayant un AGM surexprimant HER-2 de type intestinal et de localisation primitive gastrique distale sont les patients ayant le meilleur pronostic. 50 CONCLUSION Bien que son incidence diminue, le cancer gastrique ou de la JOG représente la 2nde cause de décès par cancer dans le monde. Il est le plus souvent diagnostiqué au stade avancé. La chimiothérapie palliative augmente la survie globale des patients atteints d’adénocarcinomes gastriques ou de la JOG métastatiques, sans toutefois dépasser une survie médiane de 1 an. Une des avancées majeures de ces dernières années est l’identification de HER2 comme cible de traitement et l’introduction du trastuzumab dans l’arsenal thérapeutique des AGM. L’association du trastuzumab à une chimiothérapie de type 5FU-cisplatine est ainsi devenue un standard en 1ère ligne de traitement des AGM surexprimant HER2, permettant d’atteindre chez ces malades une survie médiane de 16 mois. Peu de données sont rapportées concernant l’efficacité et la tolérance du trastuzumab en association à d’autres protocoles de chimiothérapie. Le schéma de référence par 5FUcisplatine présente en effet de multiples inconvénients : toxicités limitantes (notamment hématologique, digestive et rénale) et mode d’administration contraignant nécessitant une hospitalisation sur plusieurs jours. Or, l’oxaliplatine présente un profil de tolérance plus acceptable et peut remplacer avantageusemnt le cisplatine dans cette indication. L’utilisation du trastuzumab en association à oxaliplatine et une fluoropyrimidine (schémas de type FOLFOX6m ou XELOX) chez 34 patients atteints d’AGM sur-exprimant HER-2, a été étudiée rétrospectivement dans 6 centres français. Les conclusions de cette étude sont les suivantes : 1. Avec une survie globale médiane de 17.3 mois, une chimiothérapie de type FOLFOX6m/XELOX associée au trastuzumab semble aussi efficace qu’un schéma 5FU-cisplatine-trastuzumab ; le taux de réponse est également comparable. 51 2. La tolérance du schéma à base d’oxaliplatine est acceptable malgré la survenue de neuropathie ; les effets secondaires de grade III-IV semblent moins fréquents qu’avec le schéma à base de cisplatine. L’administration de la chimiothérapie est réalisable en mode ambulatoire (hôpital de jour). 3. L’oxaliplatine est privilégié au cisplatine par les médecins lorsque les patients sont âgés, avec un état général altéré, présentent une insuffisance rénale ou un antécédent d’exposition au cisplatine. Le trastuzumab associé au FOLFOX6m ou XELOX paraît donc efficace en 1ère ligne de traitement des AGM surexprimant HER-2 dans cette étude rétrospective. Son profil de tolérance est acceptable. Ces données ont été depuis confirmées par 2 récentes études de phase II évaluant l’association XELOX-trastuzumab dans les ADK gastriques avancés surexprimant HER-2 (82, 83). 52 BIBLIOGRAPHIE 1. Ferro A, Peleteiro B, Malvezzi M, Bosetti C, Bertuccio P, Levi F, et al. Worldwide trends in gastric cancer mortality (1980-2011), with predictions to 2015, and incidence by subtype. Eur J Cancer. 2014;50:1330‑1344. 2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:69‑90. 3. Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Br J Surg. 1998;85:1457‑1459. 4. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol. 2006;24:2137‑2150. 5. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. European cancer mortality predictions for the year 2013. Ann Oncol. 2013;24:792‑800. 6. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63:11‑30. 7. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempts at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31‑49. 8. Zheng H, Takahashi H, Murai Y, Cui Z, Nomoto K, Miwa S, et al. Pathobiological characteristics of intestinal and diffuse-type gastric carcinoma in Japan: an immunostaining study on the tissue microarray. J Clin Pathol. 2007;60:273‑277. 9. Park JC, Lee YC, Kim J-H, Kim YJ, Lee SK, Hyung WJ, et al. Clinicopathological aspects and prognostic value with respect to age: an analysis of 3,362 consecutive gastric cancer patients. J Surg Oncol. 2009;99:395‑401. 10. American Cancer Society. Global cancer facts & figures. 2nd ed. <http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/GlobalCancerFactsFigures/index>; 2011 11. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol. 2006;24:2903‑2909. 12. GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group, Oba K, Paoletti X, Bang Y-J, Bleiberg H, Burzykowski T, et al. Role of chemotherapy for advanced/recurrent gastric cancer: an individual-patient-data meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49:1565‑1577. 53 13. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008;358:36‑46. 14. Mitry E, Taïeb J, Artru P, Boige V, Vaillant J-N, Clavero-Fabri M-C, et al. Combination of folinic acid, 5-fluorouracil bolus and infusion, and cisplatin (LV5FU2-P regimen) in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction carcinoma. Ann Oncol. 2004;15:765‑769. 15. Dank M, Zaluski J, Barone C, Valvere V, Yalcin S, Peschel C, et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol. 2008;19:1450‑1457. 16. Kang Y-K, Kang W-K, Shin D-B, Chen J, Xiong J, Wang J, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol. 2009;20:666‑673. 17. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S, Schmalenberg H, Hollerbach S, Hofheinz R, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol. 2008;26:1435‑1442. 18. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M, Boni C, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;24:4991‑4997. 19. Kang JH, Lee SI, Lim DH, Park K-W, Oh SY, Kwon H-C, et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol. 2012;30:1513‑1518. 20. Hironaka S, Ueda S, Yasui H, Nishina T, Tsuda M, Tsumura T, et al. Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial. J Clin Oncol. 2013;31:4438‑4444. 21. Guimbaud R, Louvet C, Bonnetain F, Viret F, Samalin E, Gornet J, et al. Final results of the intergroup FFCD-GERCOR-FNCLCC 03-07 phase III study comparing two sequences of chemotherapy in advanced gastric cancer. Ann Oncol. 2010;21: Abstract 8010. 22. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, Dumitru F, Passalacqua R, Goswami C, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383:31‑39. 23. Wilke H, Cutsem EV, Oh SC, Bodoky G, Shimada Y, Hironaka S, et al. RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus 54 placebo plus paclitaxel in the treatment of metastatic gastroesophageal junction (GEJ) and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy rainbow IMCL CP12-0922 (I4T-IEJVBE). J Clin Oncol. 2014;32(suppl 3; Abstract LBA7). 24. Glehen O, Gilly FN, Arvieux C, Cotte E, Boutitie F, Mansvelt B, et al. Peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: a multi-institutional study of 159 patients treated by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2010;17:2370‑2377. 25. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L, Decker SJ, Drebin JA, Greene MI, et al. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature. 1984;312:513‑516. 26. Schechter AL, Hung MC, Vaidyanathan L, Weinberg RA, Yang-Feng TL, Francke U, et al. The neu gene: an erbB-homologous gene distinct from and unlinked to the gene encoding the EGF receptor. Science. 1985;229:976‑978. 27. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer. 2009;9:463‑475. 28. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235:177‑182. 29. Vogel UF. Confirmation of a low HER2 positivity rate of breast carcinomas - limitations of immunohistochemistry and in situ hybridization. Diagn Pathol. 2010;5:50. 30. Hofmann M, Stoss O, Shi D, Büttner R, van de Vijver M, Kim W, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology. 2008;52:797‑805. 31. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO. 2008;19:1523‑1529. 32. Janjigian YY, Werner D, Pauligk C, Steinmetz K, Kelsen DP, Jäger E, et al. Prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by HER2 status: a European and USA International collaborative analysis. Ann Oncol. 2012;23:2656‑2662. 33. Tapia C, Glatz K, Novotny H, Lugli A, Horcic M, Seemayer CA, et al. Close association between HER-2 amplification and overexpression in human tumors of non-breast origin. Mod Pathol. 2007;20:192-198. 34. Chou A, Waddell N, Cowley MJ, Gill AJ, Chang DK, Patch A-M, et al. Clinical and molecular characterization of HER2 amplified-pancreatic cancer. Genome Med. 2013;5:78. 35. Yan M, Parker BA, Schwab R, Kurzrock R. HER2 aberrations in cancer: Implications for therapy. Cancer Treat Rev. 2014;40:770-780. 55 36. Rüschoff J, Dietel M, Baretton G, Arbogast S, Walch A, Monges G, et al. HER2 diagnostics in gastric cancer-guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing. Virchows Arch. 2010;457:299-307. 37. Rüschoff J, Hanna W, Bilous M, Hofmann M, Osamura RY, Penault-Llorca F, et al. HER2 testing in gastric cancer: a practical approach. Mod Pathol. 2012;25:637-650. 38. Barros-Silva JD, Leitão D, Afonso L, Vieira J, Dinis-Ribeiro M, Fragoso M, et al. Association of ERBB2 gene status with histopathological parameters and diseasespecific survival in gastric carcinoma patients. Br J Cancer. 2009;100:487-493. 39. Lee S, de Boer WB, Fermoyle S, Platten M, Kumarasinghe MP. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in gastric carcinoma: issues related to heterogeneity in biopsies and resections. Histopathology. 2011;59:832-840. 40. Langer R, Rauser S, Feith M, Nährig JM, Feuchtinger A, Friess H, et al. Assessment of ErbB2 (Her2) in oesophageal adenocarcinomas: summary of a revised immunohistochemical evaluation system, bright field double in situ hybridisation and fluorescence in situ hybridisation. Mod Pathol. 2011;24:908-916. 41. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697. 42. Gomez-Martin C, Plaza JC, Pazo-Cid R, Salud A, Pons F, Fonseca P, et al. Level of HER2 Gene Amplification Predicts Response and Overall Survival in HER2-Positive Advanced Gastric Cancer Treated With Trastuzumab. J Clin Oncol. 2013;31:4445-4452. 43. Bang Y, Chung H, Xu J, Lordick F, Sawaki A, Lipatov O, et al. Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial. J Clin Oncol. 2009;27:Abstract 4556 44. Sheng WQ, Huang D, Ying JM, Lu N, Wu HM, Liu YH, et al. HER2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance. Ann Oncol. 2013; 24:2360-64 45. Tanner M, Hollmén M, Junttila TT, Kapanen AI, Tommola S, Soini Y, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol. 2005;16:273-278. 46. Grabsch H, Sivakumar S, Gray S, Gabbert HE, Müller W. HER2 expression in gastric cancer: Rare, heterogeneous and of no prognostic value - conclusions from 924 cases of two independent series. Cell Oncol. 2010;32:57-65. 47. Begnami MD, Fukuda E, Fregnani JHTG, Nonogaki S, Montagnini AL, da Costa WL Jr, et al. Prognostic implications of altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric carcinomas: HER2 and HER3 are predictors of poor outcome. J Clin Oncol. 2011;29:3030-3036. 56 48. Gómez-Martin C, Garralda E, Echarri MJ, Ballesteros A, Arcediano A, RodríguezPeralto JL, et al. HER2/neu testing for anti-HER2-based therapies in patients with unresectable and/or metastatic gastric cancer. J Clin Pathol. 2012;65:751-757. 49. Hudis CA. Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med. 2007;357:39-51. 50. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med. 2000;6:443-446. 51. Molina MA, Codony-Servat J, Albanell J, Rojo F, Arribas J, Baselga J. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res. 2001;61:47444749. 52. Berns K, Horlings HM, Hennessy BT, Madiredjo M, Hijmans EM, Beelen K, et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell. 2007;12:395-402. 53. Nagata Y, Lan K-H, Zhou X, Tan M, Esteva FJ, Sahin AA, et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell. 2004;6:117-127. 54. Junttila TT, Akita RW, Parsons K, Fields C, Lewis Phillips GD, Friedman LS, et al. Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941. Cancer Cell. 2009;15:429-440. 55. Watson S, Validire P, Cervera P, Zorkani N, Scriva A, Lemay F, et al. Combined HER2 analysis of biopsies and surgical specimens to optimize detection of trastuzumab-eligible patients in eso-gastric adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol. 2013;24:30353039. 56. Hegewisch-Becker S, Moorahrend E, Kröning H, Petersen V, Hannig C, Pott D, et al. Trastuzumab (TRA) in combination with different first-line chemotherapies for treatment of HER2-positive metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer (MGC): Findings from the German noninterventional observational study HerMES. J Clin Oncol. 2012;30:Abstract 4065 57. Palacio S, Loaiza-Bonilla A, Kittaneh M, Kyriakopoulos C, Ochoa RE, Escobar M, et al. Successful use of Trastuzumab with anthracycline-based chemotherapy followed by trastuzumab maintenance in patients with advanced HER2-positive gastric cancer. Anticancer Res. 2014;34:301-306. 58. Boku N. HER2-positive gastric cancer. Gastric Cancer. 2014;17:1-12. 59. Von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, Maass N, Cufer T, de Jongh FE, et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol. 2009;27:1999-2006. 60. Hofheinz R, Hegewisch-Becker S, Thuss-Patience PC, Kunzmann V, Fuchs M, Graeven U, et al. HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperative treatment 57 for patients with HER2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2014;32:Abstract 4073 61. Gianni L, Dafni U, Gelber RD, Azambuja E, Muehlbauer S, Goldhirsch A, et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011;12:236-244. 62. Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ, de Azambuja E, Procter M, Suter TM, et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013;382:1021-1028. 63. Kaplan MA, Isikdogan A, Koca D, Kucukoner M, Gumusay O, Yildiz R, et al. Clinical outcomes in patients who received lapatinib plus capecitabine combination therapy for HER2-positive breast cancer with brain metastasis and a comparison of survival with those who received trastuzumab-based therapy: a study by the Anatolian Society of Medical Oncology. Breast Cancer. 2013; [Epub ahead of print] 64. Lin NU, Diéras V, Paul D, Lossignol D, Christodoulou C, Stemmler H-J, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2009;15:1452-1459. 65. Hecht JR, Bang Y-J, Qin S, Chung H-C, Xu J-M, Park JO, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx) in HER2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma (AC): The TRIO013/LOGiC Trial. J Clin Oncol. 2013;31:Abstract 4001 66. Satoh T, Xu R-H, Chung HC, Sun G-P, Doi T, Xu J-M, et al. Lapatinib Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel Alone in the Second-Line Treatment of HER2-Amplified Advanced Gastric Cancer in Asian Populations: TyTAN- A Randomized, Phase III Study. J Clin Oncol. 2014; 53:6136 67. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012;379:633-640. 68. Wainberg ZA, Anghel A, Desai AJ, Ayala R, Luo T, Safran B, et al. Lapatinib, a Dual EGFR and HER2 Kinase Inhibitor, Selectively Inhibits HER2-Amplified Human Gastric Cancer Cells and is Synergistic with Trastuzumab In vitro and In vivo. Clin Cancer Res. 2010;16:1509-1519. 69. Hughes JB, Berger C, Rødland MS, Hasmann M, Stang E, Madshus IH. Pertuzumab increases epidermal growth factor receptor down-regulation by counteracting epidermal growth factor receptor-ErbB2 heterodimerization. Mol Cancer Ther. 2009;8:1885-1892. 70. Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, Roman L, Tseng L-M, Liu M-C, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13:25-32. 58 71. Swain SM, Kim S-B, Cortés J, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013;14:461-471. 72. Baselga J, Gelmon KA, Verma S, Wardley A, Conte P, Miles D, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol. 2010;28:1138-1144. 73. Tabernero J, Hoff PM, Shen L, Ohtsu A, Yu R, Eng-Wong J, et al. Pertuzumab (P) with trastuzumab (T) and chemotherapy (CTX) in patients (pts) with HER2-positive metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: An international phase III study (JACOB). J Clin Oncol. 2013;31: Abstract 4150 74. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 8 nov 2012;367(19):1783-1791. 75. Barok M. Trastuzumab-DM1 is highly effective in preclinical models of HER2-positive gastric cancer. Cancer Letters Volume 306, Issue 2 , Pages 171-179, 28 July 2011. 76. A Study of Trastuzumab Emtansine Versus Taxane in Patients With Advanced Gastric. clinicaltrials.gov.NCT01641939. 77. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228-247. 78. Schemper M, Smith TL. A note on quantifying follow-up in studies of failure time. Control Clin Trials. 1996;17:343-346. 79. Brookmeyer R. Prediction intervals for survival data. Stat Med. 1983;2:485-495. 80. Vollset SE. Confidence intervals for a binomial proportion. Stat Med. mai 1993;12:809824. 81. Caussanel JP, Lévi F, Brienza S, Misset JL, Itzhaki M, Adam R, et al. Phase I trial of 5day continuous venous infusion of oxaliplatin at circadian rhythm-modulated rate compared with constant rate. J Natl Cancer Inst. 1990;82:1046-1050. 82. Gong J, Liu T, Fan Q, Bai L, Bi F, Qin S, et al. A multicenter, phase II study of trastuzumab plus capecitabine and oxaliplatin (XELOX) as first-line chemotherapy for HER2-positive advanced gastric cancer: Update results of efficacy and toxicity. J Clin Oncol. 2014;32:Abstract 102. 83. Ryu M-H, Ryoo B-Y, Park YS, Park SR, Kim JG, Han H-S, et al. Phase II study of trastuzumab in combination with capecitabine and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer. J Clin Oncol. 2014;32:Abstract 83. 59 84. Kosmas C1, Kallistratos MS, Kopterides P, Syrios J, Skopelitis H, Mylonakis N, Karabelis A, Tsavaris N. Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules of administration: a prospective study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134:75-82 85. Ychou M, Boige V, Pignon J-P, Conroy T, Bouché O, Lebreton G, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011;29:1715-21. 86. Rougier P, Ducreux M, Mahjoubi M, Pignon JP, Bellefqih S, Oliveira J, et al. Efficacy of combined 5-fluorouracil and cisplatinum in advanced gastric carcinomas. A phase II trial with prognostic factor analysis. Eur J Cancer. 1994;30:1263‑69 87. Henson DE, Dittus C, Younes M, Nguyen H, Albores-Saavedra J. Differential trends in the intestinal and diffuse types of gastric carcinoma in the United States, 1973-2000: increase in the signet ring cell type. Arch Pathol. 2004;128:765‑70. 60 ANNEXES ANNEXE 1: la classification de Siewert ANNEXE 2. Classification histologique de l’OMS 2000 Type histologique Degré de différenciation - Adénocarcinome tubuleux - Adénocarcinome papillaire - Bien différencié - Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux) - Moyennement différencié - Adénocarcinome à cellules indépendantes (en bague - Peu différencié à chatons) - Carcinomes adéno-squameux - Carcinomes épidermoïdes - Carcinomes à petites cellules - Carcinomes indifférenciés 61 ANNEXE 3. Principaux protocoles de chimiothérapie dans le cancer de l’estomac ECF Epirubicine 50 mg/m2 J1 Cisplatine 60 mg/m2 J1 5FU 200 mg/m2/j en IV continu sur diffuseur portable pendant 20 semaines Traitement reproduit tous les 21 jours ECX Epirubicine 50 mg/m² J1 Cisplatine 60 mg/m² J1 Capécitabine 625 mg/m² x 2 par jour per os de J2 à J21 Traitement reproduit tous les 21 jours EOX Epirubicine 50 mg/m² J1 Oxaliplatine 130 mg/m² J1 Capécitabine 625 mg/m² x 2 par jour Traitement reproduit tous les 21 jours EOF Epirubicine 50 mg/m² J1 Oxaliplatine 130 mg/m² J1 5FU 200 mg/m2/j en IV continu sur diffuseur portable pendant 20 semaines Traitement reproduit tous les 21 jours LV5FU2-cisplatine Cisplatine 50 mg/m² à J1 . Acide folinique 200 mg/m² à J1 5FU 400 mg/m² en 10 minutes à J1. 5FU 1200 mg/m² en perfusion continue de 44 heures sur diffuseur portable. Traitement reproduit tous les 14 jours. 5FU-Cisplatine 5FU 800 mg/m² en perfusion continue de J1 à J5 sur diffuseur portable. Cisplatine 100 mg/m² en 1h à J2 Traitement reproduit tous les 28 jours FOLFOX 4 Oxaliplatine 85 mg/m² à J1 Acide folinique 400 mg/m² à J1 5FU 400 mg/m² en 10 minutes à J1. 5FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 heures sur diffuseur portable. Traitement reproduit tous les 14 jours FOLFIRI Irinotécan 180 mg/m² à J1 5FU 400 mg/m² en 10 minutes à J1. 62 5FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 heures sur diffuseur portable. Traitement reproduit tous les 14 jours DCF Docétaxel 75 mg/m2 à J1 Cisplatine 75 mg/m2 à J1 5FU 750 mg/m2/j en IV continu sur diffuseur portable de J1 à J5 Traitement reproduit tous les 21 jours ANNEXE 4. Neurotoxicité selon l’échelle de Caussanel (81) Grade 1 : paresthésies et/ou hypoesthésies sans retentissement fonctionnel, de courte durée, avec récupération complète pendant l’intercure Grade 2 : paresthésies et/ou hypoesthésies sans retentissement fonctionnel, persistantes pendant toute l’intercure Grade 3 : paresthésies et/ou hypoesthésies avec retentissement fonctionnel, permanentes ANNEXE 5. Critères RECIST 1.1 (77) 1. Définitions Maladie mesurable Au moins une de ses dimensions doit pouvoir être mesurée de façon précise (la dimension la plus longue, dans le plan de la prise de mesures, devra être rapportée). Pour être mesurables, les lésions doivent présenter une mesure minimum de ≥ 10 mm au scanner (pour autant que la largeur de bande du CT-scan soit d’au maximum 5 mm) ≥ 10 mm par examen clinique (mesurable par pied à coulisse) (les lésions qui ne peuvent être mesurées précisément doivent être répertoriées comme étant non-mesurables) 20 mm par radiographie (=X-ray) du thorax Pour qu’un ganglion lymphatique malin soit considéré pathologique et mesurable, celui-ci doit présenter un plus petit axe ≥ 15 mm Les lésions osseuses de type lytique ou de type mélangé lytique-ostéoblastique, qui contiennent une composante identifiable de tissus mous, peuvent être considérés comme des lésions mesurables, pour autant qu’elles puissent être mesurées par des techniques d’imagerie cross-sectionnelle de type CT ou IRM Maladie non-mesurable 63 Toutes les autres lésions, incluant les petites lésions (plus grand diamètre < 10 mm au scanner ou les ganglions lymphatiques dont le plus petit axe est ≥ 10 mm et < 15 mm) ainsi que les lésions réellement non-mesurables : maladie leptoméningée, ascite, pleurésie, péricardite, maladie inflammatoire du sein, lymphangites carcinomateuses pulmonaires ou cutanées, et les lésions kystiques. Lésions cibles Les lésions cibles sont sélectionnées parmi les lésions mesurables que présente le malade à l’entrée de l’étude. Au maximum 5 lésions cibles sont sélectionnées au total avec un maximum de 2 lésions cibles par organe. La sélection des lésions cibles s’opérera de façon à être représentative de tous les organes envahis, en choisissant les lésions les plus grandes (dans leur plus grande dimension) qui de plus, pourront être suivies tout au long de l'essai avec la méthode utilisée lors de l’examen initial. C'est la somme des diamètres de ces lésions cibles (plus grand axe pour les lésions, et plus petit axe pour les ganglions) qui sera suivie au long de l'essai pour évaluer la réponse ou la progression. Lésions non-cibles Toutes les autres lésions sont identifiées comme lésions non-cibles et sont également relevées à l'inclusion. Elles ne sont pas mesurées mais sont suivies tout au long de l'essai. 2.Critères de réponse au traitement : a) Lésions cibles Réponse complète (RC) : Disparition de toutes les lésions. Tous les ganglions lymphatiques (cible ou noncible), doivent avoir atteint une dimension < 10 mm dans leur plus petit axe. Réponse partielle (RP) : Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles par rapport à la somme initiale des diamètres (Examen BASELINE). Progression (PD) : Augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles par rapport à la plus petite somme des diamètres observée durant l’étude (NADIR), y compris la visite de baseline. En plus de cette augmentation relative de 20%, cette somme doit augmenter d’au moins 0,5 cm. L’apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme progression. Attention : s’il existe une progression par rapport au NADIR et une réponse par rapport à l’examen BASELINE, c’est la progression qui prévaut. Stabilisation (SD) : Ni RP (ou RC), ni PD. b) Lésions non-cibles Réponse complète : Disparition de toutes les lésions non-cibles et normalisation des marqueurs tumoraux. Tous les ganglions lymphatiques doivent avoir atteint un petit diamètre < 10 mm. Réponse incomplète - Stabilisation : Persistance d'au moins une lésion non-cible et/ou marqueur tumoral audessus des normales. Progression : Augmentation indiscutable de la taille des lésions non-cibles ou apparition d'une nouvelle lésion. 64 c) Réponse globale Lésions cibles RC RC RC RP SD Pas tous évalués PD Indifférent Indifférent Lésions non-cibles RC Non RC/Non PD Non évalué Non PD ou pas tous évalués Non PD ou pas tous évalués Non PD Indifférent PD Indifférent Nouvelle lésion Non Non Non Non Non Non Oui ou non Oui ou non Oui = = = = = = = = = Réponse globale RC RP RP RP SD Non-évaluable PD PD PD ANNEXE 6. Principaux “National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events version 4.0” 65 SUMMARY Backgrounds: Trastuzumab with 5-fluorouracil (5-FU) and cisplatin is effective in prolonging survival in HER2-overexpressing advanced gastric cancer (AGC) and advanced gastrooesophageal junction cancer (AGEJ). Oxaliplatin in combination with intravenous 5-FU plus leucovorin (LV; modified mFOLFOX6) or capecitabine (XELOX) improves tolerability compared with 5-FU and cisplatin regimen. There are few data available on the efficacy and safety of trastuzumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy in previously untreated HER2-positive AGC and AGEJ patients. Patients and methods: Clinical data of patients who received trastuzumab in addition to mFOLFOX6 or XELOX as first-line therapy in 6 french centers between July 2009 and December 2012 were retrospectively analyzed. Eligible patients had histologically proven AGC or AGEJ, HER2-overexpression, and no prior chemotherapy for metastatic disease. Results: For the 34 patients who met eligibility criteria, median age was 63 years, 79% were male, 79% had ECOG score of 0-1, and 65% had at least one site of metastatic disease. Median duration of treatment was 7.8 months. Overall response rate was 41% (95%CI: 25-56). Median progression-free survival and overall survival were 9.0 months (95%CI: 5.6-12) and 17.3 months (95%CI: 13.5-32.3), respectively. Tolerability was acceptable. The most frequent grade 3-4 toxicities were neutropenia (9%), and neuropathy (18%). Conclusion: We recorded good efficacy and an acceptable safety profile in AGC and AGEJ patients treated with trastuzumab-mFOLFOX6 and trastuzumab-XELOX combination. Prospective data are needed to confirm the reported results. KEYWORDS: oxaliplatin, trastuzumab, stomach neoplasm, HER2, chemotherapy 66 RESUME Introduction : l'association trastuzumab-5FU-cisplatine est le standard en 1ère ligne dans le traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction oesogastrique métastatiques (AGM) surexprimant HER2. L'oxaliplatine en combinaison avec fluoropyrimidines ± anthracyclines dans le traitement des AGM est aussi efficace que le cisplatine avec fluoropyrimidines ± anthracyclines et présente un profil de tolérance plus acceptable. Cette étude a pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'association trastuzumab-5FUoxaliplatine en 1ère ligne des AGM surexprimant HER2. Patients et Méthodes : Les patients éligibles présentaient un AGM histologiquement prouvé, une surexpression de HER2 (IHC 3+ ou IHC2+/FISH+) et n'avaient pas reçu d'autre traitement au stade métastatique. Une chimiothérapie de type FOLFOX6m (oxaliplatine 85 mg/m², acide folique 400 mg/m², bolus de 5FU 400 mg/m², suivi par 5FU continu 2400 mg/m² tous les 14 jours) ou de type XELOX (oxaliplatine 130 mg/m² tous les 21 jours et capecitabine 2000 mg/m² de J1 à J14) était réalisée en association au trastuzumab jusqu'à progression, décès ou toxicité limitante. Le trastuzumab était administré à la dose de 6 à 8 mg/kg lors du 1er cycle, puis à la dose de 4 à 6 mg/kg lors des cycles suivants. Les critères de jugement étaient la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP), le taux de réponse, et la tolérance. Résultats : De juillet 2009 à décembre 2012, 34 patients ont été traités dans 6 centres français: âge médian 63 ans, ECOG PS 0-1 79% ; site du primitif : jonction oesogastrique 71% et estomac 29%. Vingt neuf patients ont été traités par FOLFOX6m et 5 patients par XELOX, en association au trastuzumab. La durée médiane du traitement était 7,8 mois ; le nombre médian de cycles était de 14 [3-43]. La SSP et la SG étaient respectivement de 9,0 mois (IC95% [5,6-12,0] ) et 17,3 mois (IC95% [13,5-32,3] ). Le taux de réponse objective était de 41% (IC95% [25-56]). La tolérance était acceptable ; les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents étaient la neuropathie (18%) et la neutropénie (9%). Conclusion : Le trastuzumab en association au FOLFOX6m ou XELOX est efficace et bien toléré dans cette série rétrospective, chez les patients présentant un AGM surexprimant HER2. Une étude prospective est souhaitable. MOTS-CLES : oxaliplatine, trastuzumab, cancer gastrique, HER2, chimiothérapie 67
