Hyperplasies Congénitales des Surrénales

HYPERPLASIE CONGENITALE
DES SURRENALES
Dr Claire-Lise Gay – Pr Pierre Chatelain
Centre de Référence des Maladies Rares du Développement
et de la Différenciation Sexuelles (DSD) – Site de Lyon
Coordinateur Pr Pierre Chatelain
Définition
Ensemble de maladies autosomiques récessives
liées à déficit de la biosynthèse du cortisol
5 enzymes assurent transformation du cholesterol
en cortisol: chaque étape peut être affectée
2 groupes: ceux n’affectant que la biosynthèse
surrénale (21 OHase, 11β-OHase, aldosynthase) et
ceux affectant aussi les gonades( 3β-HSD, 17αOHase)
+ 90% cas =déficit en 21-OH ase
1 NN / 16 000, hétérozygote pour mutation sévère:
1/50 à 1/60 (plus fréquent à la Réunion: 1/400)
Biosynthèse des hormones
surrénaliennes
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (cytosol)
StAR
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol
(mitochondrie)
P450c17
17 α-hydroxylase/17,20-lyase
P450scc
Pregnénolone
Pregnénolone
17-OH-pregnénolone
3ß-HSD
3ß-HSD
Progestérone
Progestérone
3ß-HSD
17-OH-progéstérone
P450c21
P450c21
21-hydroxylase
21-hydroxylase
DOC
Corticostérone
DOC
Corticostérone
∆4 androstenedione
17ß-HSD
11-désoxycortisol
P450c11
11ßhydroxylase
P450c18
18-OH-Corticostérone
DHA
Cortisol
Testostérone
5α
réductase
11ß-hydroxylase
18-hydroxylase
18-déshydrogénase
DHT
Aldostérone
Minéralocorticoïdes
Glucocorticoïdes
Androgènes
Biosynthèse des hormones
surrénaliennes
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (cytosol)
StAR
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol
(mitochondrie)
P450c17
17 α-hydroxylase/17,20-lyase
P450scc
Pregnénolone
Pregnénolone
17-OH-pregnénolone
3ß-HSD
3ß-HSD
Progestérone
Progestérone
3ß-HSD
17-OH-progéstérone
P450c21
P450c21
21-hydroxylase
21-hydroxylase
DOC
Corticostérone
DOC
Corticostérone
∆4 androstenedione
17ß-HSD
11-désoxycortisol
P450c11
11ßhydroxylase
P450c18
18-OH-Corticostérone
DHA
Cortisol
Testostérone
5α
réductase
11ß-hydroxylase
18-hydroxylase
18-déshydrogénase
DHT
Aldostérone
Minéralocorticoïdes
Glucocorticoïdes
Androgènes
Biosynthèse des hormones
surrénaliennes
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (cytosol)
StAR
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol
(mitochondrie)
P450c17
17 α-hydroxylase/17,20-lyase
P450scc
Pregnénolone
Pregnénolone
17-OH-pregnénolone
3ß-HSD
3ß-HSD
Progestérone
Progestérone
3ß-HSD
17-OH-progéstérone
P450c21
P450c21
21-hydroxylase
21-hydroxylase
DOC
Corticostérone
DOC
Corticostérone
∆4 androstenedione
17ß-HSD
11-désoxycortisol
P450c11
11ßhydroxylase
P450c18
18-OH-Corticostérone
DHA
Cortisol
Testostérone
5α
réductase
11ß-hydroxylase
18-hydroxylase
18-déshydrogénase
DHT
Aldostérone
Minéralocorticoïdes
Glucocorticoïdes
Androgènes
Biosynthèse des hormones
surrénaliennes
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (cytosol)
StAR
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol
(mitochondrie)
P450c17
17 α-hydroxylase/17,20-lyase
P450scc
Pregnénolone
Pregnénolone
17-OH-pregnénolone
3ß-HSD
3ß-HSD
Progestérone
Progestérone
3ß-HSD
17-OH-progéstérone
P450c21
P450c21
21-hydroxylase
21-hydroxylase
DOC
Corticostérone
DOC
Corticostérone
∆4 androstenedione
17ß-HSD
11-désoxycortisol
P450c11
11ßhydroxylase
P450c18
18-OH-Corticostérone
DHA
Cortisol
Testostérone
5α
réductase
11ß-hydroxylase
18-hydroxylase
18-déshydrogénase
DHT
Aldostérone
Minéralocorticoïdes
Glucocorticoïdes
Androgènes
HCS : physiopathologie
Déficit en cortisol et aldostérone: insuffisance
surrénale
Hypersécrétion d'ACTH d’où hyperplasie des
glandes surrénales
Augmentation des précurseurs des corticoïdes en
amont du bloc enzymatique: 17 OH
progestérone.
augmentation de la synthèse des androgènes
surrénaliens (seule des trois voies de la
corticosurrénale qui n'utilise pas la 21OHase)
Formes cliniques
Variabilité clinique
liée au degré
d’atteinte des allèles
formes
classiques:
1. f. avec perte de sel
+++ (75 %)
2. f. virilisante pure
formes non
classiques
Manifestations cliniques: forme
classique avec perte de sel
Hyperandrogénie:
Chez la fille: une masculinisation des OGE de gravité
variable mais OGI normaux
Pas d’anomalie des OGE chez le garçon
(Dans les 2 sexes, hyperpigmentation des OGE)
Déficit en minéralocorticoides:
Perte de sel avec déshydratation, risque de collapsus et de
décès parfois très rapide, généralement pendant la
deuxième semaine de vie
Déficit en glucocorticoides:
aggrave le collapsus cardiovasculaire
Hypoglycémies parfois sévères
Masculinisation: stades de Prader
Stade 1: hypertrophie isolée du clitoris
Stade 2: petit organe péno-clitoridien coudé et vestibule en
entonnoir au fond duquel débouchent urètre et vagin
Stade 3: organe péno-clitoridien recouvert d’un prépuce dorsal
avec à sa base un méat se prolongeant sur sa face ventrale par
une gouttière longitudinale. Replis labio scrotaux fusionnés.
Stade 4: aspect d’hypospade périnéal
Stade 5 : aspect masculin cryptorchide
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Diagnostic biologique
ISA: hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose,
hypoglycémie, hémoconcentration, IRF
17 OH progestérone très élevée (taux variant en
fonction de l’AG et du poids+++) = dépistage
Rénine, ACTH , ∆4 androstènedione et
testostérone élevés
Biologie moléculaire avec screening du gène
CYP 21 (6p21.3) : recherche des mutations les +
fréquentes (del,non sens…corrélation géno/phéno)
Dépistage néonatal et CAT
Dépistage systématique à 3 jours de vie
Seuil 17OHpro > 25 nmol/l, ou 40 nmol/l
chez prématuré ( < 37 SA )
Parents contactés en URGENCE pour
hospitalisation du NN en endocrinologie:
bilan puis traitement
Faux positifs: prématurés, stress néonatal
Bilan avant traitement
EN URGENCE: Bilan biologique
AVANT la mise en route du traitement
Bilan sanguin: iono, 17 OH progestérone,
∆4 androstènedione, testostérone, ACTH,
rénine (sang sur EDTA)
Ionogramme urinaire (natriurèse)
+ Prévoir: écho surrénalienne +/- pelvienne
Traitement (1)
Buts:
En urgence: correction de la déshydratation ou du choc
Traitement substitutif et freinateur
Glucocorticoïde: hydrocortisone
(50 mg /m²/j) en 3 prises par jour
Minéralocorticoïde: 9 α fludrocortisone
12,5 µg 3 fois par jour
Nacl : 500 mg x 4 / j
Fabrication de gélules à la pharmacie centrale
Traitement (2)
En cas d’échec du ttt oral, de vomissements
répétés ou signes d’ISA: ttt parentéral
Hémisuccinate d’HC 2 à 4 mg/kg en IVD (/4h)
Syncortyl 2,5 à 5 mg en IM en fonction du
poids
Surveillance
Vomissements, diarrhées, prise alimentaire et poids
quotidien
Cycle TA et dextro /6h
Education thérapeutique
Principes du traitement:
Traitement substitutif, indispensable, prises pluriquotidiennes, à vie
Ordonnance en cas de stress:
Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de répondre à
la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de
l’organisme.
On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une
infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents
(fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une
extraction dentaire…
Les doses d’hydrocortisone sont alors doublées ou triplées et
données préférablement en 3 prises.
Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossible
Préparation préopératoire: protocole avec traitement IV
Carte d’insuffisance surrénalienne
Situations particulières
Préparation préopératoire: protocole avec traitement IV
Ordonnance en cas de stress:
Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de
répondre à la demande énergétique et donc aux besoins
glucidiques de l’organisme.
On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une
infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des
accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un
accouchement, une extraction dentaire…
Les doses d’hydrocortisone sont alors doublées ou triplées
et données préférablement en 3 prises.
Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossible
Carte d’insuffisance surrénalienne
Suivi (1)
Bilans réguliers (J15, J45 puis tous les 3 mois
pendant 2 ans puis tous les 6 mois)
Évaluation clinico biologique de l’efficacité et de la
tolérance du ttt :
poids, TA, hydratation, examen général, signes
pubertaires
Prélèvements biologiques identiques au bilan de
départ ( avant les prises du matin, midi et soir )
Age osseux
Diminution des doses d’hydrocortisone de
façon protocolaire à J 15: 25 à 30 mg/m²
Suivi (2)
Adaptation du traitement en fonction de:
la clinique : croissance staturo pondérale, TA,
signes d’hyperandrogénie, développement
pubertaire
évolution de l’âge osseux
des résultats biologiques
Adaptation des doses
Signes de surdosage en HC:
Prise de poids,
Ralentissement de la vitesse de croissance,
Taux effondré de 17 OH pro et ACTH
Sous dosage en HC:
Accélération de la vitesse de croissance
Maturation de l’âge osseux
Risque de puberté précoce et d’hyperandrogénie chez
les filles
taux élevés testostérone et 17 OH progestérone, ACTH
Adaptation posologie FC en fonction de rénine,
iono et TA
PEC de la masculinisation des
OGE
Prise en charge multidisciplinaire dans les 1ers jours de vie
(endocrinologue pédiatre,chirurgien, psychologue)
Chirurgie reconstructrice entre 2 et 6 mois
Pas de multiplication des examens génitaux pendant
l’enfance
Revue par chirurgien sous AG à la puberté + consultation
gynéco, reprise chirurgicale éventuelle
Prise en charge psychologique de la patiente et des parents
Éviter d’employer le terme d’ « ambiguité sexuelle »
Pronostic
Retentissement sur la taille et l’âge osseux si sur
ou sous dosage
Croissance: similaire à la population générale
durant l’enfance mais actuellement taille adulte
moyenne inférieure de 7 cm à la moyenne
française (mauvais pic de croissance pubertaire)
Difficultés d’observance thérapeutique à la
puberté , surtout si mauvaise compréhension,
milieu social défavorable, refus de la maladie
Conseil génétique et DPN
Prélèvement d’ADN des parents (et de la fratrie)
pour recherche des mutations du cas index:
2 mutation sévères, une provenant de chaque parent
Intérêt:
Conseil génétique et possibilité de traitement anténatal
(pour éviter la virilisation des OGE si fille atteinte) mais
hors AMM pour l’instant: à mettre en route tôt (avant 8
SA, quand SRY négatif)
Dépistage des formes asymptomatiques et surveillance
Test à l’ACTH si nouveau conjoint
HCS : forme non classique
Manifestations cliniques:
Accélération de la vitesse de croissance avec avance d’age
osseux puis risque de petite taille
Puberté précoce et/ou signes d’hyperandrogénisme
(hirsutisme)
Oligoménorrhée, SOPK, acné…
Infertilité
Traitement:
HC uniquement si symptomatique (hyperandrogénie, puberté
précoce…)
Très faible risque de décompensation: consultation en urgence
avec iono sanguin si altération de l’état général
HCS: conclusion
Maladie génétique fréquente, pronostic vital
en jeu en l’absence de traitement
DEPISTAGE néonatal
Rapidité et efficacité de la PEC initiale
diagnostique et thérapeutique
Surveillance +++ car risque de perte de sel
Traitement à vie, surveillance régulière
clinico biologique.