Mise au point en médecine cardiovasculaire L`amylose cardiaque à

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Mise au point en médecine cardiovasculaire
L’amylose cardiaque à transthyrétine (TTR)
Frederick L. Ruberg, MD ; John L. Berk, MD
de l’ordre de 2 500 nouveaux cas par an,7 dont près de
la moitié comporterait une participation cardiaque.8–10 En
l’absence de traitement, le pronostic de l’amylose AL est
sombre, la survie médiane après diagnostic étant inférieure
à un an lorsqu’il existe des symptômes d’insuffisance
cardiaque.8 Contrairement à l’amylose cardiaque de type AL,
la cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine est d’évolution
lente et cliniquement bien tolérée, de sorte que le diagnostic n’est souvent porté qu’en présence d’un important
épaississement des parois ventriculaires, d’une dysfonction
diastolique majeure et de troubles de la conduction. Non
traités, les patients atteints d’amylose cardiaque à transthyrétine peuvent vivre des années, voire plusieurs décennies.
L’amylose secondaire ou de type AA résulte du plissement
incorrect de l’amyloïde A, un marqueur sérique de phase
aiguë de l’inflammation chronique. Les examens échocardiographiques pratiqués dans trois études chez, respectivement, 48, 30 et 224 patients atteints d’amylose AA ont mis
en évidence des signes caractéristiques de cardiomyopathie
amyloïde chez seulement 1,3 % des sujets de la cohorte totale,
une insuffisance cardiaque congestive avérée ayant été
observée chez moins de 1 % d’entre eux.1–13 Bien que des
signes histologiques d’amyloïde cardiaque soient présents
chez 30 % des patients finlandais atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’insuffisance cardiaque est rare au sein de cette
population.14 Ces données montrent que le myocarde et les
voies de conduction ne sont que rarement le siège de dépôts
d’amyloïde AA ayant un retentissement clinique significatif
et que l’infiltration des artères coronaires est peu fréquente.15
La TTR, autrefois appelée préalbumine, est une protéine
de transport de 56 kDa, constituée de 127 acides aminés et
qui est principalement exprimée par le foie. Normalement,
la TTR circule sous la forme d’un homotétramère, mais,
sous l’effet de mutations génétiques ou du vieillissement,
les tétramères peuvent se scinder en monomères dont
l’assemblage incorrect aboutit à la formation de fibrilles
amyloïdes.16 Comme il existe deux formes d’amyloses à TTR
(l’une liée à l’âge, encore appelée amylose sénile [TTR de type
sauvage], et l’autre ayant un caractère familial [TTR mutée]),
nous comparerons ici l’épidémiologie, la pathogenèse, le
diagnostic et le traitement de l’ASS et de la cardiomyopathie
amyloïde familiale.
es amyloses systémiques forment un groupe d’affections
secondaires à des erreurs de plissement ou d’assemblage
de diverses protéines. Le dépôt extracellulaire de ces protéines
sous forme de feuillets anti-parallèles β-plissés, solubles ou
insolubles, perturbe le fonctionnement des organes vitaux.1
Plus de 27 pré-protéines différentes sont à même de constituer
des fibrilles amyloïdes.2 A chacune de ces pré-protéines dont le
plissement anormal donne naissance à des fibrilles amyloïdes
correspondent un type d’amyloïde et une évolution clinique
particulière de la maladie. Plusieurs variétés d’amyloïdes
peuvent infiltrer le cœur, provoquant une dysfonction
diastolique et systolique progressive, une insuffisance cardiaque congestive et le décès du patient. Le traitement de
l’amylose cardiaque est conditionné par le type d’amyloïde en
cause et par l’importance des dépôts. Un dépistage précoce et
un étiquetage précis sont donc deux éléments essentiels.3
Le diagnostic de l’amylose repose sur l’identification
histologique des dépôts amyloïdes. Le rouge Congo les colore
en rose saumoné en microscopie optique, alors qu’en lumière
polarisée ils présentent une biréfringence vert pomme
caractéristique (Figure 1). L’application d’une coloration
immunohistochimique spécifique des pré-protéines permet
d’établir à quel type appartient l’amyloïde (Figure 2).4 Ce sont
toutefois la microscopie électronique avec immunomarquage
à l’or colloïdal et la spectrométrie de masse qui font preuve
des meilleures sensibilité et spécificité en matière de typage des
amyloïdes.5,6
Deux types d’amyloïdes infiltrent couramment le cœur :
(1) la protéine constituée d’une chaîne légère d’immunoglobuline (amyloïde AL ou systémique primitive) et (2) la
protéine appelée transthyrétine (TTR). Les amyloses à transthyrétine se répartissent elles-mêmes en deux variétés : une
forme familiale résultant du plissement incorrect d’une
TTR ayant subi une mutation (cardiomyopathie amyloïde
familiale ou polyneuropathie amyloïde familiale [PAF]) et une
forme sporadique, d’origine non génétique, provoquée par
l’agrégation anormale d’une transthyrétine de type sauvage
(amylose systémique sénile [ASS]). Une amylose cardiaque
peut également être causée par d’autres pré-protéines telles
que l’apolipoprotéine A1, mais il s’agit d’une forme dont la
prévalence est faible et qui sort du cadre de cette mise au
point.3 En revanche, l’incidence de l’amylose AL est estimée
L
Amyloid Treatment and Research Program (F.L.R., J.L.B.) et département de médecine cardiovasculaire (F.L.R.), faculté de Médecine de l’université
de Boston et Centre médical de Boston, Boston Massachusetts, Etats-Unis.
Le supplément de données, uniquement disponible en ligne, peut être consulté, tout comme cet article, sur le site : http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.078915/-/DC1.
Correspondance : Frederick L. Ruberg, MD, Section of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Boston Medical Center, 88 E Newton St,
Boston, MA 02118, Etats-Unis. E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : Transthyretin (TTR) Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2012;126:1286–1300.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation est disponible sur le site http://circ.ahajournals.org
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Figure 1. Coloration au rouge Congo du tissu myocardique d’un patient atteint d’une cardiomyopathie amyloïde. A, aspect en microscopie
optique ; B, aspect en microscopie en lumière polarisée, grossissement × 400.
Figure 2. Cardiomyopathie amyloïde à
transthyrétine étudiée par coloration
immunohistochimique. Des échantillons
biopsiques endomyocardiques ont été
colorés au moyen d’anticorps
respectivement dirigés contre (A) la chaîne
légère kappa, (B) la chaîne légère lambda,
(C) l’amyloïde sérique A et (D) l’amyloïde
de la transthyrétine. Aspects microscopiques
en lumière vive à grossissement × 400.
Epidémiologie
Amylose liée à l’âge ou ASS
L’amylose cardiaque liée à l’âge fut décrite pour la première
fois par Soyka en 1876,17 cela ayant été suivi de la publication
d’un grand nombre d’observations cliniques et de petites
séries de cas au cours des cent années ultérieures. En 1965,
Pomerance a estimé que la prévalence de l’amylose cardiaque
sénile était d’environ 10 % parmi la population âgée de plus de
80 ans et de 50 % chez les individus de plus de 90 ans.18 Les
autopsies pratiquées chez 85 patients consécutifs âgés de 80
ans ou plus ont mis en évidence des dépôts amyloïdes prenant
la coloration immunohistochimique de la préalbumine (TTR)
au niveau des oreillettes ou du ventricule gauche de 21 de ces
sujets, ce qui situe à 25 % la prévalence de l’amylose à TTR
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liée à l’âge dans cette population âgée.19 Un examen plus
approfondi a toutefois révélé que seulement les deux tiers des
cœurs qui avaient pris la coloration de la TTR étaient le siège
d’infiltrats ventriculaires gauches, décrits comme « minimes et
très disséminés » dans plus de 50 % des cas. Ces observations
tendent à indiquer que l’amylose cardiaque à TTR n’a de
traduction histologique notable que chez 8 à 16 % des individus de plus de 80 ans. Une étude prospective menée chez des
octogénaires finlandais (Vantaa 85+) a également objectivé la
présence de dépôts d’amyloïde de type TTR dans 25 % des
cœurs sur un total de 256 autopsies.20 Là encore, des infiltrats
cardiaques modérés à sévères n’ont été relevés que chez
seulement 5,5 % des sujets autopsiés.
La prévalence de l’ASS augmente incontestablement avec
l’avancée en âge, la quasi-totalité des patients étant âgés de
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Ruberg et Berk
plus de 60 ans lorsque le diagnostic de l’affection est porté.
Cette dernière présente une très forte spécificité sexuelle,
frappant environ 25 à 50 hommes pour une femme.21 Bien que
les investigateurs de l’étude finlandaise post-mortem n’aient
pas signalé de prédominance masculine des dépôts amyloïdes,
les colorations générées par ces derniers ont été plus marquées
(témoignant donc d’ASS plus sévères) chez les hommes que
chez les femmes. Par des mécanismes de vieillissement encore
mal cernés, l’agrégation et l’accumulation cardiaque de TTR
génétiquement normale augmente avec le temps. Les données
post-mortem tendent à montrer que les dépôts de TTR
de type sauvage, bien que mis en évidence par l’examen
histologique dans 25 à 30 % des tissus myocardiques de
septuagénaires et d’octogénaires, induisent une dysfonction
cardiaque chez un pourcentage plus faible mais néanmoins
significatif de sujets âgés. Compte tenu de l’augmentation
attendue du nombre d’octogénaires au cours des vingt
prochaines années, l’ASS semble appelée à devenir la forme
d’amylose cardiaque la plus courante.
Cardiomyopathie amyloïde familiale
Le gène de la TTR siège sur le chromosome 18q12.1 et s’étend
sur 4 exons et 5 introns. Il existe plus d’une centaine de
polymorphismes mononucléotidiques codant pour des
variants de cette protéine, 80 mutations pathogènes ayant
d’ores et déjà été identifiées.22 Ces mutations tendent à
s’agréger par zones géographiques ou groupements ethniques
et sont transmises sur le mode autosomique dominant. Le
phénotype clinique des amyloses à TTR mutées varie
fortement selon la mutation en cause, ce qui se traduit par
d’importantes différences touchant à l’âge de début du
trouble, à sa pénétrance, à son évolution clinique et à son
pronostic. La plupart des patients atteints d’une neuropathie
amyloïde familiale présentent une atteinte du système nerveux
accompagnée ou non d’amylose cardiaque.23 Le Tableau 1
décrit les variants le plus fréquemment responsables
d’amylose cardiaque à TTR mutée. La mutation qui est à la
fois la plus couramment cause de neuropathie amyloïde et la
mieux décrite est V30M (substitution de la valine par une
méthionine en position 30), qui touche principalement les
individus d’origine japonaise, portugaise ou suédoise. Dans
les populations présentant le génotype Met30, la pénétrance
de la maladie est variable, l’expression de cette dernière
dépendant du lieu de naissance, du sexe, de la transmission
L’amylose cardiaque à transthyrétine
génétique parentale et de l’âge.24 La mutation T60A (substitution de la thréonine par une alanine en position 60) affectant
la TTR est également une cause fréquente de neuropathies
et cardiomyopathies amyloïdes, présente chez 1 % de la
population d’Irlande du Nord-ouest (Comté de Donegal).25
Alors que, selon le Centre national britannique d’étude des
amyloses, près de 100 % des patients atteints d’une cardiomyopathie amyloïde familiale à TTR T60A s’accompagnant
de neuropathie présenteraient une atteinte cardiaque,26
l’expérience américaine est plus hétérogène.
Parmi les variants de la TTR ayant principalement un
retentissement cardiaque, la substitution d’une valine par une
isoleucine en position 122 (V122I ou Ile122) est celle qui est la
plus répandue à travers le monde.27 Originellement décrite en
1989 par Gorevic et al,28 la prévalence de cette mutation
V122I a été estimée par Jacobson et al29,30 à près de 3 ou
4 % chez les Noirs américains, alors que ce variant n’est
pratiquement jamais mis en évidence dans la population
blanche.31 La mutation fondatrice V122I paraît avoir pris
naissance en Afrique de l’Ouest, ce qui expliquerait son
expression clinique dans les îles des Caraïbes (Haïti, Jamaïque
et Bermudes ; D. Jacobson, communication personnelle). Bien
que la pénétrance de cet allèle particulier soit inconnue,
il semble exister une étroite corrélation entre le statut de
porteur, la survenue d’une insuffisance cardiaque (risque
relatif de 2,6)32 et les caractéristiques échocardiographiques
de l’amylose cardiaque.33 A l’examen des échantillons qui
avaient été conservés pour les besoins de l’essai BEST (BetaBlocker Evaluation in Survival Trial [étude de l’influence du
traitement bêtabloquant sur la survie]), Buxbaum et al34 ont
constaté qu’environ 10 % des participants noirs insuffisants
cardiaques âgés de plus de 60 ans étaient porteurs de cette
mutation V122I, ce qui porte à penser que certains cas
d’insuffisance cardiaque pourraient être imputables à une
amylose cardiaque méconnue. Cet essai a porté sur des
patients présentant une dysfonction systolique (fraction
d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 35 %), anomalie
cardiaque plus fréquemment observée quand la TTR est
l’objet d’une mutation de type V122I que lorsque d’autres
variants sont en cause.35,36 Selon de récentes données de
l’Office de statistiques des Etats-Unis, près de 1,5 million de
Noirs seraient porteurs de la mutation V122I et, donc,
exposés à développer une amylose cardiaque à TTR.37 Plus
précisément, les Noirs de plus de 65 ans qui sont atteints du
Tableau 1. Caractéristiques des amyloses cardiaques à transthyrétine de type sauvage et
de formes mutées communes
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variant V122I constituent une population encourant un
risque immédiat de survenue clinique d’une cardiomyopathie
à TTR ; sachant que, lors du recensement effectué en
2010, leur nombre a été estimé de l’ordre de 99 600 à
132 800 individus (soit entre 3 et 4 % des 3 320 000 Noirs), la
mutation V122I pourrait représenter une importante cause
d’insuffisance cardiaque dans la communauté noire âgée.
Pathogenèse
La transthyrétine, protéine formée de 127 acides aminés, est
codée par un unique gène dont les quatre exons ne représentent que 7 kb d’ADN et qui siège sur le chromosome 18.38 A
l’état natif, la transthyrétine circulante est un tétramère
comportant deux sites C2 de liaison de la thyroxine
symétriques, ayant une forme d’entonnoir, au niveau de son
interface dimère-dimère.39 D’élégantes études thermodynamiques ont montré que la dissociation du tétramère en
monomères de transthyrétine constitue l’étape auto-limitante
de l’anomalie de plissement de ces derniers, qui conduit à
la formation des fibrilles amyloïdes.16 Dans l’ASS, celles-ci
semblent se constituer sous l’influence de processus liés au
vieillissement qui ne sont encore qu’imparfaitement connus,
dont la modification biochimique post-traductionnelle
de la TTR de type sauvage ou de ses protéines chaperonnes.
Des observations recueillies chez la souris transgénique
surexprimant l’ASS humaine suggèrent que la propension
d’un cœur sénile à devenir amylosique serait subordonnée à
l’existence d’altérations de la synthèse hépatique de molécules
chaperonnes ou de l’épuration protéasomique de la protéine
non plissée.40 Dans la PAF, la substitution d’un acide aminé
au sein de la TTR native (TTR mutée) déstabilise le tétramère,
concourant ainsi à la fragmentation de la protéine en
monomères. Au final, le caractère amyloïdogène d’un variant
donné de la transthyrétine est déterminé par la capacité d’une
substitution d’acide aminé particulière à déstabiliser les
tétramères de TTR circulants, ce qui entraîne la libération des
monomères, condition indispensable pour que se produise
le plissement incorrect. A ce jour, plus d’une centaine de
variants de la TTR ont été décrits. Nombre de substitutions
d’acides aminés sous-tendent des profils d’atteintes organiques
spécifiques et donnent donc lieu à des évolutions cliniques
différentes. En règle générale, le variant de transthyrétine
découle de la substitution d’un seul nucléotide ; il apparaît
toutefois que le remplacement d’un acide aminé au sein de la
protéine peut résulter de la substitution de deux nucléotides
ou de la délétion complète d’un codon.41
Les organes atteints hébergent constamment des dépôts
amyloïdes extracellulaires. Les opinions divergent quant au
fait de savoir si ces dépôts sont effectivement responsables des
dysfonctions organiques ou s’ils ne constituent qu’un épiphénomène (témoin de la maladie). L’examen des biopsies de
nerf saphène externe pratiquées chez 31 patients porteurs
d’une mutation V30M de la TTR a objectivé la présence de
dépôts amyloïdes épineuraux et de dégénérescences nerveuses
chez la moitié de la cohorte. Aucun lien n’a pu être établi entre
l’existence de tels dépôts amyloïdes et les lésions histologiques
des nerfs,42 ce qui semble indiquer que ces dernières
relèveraient d’un autre mécanisme. Au niveau rénal, le degré
d’altération fonctionnelle n’est pas régi par l’importance des
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dépôts amyloïdes.43,44 De plus, la réalisation de biopsies
rénales échelonnées chez des patients atteints d’amylose AL,
avant et après un traitement cliniquement efficace, a montré
que la charge en dépôts amyloïdes n’avait pas varié malgré la
nette amélioration de la protéinurie.45,46
Un nombre croissant de données atteste du rôle majeur
que jouent les protéines circulantes ou préfibrillaires dans
l’altération de la fonction cardiaque associée à l’amylose de
type AL ou à TTR. La perfusion de cœurs de souris par une
chaîne légère d’immunoglobuline clonale (AL-LC) issue de
patients présentant une cardiomyopathie amyloïde de type
AL induit rapidement une dysfonction diastolique. En
revanche, la fonction cardiaque ex vivo demeure inaltérée
lorsque la chaîne légère perfusée provient de patients
indemnes d’amylose AL.47 In vitro, l’exposition de cultures de
cardiomyocytes à des taux physiologiques d’AL-LC stimule la
production d’espèces réactives de l’oxygène ainsi que l’activité
de l’hème oxygénase de type 1, une protéine redox-sensible
qui est un marqueur des dommages cellulaires.48 En plus de
modifier le statut d’oxydoréduction intracellulaire des
cardiomyocytes, l’AL-LC diminue leur teneur en calcium et
leur contractilité, cela en l’absence de toute formation de
fibrilles amyloïdes.48 De récentes données montrent que
l’AL-LC modifie les mouvements ioniques au sein des
cardiomyocytes, ainsi que la contractilité et la mort
programmée de ces cellules par une voie de signalisation
non canonique des protéines kinases activée par le mitogène
p38α.49
Le même type de lésions des organes cibles occasionnées
par l’amyloïde à TTR préfibrillaire a été observé dans la PAF.
L’analyse immunohistochimique par anticorps anti-TTR et
l’examen en microscopie électronique à l’or colloïdal de
biopsies nerveuses pratiquées chez des individus qui étaient
porteurs asymptomatiques d’une mutation V30M de l’ATTR
ont mis en évidence des agrégats de protéines préfibrillaires
ne prenant pas la coloration au rouge Congo.50 L’état
d’activation du facteur nucléaire κB et des cytokines
pro-inflammatoires au sein de ces échantillons biopsiques
était la marque des effets toxiques exercés sur les cellules
par ces agrégats de TTR non fibrillaire, bien avant que
n’apparaissent les premiers signes cliniques de la maladie.
L’exposition de cultures neuronales à des agrégats de TTR
L55P non fibrillaire a induit la production de caspase 3 et
l’expression d’une mort cellulaire programmée. En revanche,
les fibrilles amyloïdes matures de TTR L55P n’ont nullement
stimulé l’expression de la caspase 3, ce qui tend à indiquer que
les agrégats de TTR préfibrillaire seraient les médiateurs
neurotoxiques de la maladie. D’autres observations portent à
penser que les récepteurs aux produits finals de glycation
avancée (RAGE) joueraient un rôle facilitateur dans les
lésions organiques induites par l’ATTR.51 Dans les études
originellement menées pour comparer les effets des amyloses
respectivement liées aux variants V30M et L55P de la TTR
chez la souris transgénique atteinte d’une PAF, aucune
différence n’a été objectivée quant à la toxicité nerveuse des
formes non fibrillaires de ces deux variants de la protéine.
Considérées dans leur globalité, les données recueillies à
partir des modèles d’amyloses AL et à TTR démontrent que
ce sont les agrégats de protéines préfibrillaires, et non les
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fibrilles amyloïdes matures, qui exercent des effets toxiques sur
les organes.
Diagnostic
Le diagnostic de l’amylose systémique repose sur l’identification histologique des dépôts amyloïdes par la coloration
au rouge Congo. Contrairement à ce qui est de règle dans
l’amylose à chaîne légère (AL), il n’y a pas ici d’atteinte
cliniquement significative des reins et de la langue, de sorte
qu’il n’est généralement pas pratiqué de biopsies de ces
organes.36 L’aspiration de la graisse abdominale est une
approche biopsique de mise en œuvre aisée, réalisable au
cabinet médical, qui permet la mise en évidence des dépôts
amyloïdes chez près de 70 % des patients atteints d’une forme
liée à une mutation de la TTR telle que V122I.35 La biopsie
cardiaque demeure le meilleur moyen de diagnostiquer une
cardiomyopathie amyloïde, qui n’est pas grevé d’artefacts liés
au prélèvement (responsables de résultats faussement positifs
ou négatifs) comme cela peut se produire pour d’autres
affections infiltrantes telles que la sarcoïdose. Une fois la
présence de dépôts amyloïdes confirmée par la coloration
au rouge Congo, des colorations immunohistochimiques
spécifiques des chaînes légères κ et γ, de l’amyloïde A et de la
TTR peuvent être entreprises pour identifier la pré-protéine
en cause. Il peut être fait appel aux anatomopathologistes
d’un centre international de prise en charge des amyloses
pour avoir confirmation des résultats histologiques et de
la nature de la protéine amyloïdogène. Lorsque l’examen
immunohistochimique des dépôts amyloïdes a établi que la
protéine impliquée est la TTR, une analyse complémentaire
est nécessaire pour déterminer s’il s’agit de la protéine de
type sauvage ou d’une forme mutée. L’électrophorèse avec
focalisation isoélectrique permet, dans la plupart des cas,
d’effectuer ce diagnostic différentiel en se fondant sur la
charge de la protéine (Figure 3). Dans notre expérience,
la focalisation isoélectrique permet d’identifier près de 95 %
des variants examinés sur la base des différences de migration
L’amylose cardiaque à transthyrétine
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électrophorétique. La réalisation d’une réaction de polymérisation en chaîne et d’un séquençage des exons 1 à 4 de la
TTR permet de valider les résultats de la focalisation isoélectrique et d’affirmer le caractère normal ou muté du
génotype de la TTR. Une autre possibilité consiste à analyser
un prélèvement biopsique par la mise en œuvre conjointe
d’une spectrométrie de masse en tandem, d’une dissection
laser et d’une chromatographie liquidienne, ce qui permet
d’identifier la pré-protéine avec une sensibilité de 98 %.6 Il est
quelquefois possible de diagnostiquer l’amylose cardiaque à
TTR sans avoir à pratiquer de biopsie cardiaque ; dès lors que
la nature du variant de la TTR est établie, les biopsies
tissulaires réalisées au niveau d’autres sites confirment la
présence des dépôts amyloïdes à TTR, l’atteinte cardiaque
étant ensuite validée par des méthodes non invasives
(cf. infra).
Dans de nombreux centres internationaux de prise en
charge des amyloses, l’amylose AL et la gammapathie
monoclonale bénigne (ou de signification indéterminée) sont
les deux pathologies cliniques dominantes, ce qui rend parfois
difficile l’identification des amyloses à TTR de type sauvage
ou mutée. Lachmann et al52 ont ainsi découvert des mutations
de la TTR chez 4 % des patients adressés à un centre national
de prise en charge des amyloses en vue de l’exploration et du
traitement d’une supposée amylose AL. Aucun de ces patients
atteints d’amylose à TTR ne présentait d’antécédents
familiaux en faveur du caractère génétique de leur maladie.
Elément méritant d’être relevé, tous les patients atteints
d’une ATTR présentaient une cardiomyopathie. La coloration
immunohistochimique des coupes tissulaires a finalement
permis d’établir que la sous-unité protéique en cause était bien
la TTR.52 De même, Connors et al35 ont fait état d’amyloses
AL prouvées par biopsie chez 12 % des patients porteurs
d’une mutation V122I. Ces données issues de grands centres
de prise en charge des amyloses montrent combien il est
important d’identifier correctement la sous-unité protéique
formant les dépôts amyloïdes tissulaires, en particulier chez
les patients dont l’enquête génétique a révélé une positivité
pour l’ATTR.
Explorations non invasives
Figure 3. Electrophorèse sur gel avec focalisation isoélectrique.
Sérums de patients atteints d’amyloses à transthyrétine (ATTR)
respectivement liées à une mutation V122I, à une transthyrétine
de type sauvage (TS) et à une mutation L58H. La flèche désigne
la migration de la transthyrétine de type sauvage. A noter,
la présence de deux bandes distinctes dans les colonnes se
rapportant aux protéines mutées V122I et L58H.
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Le diagnostic de l’amylose cardiaque peut être porté en
s’appuyant sur une biopsie cardiaque invasive ou sur une
approche non intrusive qui, en fonction du contexte clinique,
reposera sur une exploration de confirmation non sanglante
et sur l’identification de dépôts amyloïdes dans des tissus
extra-cardiaques tels que la graisse abdominale prélevée par
aspiration (Figure 4). Les méthodes actuelles de diagnostic
non invasif de l’amylose cardiaque à TTR comprennent
l’échocardiographie avec imagerie de déformation, l’imagerie
par résonance magnétique cardiaque (IRMC), l’électrocardiographie (ECG) et la recherche des biomarqueurs
sériques tels que le peptide natriurétique de type B (BNP
ou fragment N-terminal du pro-BNP) ou les troponines cardiaques (T et I). L’examen physique ne permet habituellement
pas d’identifier le type d’amyloïde en cause, à l’exception
notable de la macroglossie et des ecchymoses périorbitaires
qui sont pathognomoniques de l’amylose AL.36 Les signes
physiques varient fortement selon la sévérité de la dysfonction
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Figure 4. Algorithme de diagnostic des
amyloses cardiaques à transthyrétine (TTR).
IRMC : imagerie par résonance magnétique
cardiaque ; AL : amylose à chaîne légère ;
LC/MS : couplage de la microdissection
laser, de la chromatographie liquidienne et
de la spectrométrie de masse en tandem ;
ASS : amylose systémique sénile ; PCR :
réaction de polymérisation en chaîne ;
ATTR : amylose à TTR.
cardiaque, pouvant aller d’un examen relativement normal au
stade précoce de la maladie jusqu’à des signes majeurs
d’insuffisance cardiaque congestive consistant notamment en
un épanchement pleural, une élévation de la pression veineuse
jugulaire et des œdèmes des membres inférieurs. Dans nombre
de cas d’amylose à TTR, devant le caractère apparemment
isolé de l’atteinte cardiaque ou le manque de valeur diagnostique des échantillons biopsiques recueillis au niveau d’autres sites (prélèvement de graisse abdominale par aspiration,
biopsies gastriques ou rectales, biopsie du ligament annulaire
antérieur du carpe lors d’une chirurgie du canal carpien,
biopsies des glandes salivaires), il est indispensable d’effectuer
un prélèvement endomyocardique direct.
Echocardiographie
L’échocardiographie demeure la technique d’imagerie la plus
utile pour diagnostiquer et surveiller une amylose cardiaque.
La facilité d’acquisition et d’interprétation des images, son
coût relativement modique, sa capacité inégalée d’analyse de
la fonction diastolique et la possibilité qu’elle offre de réaliser
des études en série font de l’échocardiographie l’instrument
universel d’exploration de la cardiomyopathie amyloïde, en
dépit des différences techniques en matière d’acquisition des
données ou de la progression de la maladie. De récents
travaux ont validé l’approche consistant à rechercher l’existence d’une discrète dysfonction systolique par écho-Doppler
tissulaire et suivi de pixels.53
Selon la description échocardiographique classique, le
phénotype de l’amylose cardiaque se traduit par un
épaississement des parois ventriculaires, un aspect pixélisé
du myocarde, un volume ventriculaire gauche réduit, un
épaississement des valves cardiaques, une dilatation des
oreillettes et des signes liés à l’élévation des pressions de
remplissage (épanchement péricardique, épanchements
pleuraux, dilatation de la veine cave) du fait d’un remplissage
diastolique de type restrictif (Figure 5 ; Film I du supplément
de données uniquement disponible en ligne).54 Bien que
l’essentiel des données ayant servi de base à l’établissement de
ces signes échocardiographiques ait été recueilli chez les
patients atteints d’amylose AL, des observations similaires
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ont été rapportées dans la cardiomyopathie à TTR.21
L’épaississement des parois ventriculaires demeure le
principal signe sur lequel repose le diagnostic d’amylose
cardiaque. Selon un comité de consensus qui regroupait des
spécialistes internationaux des amyloses, la constatation d’un
septum interventriculaire dont l’épaisseur excède 12 mm en
l’absence de toute valvulopathie aortique ou hypertension
artérielle notable constitue le critère échocardiographique qui
signe l’infiltration cardiaque chez les patients atteints d’une
amylose systémique de type AL (il n’existe pas de critère
validé pour l’amylose à TTR).55 Toutefois, ce seuil unifié ne
prend pas en compte les différences normales d’épaisseur des
parois selon le sexe56 et, s’il permet d’établir l’envahissement
cardiaque avec un haut degré de spécificité, sa sensibilité est,
en revanche, réduite. La progressivité de l’atteinte cardiaque
rend son dépistage précoce difficile lorsque l’épaisseur des
parois et la fonction diastolique ne sont encore que peu
affectées. La relative rareté de l’amylose cardiaque comparativement aux autres maladies plus courantes qui, tels
le remodelage d’origine hypertensive et la cardiomyopathie
hypertrophique, provoquent un épaississement ventriculaire
fait que les cardiologues méconnaissent probablement un
certain nombre de nouveaux cas. L’échocardiographie isolée
est souvent inapte à faire la distinction entre ces pathologies
très différentes, ce qui impose une évaluation multimodale.
Cela étant, comme il est rare qu’un remodelage hypertensif ou
une cardiomyopathie hypertrophique se manifeste par un
important épaississement de la paroi ventriculaire droite, un
épaississement du septum inter-auriculaire et une dysfonction
diastolique de type restrictif (grade 3), la présence de ces
signes est de nature à orienter vers l’existence d’une amylose
à TTR.24,33
La difficulté de diagnostic des amyloses cardiaques à TTR
qui reproduisent les signes d’une cardiomyopathie hypertensive ou hypertrophique a pour conséquence une reconnaissance tardive de la nature de l’affection. C’est pourquoi
il est plus fréquent de constater la présence de lésions de
remodelage évoluées lors du diagnostic d’une cardiomyopathie à TTR que dans le cas d’une amylose cardiaque de
type AL. Chez les patients présentant une atteinte cardiaque
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Ruberg et Berk
L’amylose cardiaque à transthyrétine
189
Figure 5. Aspect échocardiographique d’une amylose cardiaque à transthyrétine (ATTR) liée à la mutation V122I. Incidences parasternales
selon le grand axe (A) et l’axe court (B), objectivant l’augmentation d’épaisseur de la paroi ventriculaire et les épanchements pleural et
péricardique. C, Doppler transmitral de type restrictif. D, vélocités de l’écho-Doppler tissulaire témoignant d’une diminution du
raccourcissement systolique longitudinal (réduction de la vélocité S’) et d’une dysfonction diastolique (réduction de la vélocité e’).
liée à une ASS, l’épaississement des parois ventriculaires et la
masse myocardique tendent à être nettement supérieurs à ce
qui est observé dans l’amylose AL21 et dans les cardiomyopathies à TTR mutée.36 Bien que, dans ces deux dernières
formes d’amylose, la dysfonction systolique témoigne souvent
du caractère évolué de la maladie, elle n’en est pas moins
relativement courante dans l’ASS, cela étant, là encore,
sans doute lié au retards mis à diagnostiquer l’affection. Chez
les patients atteints d’une ATTR, la diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche (en dessous de 50 %) est
corrélée avec une réduction de l’espérance de vie.57
L’évaluation de la déformation longitudinale par échoDoppler tissulaire et par suivi de pixels échocardiographique
constitue désormais un précieux moyen clinique de dépistage
d’un éventuel envahissement myocardique dans l’amylose
AL53 et peut, en outre, aider au diagnostic différentiel entre
une amylose cardiaque et les autres causes d’épaississement
des parois telles que l’hypertension artérielle ou la cardio-
12:48:15:04:13
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myopathie hypertrophique.58 L’amylose cardiaque à TTR
provoque, elle aussi, une diminution du raccourcissement
longitudinal, dont la signification pronostique n’a toutefois
pas été établie.
Imagerie par résonance magnétique cardiaque
Comparativement à l’échocardiographie, l’IRM permet une
meilleure délimitation des contours myocardiques ainsi
qu’une quantification des volumes, de l’épaisseur pariétale et
de la masse des ventricules selon un mode tridimensionnel
(Film II du supplément de données uniquement disponible
en ligne). Plus précise et mieux reproductible que l’échocardiographie, elle est toutefois plus onéreuse, moins
largement accessible et a pour inconvénient de ne pouvoir
être pratiquée chez les patients porteurs de stimulateurs
cardiaques ou de défibrillateurs automatiques implantables.
A l’heure actuelle, l’échocardiographie est la technique
d’imagerie permettant le mieux d’évaluer la fonction
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Circulation
Mai 2013
Figure 6. Imagerie par résonance
magnétique cardiaque d’une amylose à
transthyrétine. Sont présentées les images
avec rehaussement tardif du gadolinium
(RTG) acquises en coupes
médioventriculaires selon l’axe court,
montrant les différents profils de RTG
observés. A, le RTG est ici très net
(flèches), se présentant sous sa forme
sous-endocardique diffuse caractéristique
(patient atteint d’une amylose à
transthyrétine de type sauvage). B, signal
transmural diffus, de faible intensité, avec
mauvaise démarcation entre la masse
sanguine et le myocarde (patient porteur
du variant V122I de la transthyrétine).
C, RTG en aires, hautement échogène,
intéressant le sous-endocarde de la paroi
latérale, mais aussi la paroi septale dans
toute son épaisseur (flèches ; patient
atteint d’une amylose à transthyrétine
de type sauvage).
diastolique ventriculaire, sa résolution temporelle étant
supérieure à celle de l’IRM. Néanmoins, le principal avantage
qu’offre cette dernière par rapport à l’échocardiographie tient
au fait qu’elle permet la mise en évidence directe des
dépôts amyloïdes grâce aux images de rehaussement tardif
après injection de gadolinium (RTG). Le gadolinium est un
produit de contraste extracellulaire qui, dans les conditions
normales, n’est pas fixé par le myocarde après avoir été injecté.
L’infiltration d’amyloïde a pour effet d’élargir l’espace extracellulaire et d’altérer la cinétique de distribution myocardique
du gadolinium, ce qui entraîne la rétention du produit de
contraste par le cœur. En imagerie avec analyse du RTG,
le signal normal du tissu myocardique est supprimé, mais, en
raison de la rétention diffuse du gadolinium, ce résultat est
difficilement obtenu dans l’amylose cardiaque. Une importante limite à l’utilisation de l’IRM avec prise de contraste
dans la cardiomyopathie amyloïde à TTR réside dans la
coexistence d’une insuffisance rénale chronique, en raison
du risque de fibrose néphrogénique systémique qui en
découle.59 Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure
à 30 ml/min, l’injection de gadolinium comporte un risque qui
interdit toute imagerie avec étude du rehaussement tardif.
Maceira et al60 ont été les premiers à décrire des aspects de
l’IRMC sur lesquels s’appuyer pour porter le diagnostic
d’amylose cardiaque, mais ils ont utilisé pour cela une
technique d’imagerie dans laquelle, pour obtenir des images
de RTG optimales, le délai d’acquisition après administration
du produit de contraste devait être extrêmement court. Les
études menées par la suite sur des cohortes de patients atteints
aussi bien d’amyloses de type AL qu’à TTR ont montré que la
sensibilité et la spécificité de l’IRMC en matière de diagnostic
de l’amylose cardiaque atteignent près de 90 % de celles
de la biopsie endomyocardique.61–63 Contrairement aux RTG
associés à l’infarctus du myocarde, qui se manifestent sous
forme de foyers hyperéchogènes, dans l’amylose cardiaque, les
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aspects observés sont variables, le rehaussement pouvant,
selon le cas, intéresser la totalité de la zone sousendocardique, avoir un caractère diffus ou se limiter à des
foyers (Figure 6).64 De plus, la rétention du gadolinium a
pour effet de fortement raccourcir le T1 myocardique,65 caractéristique fondamentale de l’imagerie par résonance
magnétique sur laquelle repose le contraste du RTG. En
raison de cette prise de contraste, le T1 myocardique est
proche de celui de la masse sanguine ventriculaire, ce qui
réalise un aspect spécifique d’abolition précoce du signal
myocardique (coïncidant avec celui de la masse sanguine)
témoignant d’une infiltration amyloïde diffuse.
Les études publiées sur l’emploi de l’IRM dans l’amylose
cardiaque ont majoritairement porté sur des cohortes mixtes
de patients atteints d’amyloses AL ou à TTR relativement
évoluées, à l’exception notable du travail de Di Bella et al,66
dans lequel l’IRM et la scintigraphie nucléaire ont été utilisées
pour rechercher des infiltrats cardiaques chez des patients
atteints de PAF. Bien que les pré-protéines diffèrent, les
aspects rapportés dans les amyloses cardiaques à TTR et de
type AL en termes de RTG sont relativement similaires.
Comme cela est décrit dans la littérature échocardiographique, dans l’amylose cardiaque à TTR, l’épaisseur
pariétale des ventricules et leur masse mesurées par IRM sont
supérieures à celles observées dans la forme à chaîne légère.67
Electrocardiographie
La traduction électrocardiographique de l’amylose cardiaque
consiste classiquement en la présence de complexes QRS de
faible amplitude et en des modifications des ondes Q ou T
rappelant celles observées dans l’infarctus du myocarde. La
constatation d’un bas voltage des complexes QRS et d’un
épaississement des parois ventriculaires gauches à l’échocardiographie doit inciter à rechercher une amylose cardiaque.
De plus, certains aspects électrocardiographiques sont
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Ruberg et Berk
davantage en faveur d’une cardiopathie à TTR que d’une
forme AL. Dans plusieurs séries de cas, la présence de
complexes QRS de faible amplitude a été mise en évidence
de façon reproductible chez environ 46 à 60 % des patients
atteints d’amylose AL, contre seulement 25 à 40 % de ceux qui
présentaient une cardiomyopathie à TTR.36,68,69 En revanche,
les signes de « pseudo-infarctus » sont observés avec une
fréquence similaire dans l’amylose AL (47-69 %) et dans la
forme à TTR (66-69 %).36,68,69 Les troubles de la conduction,
notamment à type de bloc de branche gauche, sont plus
fréquents dans l’ASS. Enfin, bien que la plupart des patients
demeurent en rythme sinusal, la fibrillation atriale est plus
courante dans cette dernière forme de la maladie (fréquence
de l’ordre de 30 %) que dans l’amylose à TTR mutée (moins
de 10 % des cas) et dans celle de type AL (fréquence
généralement inférieure à 20 %).36,68
Scintigraphie nucléaire
La mise en évidence des dépôts amyloïdes cardiaques par
l’utilisation d’agents pharmaceutiques est une approche
diagnostique en cours de développement. Trois classes de
marqueurs radioactifs sont employés à cette fin : (1) les
traceurs de la tomographie à émission de positons, (2) les
composés qui se fixent sélectivement sur les tissus osseux et
(3) les molécules ciblant les dépôts amyloïdes.
Les traceurs employés dans la tomographie à émission
de positons
La molécule à la base des marqueurs utilisés dans la tomographie à émission de positons est la thioflavine T, un colorant
de la famille des benzothiazoles qui devient fluorescent
en présence de fibrilles amyloïdes riches en β-peptides. Les
difficultés d’utilisation clinique que posaient les composés
marqués au 11C en raison de leur courte demi-vie ont conduit
à concevoir des traceurs faisant appel au 18F, l’un d’eux, le
florbétapir ou 18F-aV-45 (Amyvid), ayant récemment reçu
de la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis
l’autorisation de mise sur le marché en tant que marqueur de
la protéine β-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer. Aucune
donnée n’a encore été publiée sur l’emploi des traceurs de la
tomographie à émission de positons dans la cardiomyopathie
amyloïde.
Les agents qui se fixent sélectivement sur les tissus osseux
Trois molécules formant des complexes avec les éléments
osseux présentent une affinité plus ou moins marquée pour les
dépôts amyloïdes cardiaques ; ce sont des composés marqués
au technétium 99m, à savoir le pyrophosphate (99mTc-PYP),
le méthylène diphosphonate (99mTc-MDP) et l’acide
3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylique (99mTc-DPD).
Bien que le mécanisme de fixation de ces molécules demeure
l’objet de débats, dès le début des années 1980 il a été fait état
d’augmentations de la captation cardiaque du 99mTc-PYP
lors de scintigraphies osseuses pratiquées chez des patients
présentant des infiltrats amyloïdes. Des études menées sur de
petites cohortes de patients atteints d’amylose ont confirmé
que le 99mTc-PYP se fixe sur les tissus cardiaques présentant
des dépôts amyloïdes ; l’emploi de ce traceur est toutefois
obéré par la faible intensité du signal émis et par les faux
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L’amylose cardiaque à transthyrétine
191
positifs auxquels il donne lieu en cas de cardiomyopathie
hypertensive, sarcoïdosique ou dilatée.70,71
Le 99mTc-MDP se lie préférentiellement aux infiltrats
amyloïdes cardiaques, avec néanmoins une avidité et une
sensibilité moindres que le 99mTc-PYP. Dans une étude ayant
comparé ces deux traceurs chez 7 patients atteints d’amyloses
cardiaques confirmées par biopsie, la sensibilité du 99mTc-PYP
a été estimée à 100 %, contre seulement 56 % pour le
99m
Tc-MDP.72 En outre, ce dernier est fixé moins intensément
que le 99mTc-PYP, ce qui diminue l’intérêt de l’utiliser
comme traceur pour l’exploration scintigraphique de
l’amylose cardiaque.
A la différence des autres molécules présentant une avidité
pour le tissu osseux, le 99mTc-DPD a une affinité toute
particulière pour les infiltrats de la cardiomyopathie à TTR.
Dans la première des deux études menées à Bologne (Italie),
des scintigraphies au 99mTc-DPD ont été pratiquées chez 15
patients atteints d’amylose à TTR et chez 10 autres présentant
une cardiomyopathie de type AL. Une captation myocardique
du traceur radioactif a été objectivée chez tous les patients
atteints d’ATTR, alors qu’aucun de ceux qui étaient atteints
d’une amylose AL n’a présenté de fixation cardiaque.73 Dans
la seconde étude, qui a porté sur 79 patients atteints de
cardiomyopathies amyloïdes (45 ATTR et 34 AL) ainsi que
sur 15 témoins, le 99mTc-DPD a donné lieu à un signal léger
au niveau des tissus myocardiques des individus atteints
d’amylose AL, ce qui amoindrit la sélectivité dont était crédité
le traceur à l’égard des infiltrats cardiaques à TTR.74 Bien que
cela n’ait pas de valeur absolue, la captation cardiaque du
99m
Tc-DPD chez un patient atteint d’une amylose systémique
est donc fortement en faveur d’une ATTR.75 D’autres études
devront néanmoins être menées pour pleinement évaluer
l’intérêt de la scintigraphie au 99mTc-DPD chez les patients
présentant une suspicion d’amylose cardiaque.
Les molécules ciblant les dépôts amyloïdes
L’amyloïde P sérique (APS) est un élément stabilisateur de
tous les infiltrats amyloïdes. Une scintigraphie à la 123I-APS
peut donc être pratiquée chez les patients atteints d’amylose
pour estimer la charge en amyloïde au niveau du foie, de
la rate et des reins (système réticulo-endothélial). Toutefois,
cette exploration n’induit pas une échogénicité suffisante au
niveau myocardique pour pouvoir être utilisée dans un but de
diagnostic ou de surveillance d’une amylose cardiaque.76
L’aprotinine est un inhibiteur des sérine-protéases et un
constituant de la substance fondamentale de la matrice
amyloïde, ce qui a conduit à utiliser la 99mTc-aprotinine
comme marqueur amyloïde. Dans deux études, une captation
cardiaque de ce traceur a été objectivée chez 19 patients
(40 %) parmi les 47 sujets présentant des infiltrats amyloïdes
myocardiques qui constituaient la cohorte totale.77,78 Outre
son manque relatif de sensibilité diagnostique chez les
patients atteints d’une cardiomyopathie amyloïde avérée, la
scintigraphie à la 99mTc-aprotinine n’offre qu’un faible rapport
signal sur bruit de fond en termes de fixation cardiaque, ce qui
rend difficile l’interprétation des études.
La 123I-méta-iodobenzylguanidine (MTBG) est un traceur
radioactif permettant d’étudier la captation de ce neurotransmetteur par les neurones sympathiques et qui est utilisé
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Circulation
Mai 2013
chez les patients atteints d’amylose pour documenter la
dénervation cardiaque.79 Toutefois, cette approche n’a pas fait
preuve d’un apport diagnostique aussi intéressant que les
autres stratégies telles que l’échocardiographie ou l’IRM.
Biomarqueurs cardiaques
L’amylose cardiaque de type AL donne lieu à une élévation
des taux sériques des biomarqueurs cardiaques, c’est-à-dire du
BNP ou du fragment N-terminal de son pro-peptide (NTpro-BNP) et des troponines cardiaques, élévation dont le
degré est corrélé avec la survie.80,81 L’élévation du taux de BNP
est consécutive à l’augmentation des pressions de remplissage
cardiaques, elle-même secondaire à l’infiltration amyloïde,
alors que, dans le cas des troponines, elle est la conséquence
de la lyse des myocytes. Dans l’amylose AL, l’élévation du
taux de BNP pourrait être l’expression d’un effet toxique
directement exercé par les chaînes légères par augmentation
du stress oxydatif,48 alors que, dans l’ATTR, elle refléterait les
dommages causés par les protofilaments. Chez 29 patients
atteints d’ATTR, Suhr et al82 ont analysé les signes de
cardiomyopathie amyloïde fournis par les explorations
échocardiographiques bidimensionnelles, en mode M, par
Doppler et avec imagerie de déformation en les comparant
aux taux de troponines et de BNP mesurés chez ces sujets. Les
élévations des taux de BNP se sont révélées étroitement
corrélées avec l’épaisseur du septum interventriculaire et le
profil basal de déformation de ce dernier chez 76 % des sujets
de la cohorte. En revanche, aucune corrélation n’a été notée
entre les anomalies échocardiographiques et les taux de
troponines I et T. Alors que de nombreuses études ont été
publiées sur l’amylose à chaîne légère, rares sont les données
disponibles sur la valeur pronostique des taux de BNP ou de
troponines dans l’amylose cardiaque à TTR, bien que ces
derniers semblent être augmentés dans les formes évoluées
et puissent être utiles pour surveiller la progression de la
maladie.83 Lors de l’enquête diagnostique, l’élévation des taux
de biomarqueurs peut être considérée comme un élément en
faveur de l’existence d’une amylose à TTR.
Evolution clinique
L’évolution clinique de l’amylose cardiaque à TTR varie en
fonction du type d’amyloïde (de type sauvage ou mutée), de la
mutation sous-jacente, de l’âge de début et, éventuellement,
du caractère fragmenté ou intact des fibrilles.84 En l’absence
de traitement, l’ATTR est créditée d’une espérance de vie
médiane nettement plus longue que l’amylose de type AL,
mais la progression se fait néanmoins vers l’insuffisance
cardiaque incurable et vers la mort secondaire à une défaillance cardiaque systolique ou à un trouble du rythme. Rapezzi
et al ont estimé les taux de survie à 2 et 5 ans à respectivement
98 % et environ 75 % chez les patients atteints d’amyloses à
TTR mutée.36 Il convient toutefois de souligner que la cohorte
de l’étude ne comprenait pas de patients porteurs du variant
V122I de l’ATTR, qui est la mutation la plus fréquemment
observée aux Etats-Unis. Dans une analyse rétrospective
effectuée sur les patients atteints d’amylose cardiaque due à ce
variant V122I qui avaient été adressés à notre centre de
traitement, la survie médiane après diagnostic n’a été que
de 27 mois.35 De même, dans TRACS (Transthyretin
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Amyloidosis Cardiac Study [étude sur l’amylose cardiaque à
TTR]), une étude observationnelle prospective et multicentrique qui visait à comparer l’amylose à TTR V122I à
l’ASS, la survie après diagnostic a été inférieure pour les
patients atteints de la forme mutée (26 mois contre 46).83 Cela
étant, on peut craindre que, tant dans l’étude de Connors et
al35 que dans TRACS,83 l’évaluation de la survie ait été biaisée
par le stade relativement avancé auquel l’amylose cardiaque
des patients était parvenue lorsque ces derniers ont été
cliniquement pris en charge. L’évolution clinique de l’amylose
liée au variant Ala60 semble légèrement plus lente, les durées
médianes de survie rapportées étant de 6,6 ans après
l’apparition des symptômes et de 3,4 ans après le diagnostic.26
S’agissant de l’amylose à TTR de type sauvage, l’espérance de
vie des patients ayant développé une cardiomyopathie
amyloïde semble extrêmement favorable, la survie médiane
observée variant de 43 à 75 mois.21,83
On ne dispose que de peu de données sur le rythme de
progression de l’amylose cardiaque à TTR. En s’appuyant sur
l’échocardiographie et l’IRM volumétrique (en l’absence,
toutefois, d’analyse du RTG) pour étudier l’évolution de cette
affection, Benson et al85 ont constaté d’importantes augmentations de la masse myocardique (ayant atteint, en
moyenne, 8 % à l’IRM et 22 % à l’échocardiographie) après
un an de suivi. Les investigateurs de l’étude multicentrique
TRACS ont observé, sur une période de 18 mois, des dégradations de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et de
l’épreuve de marche de six minutes allant de pair avec une
élévation du taux de NT-proBNP, cela aussi bien chez les
patients atteints d’ASS que chez ceux qui présentaient une
ATTR.83 S’il est établi que, dans l’amylose de type AL,
un traitement efficace stabilise l’infiltration amyloïde
myocardique ou fait régresser l’épaississement des parois
ventriculaires,86,87 on ignore, en revanche, quel est l’effet d’un
tel traitement sur la cardiopathie amyloïde à TTR.
Traitement
Dans l’amylose cardiaque à TTR, le traitement répond à deux
objectifs : contrôler les symptômes d’insuffisance cardiaque et
freiner ou stopper l’accumulation progressive de substance
amyloïde. Contrairement aux autres formes de cardiomyopathies, pour lesquelles on dispose de vastes séries de
données, l’amylose cardiaque à TTR n’a fait l’objet que d’un
nombre restreint de travaux sur lesquels appuyer les décisions
thérapeutiques.
Traitement symptomatique de l’insuffisance
cardiaque
Comme l’amylose cardiaque de type AL, la forme impliquant
la TTR provoque un épaississement progressif des parois ventriculaires, une dysfonction diastolique résultant d’une perte
de compliance et des symptômes d’insuffisance cardiaque
congestive liés à l’augmentation des pressions de remplissage
cardiaques. En raison des difficultés que pose le diagnostic
des cardiopathies amyloïdes, chez de nombreux patients,
l’affection est décelée à un stade tardif de son évolution, alors
que, souvent, il existe déjà des symptômes d’insuffisance
cardiaque.
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Ruberg et Berk
L’optimisation de l’équilibre liquidien est le principe
cardinal de la prise en charge de l’amylose cardiaque. La
meilleure stratégie pour y parvenir consiste à administrer au
patient un diurétique de l’anse ou de la spironolactone. Il est
fréquent qu’une insuffisance rénale aiguë ou chronique
complique la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, la
diurèse forcée provoquant une hypotension. Bien que Lobato
et al43 aient objectivé la présence de dépôts amyloïdes dans
les reins de patients atteints d’ATTR à variant V30M, indépendamment de l’existence de signes cliniques (protéinurie
ou diminution du taux de filtration glomérulaire), une
insuffisance rénale significative n’est observée que chez
environ 3 % des patients.88 De façon générale, l’insuffisance
rénale chronique ne constitue pas une manifestation
marquante de l’ATTR. Certaines pathologies associées
telles que le diabète, l’hypertension artérielle ou la réduction
du nombre de néphrons liée à l’âge, peuvent, en revanche,
contribuer à la survenue d’une insuffisance rénale. De même,
celle-ci peut être favorisée par certains facteurs hémodynamiques, dont l’hypoperfusion rénale induite par l’insuffisance cardiaque congestive diastolique. Il est extrêmement
important de diminuer la posologie ou d’arrêter les médicaments susceptibles d’obérer les mécanismes compensatoires
inotropes ou chronotropes. Etant donné que l’accumulation
d’amyloïde de type TTR altère fortement le remplissage
diastolique et diminue le volume systolique, la tachycardie est
un mécanisme compensatoire indispensable au maintien du
débit cardiaque. C’est pourquoi l’administration de doses
élevées d’un bêtabloquant est souvent mal tolérée, car elle
atténue cette tachycardie compensatoire et exerce un effet
inotrope négatif plus marqué sur le muscle cardiaque lorsque
celui-ci est amylosique. Les inhibiteurs calciques89,90 et les
digitaliques91 sont contre-indiqués dans la cardiopathie
amyloïde, car ces médicaments se fixent sur les fibrilles
amyloïdes, d’où une potentialisation de leurs effets toxiques.
L’administration de faibles doses d’antagonistes des
récepteurs à l’angiotensine II ou d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine peut être bénéfique pour
diminuer la postcharge, notamment en cas de coexistence
d’une hypertension artérielle, de manière à améliorer le débit
cardiaque d’entrée et la perfusion rénale.
Prise en charge des troubles du rythme
La fibrillation atriale est le trouble du rythme le plus
fréquemment associé à l’amylose cardiaque à TTR de type
sauvage, présent dans près de 30 % des cas. En raison de la
dilatation auriculaire découlant de l’augmentation des
pressions télédiastoliques ventriculaires et de l’accumulation
de substance amyloïde dans les oreillettes, la restauration du
rythme sinusal est problématique et rarement assurée sur le
long terme. Il est toutefois licite de tenter de rétablir le rythme
sinusal en pratiquant une cardioversion à courant continu,
sous réserve que l’échocardiographie transœsophagienne
n’ait pas mis en évidence de thrombus auriculaire. La
fibrillation atriale ayant le plus souvent tendance à récidiver,
l’instauration conjointe d’une anticoagulation et d’un traitement visant à ralentir la fréquence cardiaque est indispensable
dans la plupart des cas. Chez les patients atteints d’amylose
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L’amylose cardiaque à transthyrétine
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AL, la coexistence d’une fibrillation atriale induit un risque
thromboembolique extrêmement élevé, tout comme il est
généralement admis que le risque auquel sont exposés les
patients atteints d’une amylose à TTR est, lui aussi, bien
supérieur à celui encouru par les individus indemnes de
cardiopathie amyloïde ; la prescription de warfarine permet
de réduire le risque embolique.92,93 L’administration d’un
bêtabloquant à faible dose est utile pour régulariser la
fréquence cardiaque ; il y a toutefois lieu de veiller à ne pas
porter la dose à un niveau tel que l’action bénéfique
du médicament en vienne à être annulée par ses effets
chronotrope et inotrope négatifs (la posologie indiquée étant
habituellement de 50 à 100 mg par jour pour le métoprolol).
L’amiodarone peut être intéressante pour ralentir le rythme
cardiaque ; elle est susceptible de transformer la fibrillation en
un flutter atrial lent, ce qui facilite la normalisation de la
fréquence. L’amiodarone est considérée comme dénuée de
risque chez les patients atteints d’amylose cardiaque à TTR,
bien qu’il y ait naturellement lieu de surveiller ses effets
toxiques connus ; ce médicament est, par ailleurs, à éviter en
cas d’important trouble de la conduction (tel qu’un bloc de
branche gauche) si le patient n’est pas équipé d’un stimulateur
cardiaque. La dronédarone n’est que rarement utilisée dans
l’amylose cardiaque à TTR, car elle est contre-indiquée dans
l’insuffisance cardiaque évoluée.
S’il s’avère impossible de ralentir la fréquence cardiaque
associée à la fibrillation atriale sans aggraver l’insuffisance
cardiaque ou diminuer le débit cardiaque, il convient alors
d’envisager une ablation de la jonction atrioventriculaire avec
pose d’un stimulateur ventriculaire (ou biventriculaire) à
demeure. Nous avons également pour principe de proposer
la pose d’un stimulateur cardiaque à nos patients atteints
d’amylose cardiaque à TTR sujets à des symptômes lipothymiques et qui présentent un bloc cardiaque de degré élevé
(tel qu’un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré avec
bloc de branche droit et bloc du faisceau antérieur gauche),
cela afin de prévenir l’évolution vers le bloc cardiaque complet
du fait de l’aggravation de l’envahissement amyloïde, mesure
qui est conforme aux toutes dernières recommandations
conjointes de l’American College of Cardiology et de
l’American Heart Association concernant la pose de
stimulateurs cardiaques.94 Il n’existe aucune étude ayant
démontré l’intérêt de traiter la fibrillation atriale ou le flutter
atrial accompagnant une amylose cardiaque à TTR par la
réalisation d’une ablation par courant de radiofréquence ;
toutefois, l’expérience que nous avons acquise est que cette
approche peut être utilisée, notamment pour abolir un circuit
de flutter typique.
Très peu d’études ont été menées pour évaluer l’intérêt de
la pose d’un défibrillateur automatique implantable en vue
de la prévention primaire de la mort subite dans l’amylose
cardiaque à TTR. Dans une petite cohorte de patients atteints
d’une amylose AL et qui étaient à haut risque, le recours à
un tel dispositif n’a pas amélioré la survie globale car la
principale cause de décès d’origine arythmique a été l’activité
électrique sans pouls.95 La pose d’un défibrillateur automatique implantable n’a, de ce fait, d’indications qu’en
prévention secondaire, par exemple, chez un patient ayant fait
un arrêt cardiaque récupéré ou chez un individu présentant un
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Circulation
Mai 2013
trouble du rythme documenté tel qu’une tachycardie ventriculaire soutenue.
Greffe d’organe
La transthyrétine est essentiellement produite par le foie, les
sources accessoires étant les plexus choroïdes (système
nerveux central) et l’épithélium pigmentaire rétinien.96 Les
premières transplantations hépatiques orthotopiques (THO)
ont été réalisées par l’Institut Karolinska de Suède en 1990 et
par le Deaconess Hospital de Boston (Massachusetts, EtatsUnis) en 1991, la manipulation génétique ainsi effectuée
visant à remplacer le principal organe producteur d’une
transthyrétine mutée par un organe sain produisant la
protéine de type sauvage.97 Au cours des vingt années qui ont
suivi, le registre mondial des transplantations pour PAF
(http://www.fapwtr.org) a reçu 1 844 notifications de THO
émanant des centres de transplantation, 911 (49 %) de ces
greffes ayant été pratiquées au Portugal, 235 (12,7 %) en
France, 137 (7,4 %) en Suède, 97 (5,3 %) au Brésil, 83 (4,5 %)
aux Etats-Unis et 80 (4,3 %) au Royaume-Uni. Ces THO ont
été réalisées pour l’essentiel chez des patients atteints d’ATTR
dues à la mutation V30M (94,3 %), les cas d’ATTR non liés à
ce variant qui ont été ainsi traités ne représentant que 5,7 % de
la population des patients transplantés. Les données cumulées
recueillies sur les 579 THO pratiquées au cours des dix
premières années ayant suivi la création du registre mondial
des transplantations pour PAF font apparaître un taux de
survie à 5 ans de 77 %,98 un pourcentage élevé de décès
(39 %) ayant été rapporté à des causes cardiaques. L’Institut
Karolinska a, par la suite, publié les données relatives aux 141
greffes hépatiques pratiquées dans son centre, faisant état d’un
taux de survie de 83 % à 10 ans et de 60 % à 15 ans, ce qui était
significativement supérieur aux taux enregistrés au sein d’une
cohorte témoin traitée médicalement (respectivement, 62 et
19 %).99
La transplantation hépatique fait disparaître la transthyrétine mutée du courant circulatoire ; toutefois, des
observations d’infiltration cardiaque progressive après THO
ont commencé à être publiées six ans après la première transplantation pratiquée aux Etats-Unis, les patients atteints
d’ATTR non liées au variant V30M ayant été alors considérés
comme étant la seule population à risque.100 Mais, dans un
second temps, il est apparu que les individus présentant une
ATTR à V30M étaient sujets au même épaississement
progressif du septum interventriculaire,101 la cardiomyopathie
amyloïde préexistante semblant être le facteur prédisposant,
que l’amylose soit ou non liée à la mutation V30M. L’analyse
biochimique des biopsies cardiaques pratiquées, postérieurement à la réalisation d’une THO, chez les patients ayant
développé une cardiomyopathie progressive a montré que des
fibrilles de TTR de type sauvage s’étaient déposées dans la
matrice amyloïde riche en TTR mutée,102 phénomène qui, par
la suite, a également été décrit chez les patients ayant présenté
une neuropathie progressive après THO.103
La progression de la cardiomyopathie amyloïde préexistante en dépit d’une transplantation hépatique réalisée
avec succès a conduit à entreprendre la première transplantation cardiaque orthotopique (TCO) avec pour objectif
d’éliminer le site d’hébergement de futurs dépôts amyloïdes.
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A ce jour, le registre mondial des transplantations pour PAF
fait état de 26 patients ayant fait l’objet d’une double transplantation orthotopique, hépatique et cardiaque, réalisées
conjointement dans 16 cas et à la suite l’une de l’autre dans 9
autres cas. Dubrey et al100 ont publié les données britanniques
sur les THO effectuées dans le cadre d’une cardiomyopathie
amyloïde. Sur les 24 greffes pratiquées, 17 l’ont été chez des
patients atteints d’amyloses de type AL, 3 chez des patients
atteints d’ATTR, 2 chez des patients atteints d’ASS et 2 chez
des individus qui présentaient d’autres formes d’amyloses
héréditaires. Les taux de survie après THO ont été de 38 % à
5 ans chez les patients atteints d’amylose AL, de 67 % à 2 ans
chez ceux atteints d’ATTR et de 100 % à 3 ans chez les sujets
qui présentaient une ASS.100 La littérature fait mention de 5
THO pratiquées pour ASS (le patient le plus âgé étant un
Coréen de 77 ans), la survie rapportée atteignant jusqu’à 4
ans, avec absence de tout signe biopsique de réapparition
de dépôts amyloïdes au niveau du cœur greffé.104,105
L’expérience acquise sur les THO pratiquées chez les
patients atteints de PAF montre que les caractéristiques
cliniques ayant une incidence optimale sur la survie après
l’opération sont les suivantes : (1) un âge inférieur à 50 ans,
(2) une maladie évoluant depuis moins de 7 ans, (3) l’appartenance au sexe féminin, (4) un indice de masse corporelle
modifié supérieur à 600 (IMC [kg/m2] × albuminémie [g/dl]),
(5) une régulation vasomotrice neurovégétative et une fonction vésicale normales, (6) une absence de cardiomyopathie
amyloïde et (7) une ATTR à V30M.99 L’avantage dont est
créditée cette forme d’amylose en termes de survie a pour
fondement l’expérience acquise à partir d’une petite cohorte
de patients atteints d’ATTR non liées à la mutation V30M. En
2004, Herlenius et al98 ont, en effet, publié les données de
survie après THO se rapportant à 449 patients atteints
d’ATTR à V30M et à 62 patients dont l’amylose était due à un
autre type de TTR, la survie à 5 ans ayant été estimée à 85 %
pour les premiers et à 60 % pour les seconds. Lors de sa
dernière mise à jour (au 31 décembre 2010), la base de
données du registre mondial des transplantations pour PAF
ne réunissait toujours que 106 cas d’ATTR non imputables au
variant V30M, les cas en question répondant à 46 génotypes
de transthyrétine différents.
La fréquence des décès de causes cardiaques chez les
patients ayant fait l’objet d’une THO pour ATTR a conduit
certaines équipes à se demander s’il était préférable de poser
un stimulateur cardiaque à titre préventif ou seulement en
cas de survenue d’un événement arythmique. Le peu de
données disponibles rend toutefois l’analyse malaisée. Une
étude rétrospective monocentrique (menée par l’Institut
Karolinska) chez 104 patients atteints d’ATTR à V30M a
recensé 26 implantations de stimulateurs, dont 7 réalisées
préalablement à la THO et 19 effectuées dans un délai médian
de 5 ans après la greffe.106 La THO n’a pas diminué l’incidence
des troubles du rythme, pas plus que la pose d’un stimulateur
n’a amélioré la survie.106 Une autre équipe (celle de l’université
Johannes Gutenberg de Mayence, Allemagne) n’a pas relevé
de différence entre les taux de survie à 5 ans, chez les patients
ayant fait l’objet d’une THO pour ATTR, selon qu’ils avaient
été équipés d’un stimulateur (n = 9) ou n’en avaient pas reçu
(n = 7).107 Une étude prospective randomisée est donc
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Ruberg et Berk
nécessaire pour que l’on puisse définitivement juger de
l’impact de la pose d’un stimulateur sur la survie après
réalisation d’une THO pour ATTR.
Petites molécules inhibitrices
L’étude d’une famille portugaise qui s’était révélée porteuse
du génotype de l’ATTR à V30M sans en présenter les
manifestations cliniques a permis d’établir que ses membres
étaient des doubles hétérozygotes, à la fois porteurs du variant
V30M de la transthyrétine et d’une seconde mutation de cette
dernière (T119M) ayant pour effet d’inhiber la maladie.108
Convaincue que l’effet trans-suppresseur intragénique exercé
par T119M sur V30M était l’une des clés permettant
d’appréhender le mécanisme du plissement incorrect des
protéines, l’équipe de Kelly à l’Institut de recherche Scripps
(La Jolla, Californie, Etats-Unis) a fabriqué des tétramères de
TTR recombinants exprimant les différentes combinaisons
de V30M avec T119M.109 L’incorporation du variant T119M
de la TTR aux homotétramères de type V30M a empêché ces
derniers de se dissocier sous l’effet de divers facteurs de stress
dénaturant.109 Des études thermodynamiques ont montré que
l’expression de T119M avait relevé le seuil d’activation de la
dissociation des tétramères de TTR, ce qui avait ralenti l’étape
auto-limitante de formation des fibrilles amyloïdes.109,110
Ayant observé que la liaison à la thyroxine avait également
pour effet de stabiliser le tétramère de TTR, Kelly et al ont
recherché le site de liaison de l’hormone, sélectionné les
composés ayant une conformation stérique similaire à cette
dernière et testé les molécules susceptibles d’exercer une
action stabilisatrice à l’égard des tétramères de TTR, ce qui
leur a permis d’identifier deux petits ligands intéressants car
à même d’empêcher la formation des fibrilles amyloïdes in
vitro : il s’agissait du diflunisal, un anti-inflammatoire non
stéroïdien agréé par la FDA, et d’une molécule nouvelle,
aujourd’hui désignée sous le nom de tafamidis. En se
combinant au site de liaison de la thyroxine à l’interface
dimère-dimère, chacun de ces deux médicaments renforce
la cohésion de tétramères de TTR, ce qui empêche la libération des monomères et bloque la formation des fibrilles
amyloïdes.39,110 Le tafamidis se lie plus étroitement aux
tétramères de TTR que le diflunisal, mais celui-ci compense
son degré de liaison inférieur par sa concentration sérique
élevée. Un essai clinique en preuve de concept dans lequel du
Tableau 2.
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L’amylose cardiaque à transthyrétine
tafamidis avait été prescrit à 126 patients atteints d’ATTR
à V30M avec début de neuropathie périphérique (stade I) a
montré que la progression de la maladie avait été fortement
ralentie chez les patients qui avaient effectué l’intégralité de la
période de 18 mois de l’essai.110 Les critères d’inclusion définis
dans le Diflunisal Trial (http://www.clinicaltrials.gov, identifiant unique : NCT00294671) ont été plus larges, l’essai ayant
porté sur 130 patients présentant des troubles neurologiques
très divers et dont les amyloses à TTR étaient imputables à
tous types de variants. Le recueil des données sur les 24 mois
de participation à l’étude s’est achevé en décembre 2012.
L’Agence européenne du médicament a récemment octroyé
au Groupe Pfizer l’autorisation de mise sur le marché du
tafamidis au sein de l’Union européenne. La FDA a, par
ailleurs, annoncé il y a quelques mois (février 2012) qu’elle
avait décidé d’accepter la demande d’AMM du tafamidis
présentée par Pfizer ; pour autant, à ce jour, le médicament
n’est pas encore commercialisé aux Etats-Unis.
Les essais cliniques ayant montré que certaines petites
molécules ayant pour effet de stabiliser la TTR étaient à
même de freiner l’aggravation de l’atteinte neurologique
chez l’Homme ont conduit à imaginer qu’en supprimant
l’expression de la TTR il était possible de complètement
enrayer l’ATTR (Tableau 2). Dans une étude en preuve
de concept, Benson et al111 ont démontré que, par l’emploi
d’oligonucléotides anti-sens dirigés contre le variant I84S
de la TTR humaine, ils étaient parvenus à abolir jusqu’à
80 % de la transcription de cette dernière et de la traduction
de son ARN dans un modèle de souris transgénique. Isis
Pharmaceutical (Carlsbad, Californie, Etats-Unis) et Alnylam
Pharmaceutical (Cambridge, Massachusetts, Etats-Unis) ont
par la suite rapporté, lors de congrès internationaux, que
des techniques fondées sur l’emploi d’ARN anti-sens ou
interférents avaient permis d’inhiber entre 40 et 90 % de
l’ARNm de la TTR et de l’expression de la protéine dans des
modèles de souris transgénique, chez le primate non humain
et dans des essais cliniques de phase I. Les premiers essais de
phases II et III destinés à évaluer ces deux types d’ARN dans
la PAF devraient voir le jour fin 2012 ou début 2013.
Médicaments à l’étude
Dans une cohorte de patients atteints de cardiomyopathies
amyloïdes de type AL, l’administration d’épigallocatéchine-3-
Petites molécules utilisées dans le traitement de l’amylose à transthyrétine
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Circulation
Mai 2013
gallate (EGCG), qui est le principal polyphénol du thé vert,
a eu pour effets de diminuer l’épaisseur du septum interventriculaire et l’indice de masse ventriculaire gauche,
d’augmenter la fraction d’éjection ventriculaire gauche et
d’améliorer la classe fonctionnelle de la New York Heart
Association.112 Dans la PAF, l’EGCG stabilise les tétramères
de TTR circulants en se fixant sur un site de liaison dimèredimère distinct du site de transport de la thyroxine par
l’intermédiaire duquel les petits ligands stabilisateurs exercent
leur action.113 A la différence de ces petites molécules stabilisatrices, l’EGCG inhibe également la formation in vitro des
fibrilles amyloïdes matures à partir de la TTR.114 Dans un
modèle de PAF chez la souris transgénique exprimant la TTR
V30M humaine, l’EGCG a empêché l’accumulation de
protéine préfibrillaire (cela ayant été validé par l’examen
immunohistochimique) et a fait disparaître les biomarqueurs
témoignant de l’exposition du réticulum endoplasmique à un
stress oxydatif (BiP, FLB, nitrotyrosine 3) et qui sont aussi le
reflet des effets toxiques exercés par ce précurseur amyloïde
précoce.114 L’administration d’EGCG à la souris transgénique
exprimant la TTR V30M fait également régresser la matrice
des fibrilles amyloïdes matures, ce qui est en accord avec les
travaux ayant fait état d’une lyse desdites fibrilles au sein de
cultures de cellules nerveuses.115
Le resvératrol, ou 3,5,4’-trihydroxystilbène, un polyphénol
principalement présent dans la peau de raisin, stabilise la
TTR tétramérique en se liant à la poche de transport de la
thyroxine.39,116 Des études menées sur des cultures de cellules
cardiaques humaines ont montré que le resvératrol atténue les
effets toxiques des agrégats de TTR préfibrillaire en stimulant
la formation de tétramères à partir des monomères libres.116
Administré par voie orale, le resvératrol fait preuve d’une
faible biodisponibilité du fait de la rapidité de sa conjugaison
au niveau intestinal, moins de 5 % de la dose médicamenteuse
reçue circulant finalement dans le sang sous forme libre.117
La consommation de vin ou de raisin n’a pas d’influence
avérée sur l’évolution clinique de la PAF (la teneur du vin en
resvératrol est inférieure à 25 µmol/l).118 Un essai de phase II
a récemment été lancé pour évaluer l’effet exercé par le
resvératrol (administré à raison de 500 mg à 2 g par jour) sur
les marqueurs biologiques de la maladie d’Alzheimer, ce qui
souligne les niveaux de doses nécessaires pour pouvoir agir
sur la chimie des affections neurodégénératives.
Chez la souris transgénique, la doxycycline, un antibiotique
de la classe des tétracyclines, empêche la formation des fibrilles
amyloïdes et détruit les dépôts de fibrilles matures dans la
PAF (souris privée de TTR murine et exprimant la TTR
V30M humaine)119 et dans l’amylose AL (souris CMV-γ6).120
Il est à souligner que l’administration de doxycycline (15 mg/l)
à des souris transgéniques atteintes d’amylose AL a généré
les mêmes concentrations sériques que celles induites chez
l’Homme par la posologie standard (soit 100 mg deux fois
par jour).121 Dans ces deux modèles murins, la doxycycline
a également inhibé la métalloprotéase matricielle de type 9,
qui est un médiateur des lésions organiques provoquées par
les fibrilles amyloïdes.122 Toutefois, bien que certains travaux
aient montré que cet antibiotique était à même de détruire les
dépôts de fibrilles amyloïdes matures in vitro, il s’est révélé
dépourvu d’action sur les agrégats toxiques de TTR préfibril-
12:48:15:04:13
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laire.119,122 En revanche, l’acide tauro-ursodésoxycholique
(TUDCA), un acide biliaire doté de propriétés antioxydantes
et antiapoptotiques, diminue ces agrégats chez la souris
transgénique exprimant la TTR sans exercer d’effet notable
sur les fibrilles matures.122 Administrés de façon consécutive
à de telles souris pendant, respectivement, 15 et 30 jours, la
doxycycline et le TUDCA ont fortement réduit les dépôts
fibrillaires prenant la coloration par le rouge de Congo ainsi
que le taux d’oligomères de TTR non fibrillaire.122 Les dommages tissulaires d’origine oxydative (appréciés par la mesure
des taux de BiP, de FLB et de nitrotyrosine 2) ont tous
régressé sous traitement, ce qui confirme l’efficacité de ce
dernier à éliminer les produits intermédiaires toxiques de la
TTR.122 Afin de vérifier ces observations chez des patients
atteints de PAF, l’IRCCS Policlinico San Matteo de Pavie
(Italie) a entrepris en juillet 2010 une étude monocentrique
ouverte de phase II portant sur l’administration de
doxycycline (100 mg deux fois par jour) et de TUDCA
(750 mg une fois par jour) sur une période de 12 mois. Les
investigateurs prévoient que le recueil des données devrait
s’achever en juillet 2012 et que les résultats devraient être
présentés en décembre 2012 (http://www.clinicaltrials.gov).
Conclusions
L’amylose cardiaque à transthyrétine est une cause d’insuffisance cardiaque du sujet âgé qui est sous-estimée. Bien que
le diagnostic de cette affection impose habituellement de
pratiquer une biopsie tissulaire afin de mettre en évidence la
protéine amyloïde par des techniques histologiques, l’amylose
cardiaque peut également être objectivée de façon non
invasive par l’échocardiographie et l’IRMC. Etant donné que
la prise en charge clinique de l’amylose cardiaque à TTR
diffère de celle des autres formes d’insuffisance cardiaque,
il est impératif de savoir reconnaître la maladie. La transplantation hépatique demeure le traitement de référence
des neuropathies et cardiomyopathies amyloïdes liées à une
mutation de la TTR ; toutefois, certaines petites molécules
pharmacologiques peuvent constituer des substituts efficaces
au traitement chirurgical. Ces petites molécules pourraient
notamment être d’un précieux apport dans l’ASS, dont, à ce
jour, seule la greffe cardiaque est à même de stopper la progression. Le rôle que peuvent jouer les thérapeutiques médicales
nouvelles ou en cours de développement chez les individus
porteurs du gène de l’ATTR demeure, par ailleurs, à établir.
Remerciements
Les auteurs souhaitent remercier les Drs Martha Skinner, Lawreen H.
Connors, David Seldin et Vaishali Sanchorawala ainsi que le personnel des essais cliniques hématologiques et oncologiques.
Sources de financement
Ce travail a été financé par des bourses octroyées au Dr Ruberg par
l’American Heart Association (10SDG2550011) et l’Amyloidosis
Foundation (Prix du Chercheur junior) et au Dr Berk par les National
Institutes of Health des Etats-Unis (R01NS051306), ainsi que par une
dotation du Young Family Amyloid Research Fund.
Déclarations
Le Dr Ruberg déclare avoir antérieurement bénéficié du soutien
financier de FoldRx Pharmaceuticals, société rachetée par le Groupe
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Ruberg et Berk
Pfizer en 2010. Le Dr Berk déclare bénéficier du soutien financier
d’Alnylam Pharmaceuticals, d’Isis Pharmaceuticals et du Groupe
Pfizer.
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MOTS CLES : génétique 䊏 amyloïde 䊏 cardiomyopathie 䊏 vieillissement
䊏 polyneuropathie amyloïde familiale