Les complications thyroïdiennes des inhibiteurs de tyrosine kinase

Revue
mt 2011 ; 17 (4) : 302-9
Les complications
thyroïdiennes
des inhibiteurs
de tyrosine kinase
Catherine Bossert1,2, Mustapha Mecili1, Dominique Paya2,
Emmanuel Andres1
1Clinique médicale B, CHRU de Strasbourg, Service de Médecine Interne, Diabète et
Maladies métaboliques, 1, porte de l’Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex, France
<[email protected]>
2Pharmacie, CHRU de Strasbourg, France
Les chimiothérapies classiques entraînant de nombreux effets secondaires, les recherches en
cancérologie se sont depuis quelques années orientées vers des thérapies ciblées. À ce titre, les
inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase ont déjà fait leurs preuves dans le traitement
de certains cancers (leucémie myéloïde chronique [LMC], leucémie aiguë lymphoblastique
[LAL], reins, tumeurs stromales gastro-intestinales [GIST], poumons, etc.) et sont utilisés en
routine clinique. Ces molécules ont des effets secondaires courants parmi lesquels se trouvent
la fatigue, les troubles digestifs, les réactions cutanées, l’hypertension. Depuis quelque temps
sont également mis en évidence des effets indésirables affectant la thyroïde.
Dans ce travail, nous nous proposons de faire le point sur les complications thyroïdiennes
induites par les inhibiteurs de tyrosine kinase, après avoir présenté les différentes molécules
commercialisées.
Mots clés : inhibiteur des récepteurs de tyrosines kinases, thyroïde, hypothyroïdie, hyperthy-
roïdie, thyroïdite, effet secondaire
Les chimiothérapies classiques
entraînant de nombreux effets
secondaires, les recherches en can-
cérologie se sont depuis quelques
années orientées vers des thérapies
ciblées. A ce titre, les récepteurs à
activité tyrosine kinase sont apparus
comme de nouvelles cibles intéres-
santes dans le traitement des cancers.
En effet, les tyrosines kinases sont des
régulateurs clés de voies de signalisa-
tion impliquées dans la prolifération,
la migration, la différenciation cel-
lulaire et l’apoptose. Chez l’homme,
il existe dans un certain nombre de
cancers, des mutations à l’origine
de la dérégulation de l’activité des
tyrosines kinases (activation constitu-
tive, surexpression...) aboutissant
à des voies de signalisation sti-
mulant la prolifération tumorale,
l’angiogenèse, l’invasion et la survie
des cellules tumorales [1].
Les inhibiteurs de tyrosine
kinase sont de petites molécules
qui inhibent l’activité enzymatique
tyrosine kinase de récepteurs dont
les ligands sont pour la plupart des
facteurs de croissance. En interagis-
sant avec les sites de liaison de
l’ATP au niveau intracellulaire, ils
empêchent l’autophosphorylation
du récepteur et bloquent ainsi le
signal de transduction qui conduit
à l’activation de facteurs de trans-
cription responsables notamment de
la prolifération [1]. Cette nouvelle
classe d’anticancéreux adminis-
trables par voie orale a déjà fait ses
preuves dans le traitement de certains
cancers et est utilisée en pratique cli-
nique. Cependant, les inhibiteurs de
tyrosine kinase sont moins spéci-
fiques que d’autres thérapies ciblées
et certains d’entre eux inhibent simul-
tanément différentes cibles. Ainsi les
doi:10.1684/met.2011.0343
mt
Tirés à part : E. Andres
302
Pour citer cet article : Bossert C, Mecili M, Paya D, Andres E. Les complications thyroïdiennes des inhibiteurs de tyrosine kinase. mt 2011 ; 17 (4) : 302-9
doi:10.1684/met.2011.0343
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inhibiteurs de tyrosine kinase ont des effets secondaires
courants parmi lesquels se trouvent la fatigue, les troubles
digestifs, les réactions cutanées, l’hypertension [2]. Depuis
quelque temps sont également mis en évidence des effets
indésirables affectant la thyroïde.
Dans ce travail, nous nous proposons de faire le point
sur les complications thyroïdiennes induites pas les inhibi-
teurs de tyrosine kinase, après avoir présenté les différentes
molécules commercialisées.
Inhibiteurs de tyrosine kinase
commercialisés en France
Les tableaux 1, 2 et 3 résument les principales carac-
téristiques des inhibiteurs de tyrosine kinase actuellement
commercialisés en France. Ceux-ci sont classés en fonc-
tion de leur cible principale : les inhibiteurs de BCR-ABL
(tableau 1), les inhibiteurs de l’EGFR (tableau 2) et les
inhibiteurs du PDGFR (tableau 3) [3].
Les indications des inhibiteurs de tyrosine kinase sont
variées, et leurs cibles multiples. Des études sont en cours
pour élargir les indications de ces médicaments à d’autres
types de cancer et pour mettre sur le marché de nouvelles
molécules inhibitrices de tyrosine kinase. Il est à souligner
qu’avec l’utilisation croissante de ces médicaments que de
nouveaux effets indésirables sont observés, dont -comme
nous allons le développer- des effets indésirables affectant
la thyroïde.
Complications thyroïdiennes
des inhibiteurs de tyrosine kinase
Imatinib
L’effet d’un inhibiteur de tyrosine kinase sur la fonc-
tion thyroïdienne a été rapporté pour la première fois en
2005 suite à une étude dans laquelle 11 patients ont été
traités par imatinib (10 pour un cancer médullaire de la
thyroïde et 1 pour une tumeur stromale gastro-intestinale)
[4]. Huit de ces patients avaient subi une thyroïdectomie
et étaient traités par lévothyroxine. Lors du traitement par
imatinib, une TSH (thyroid stimulating hormone) élevée
en moyenne à 384 % ±228 % de la limite supérieure a
été observée chez ces 8 patients, tandis que les valeurs
de T4 libre ont diminué tout en restant dans l’intervalle
de référence. Malgré un doublement de la dose de lévo-
thyroxine, les valeurs de TSH ne se sont normalisées que
chez 3 des 8 patients. Il faut souligner que cet effet est
apparu rapidement après le début du traitement, et a été
réversible à l’arrêt de l’imatinib. Chez les 3 patients non
thyroïdectomisés, les valeurs de la TSH sont restées nor-
males sous imatinib. Cependant, à notre avis, dans cette
étude nous ne pouvons pas évoquer un effet direct de
l’imatinib sur la fonction thyroïdienne, étant donné que
ces patients avaient subi une thyroïdectomie, mais plutôt
suggérer une aggravation de l’hypothyroïdie par l’imatinib.
Dans une autre étude comportant 15 patients, les
9 patients thyroïdectomisés supplémentés par lévothy-
roxine et traités par imatinib pour un cancer médullaire
de la thyroïde ont également rec¸u des doses supérieures
de lévothyroxine à cause d’une hypothyroïdie aggravée
[5].
Dans le travail de Dora et al. [6], la fonction thyroï-
dienne de 68 patients avec une thyroïde intacte atteints
de LMC et traités par imatinib a été évaluée. Aucun effet
indésirable thyroïdien n’a été observé, ce qui suggère que
l’imatinib n’a un effet que chez les patients thyroïdecto-
misés supplémentés en lévothyroxine.
Dasatinib et nilotinib
Des effets sur la fonction thyroïdienne induits par le
dasatinib et le nilotinib ont récemment été décrits dans
une étude rétrospective de Kim et al. [7]. Les 10 patients
traités par dasatinib étaient atteints de leucémie myé-
loïde chronique à chromosome Philadelphie positif. Sur
les 55 patients traités par nilotinib, 54 étaient atteints
de leucémie myéloïde chronique à chromosome Phi-
ladelphie positif et 1 était atteint de syndrome hyper-
éosinophilique. Avant le traitement par inhibiteur de tyro-
sine kinase, dans le groupe traité par dasatinib, 8 patients
(80 %) avaient une fonction thyroïdienne normale et 2
(20 %) une hypothyroïdie, tandis que dans le groupe
traité par nilotinib, 48 patients (87 %) avaient une fonc-
tion thyroïdienne normale, 2 (4 %) une hypothyroïdie et
5 (9 %) une hyperthyroïdie. Les effets du traitement par
inhibiteur de tyrosine kinase sur la fonction thyroïdienne
sont montrés dans le tableau 4. Dans ce travail, les cas
d’hyperthyroïdie ont été détectés en moyenne plus tôt que
les cas d’hypothyroïdie [7]. Chez la plupart des patients,
la dysfonction thyroïdienne était transitoire et sans symp-
tômes cliniques. Les effets sur la thyroïde n’ont nécessité
l’arrêt du traitement par inhibiteur de tyrosine kinase chez
aucun patient.
Pendant cette étude, des cas de thyroïdite auto-
immune ont également été rapportés. Quatre patients
traités par nilotinib et ayant développé une hypothyroï-
die ont d’abord présenté un épisode d’hyperthyroïdie.
L’hyperthyroïdie est apparue après 19 semaines de traite-
ment en moyenne, puis l’hypothyroïdie après 35 semaines
en moyenne. Des anticorps anti-thyroglobuline ont été
retrouvés chez 3 de ces patients, ainsi que des anticorps
anti-TPO chez 1 patient. Les 4 patients ont présenté des
anomalies de la thyroïde à l’échographie. Chez trois de
ces patients, l’hypothyroïdie s’est résolue spontanément
tandis qu’un traitement par lévothyroxine a dû être débuté
chez le quatrième patient, ce traitement n’étant cependant
peut-être pas définitif.
mt, vol. 17, n◦4, octobre-décembre 2011 303
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Revue
Tableau 1. Les inhibiteurs de BCR-ABL [3].
DCI Imatinib Dasatinib Nilotinib
Spécialité Glivec®Sprycel®Tasigna®
AMM européenne 2001 2006 2007
Dosage 100 ; 400 mg 20 ; 50 ; 70 ; 100 mg 200 mg
Forme Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Gélule
Cibles connues BCR-ABL,PDGFR,c-Kit BCR-ABL,Src,c-Kit, EPH,
PDGFR-ˇ...
BCR-ABL,PDGFR,c-Kit
Indications
Chez l’adulte et l’enfant :
LMC Ph + nouvellement diagnostiquée
lorsque la greffe de moelle osseuse ne
peut être envisagée comme un
traitement de première intention.
LMC Ph + en phase chronique après
échec du traitement par l’interféron ␣,ou
en phase accélérée ou en crise
blastique.
Chez l’adulte :
LAL Ph + nouvellement diagnostiquée
en association avec la chimiothérapie.
LAL Ph + réfractaire ou en rechute en
monothérapie.
Syndromes
myélodysplasiques/myéloprolifératifs
associés à des réarrangements du gène
du PDGFR.
Syndrome hyperéosinophilique à un
stade avancé et/ou leucémie chronique
à éosinophiles associés à un
réarrangement du FIP1L1-PDGFR␣.
GIST malignes Kit (CD 117) positives
non résécables et/ou métastatiques.
Risque significatif de rechute après
résection d’une GIST Kit (CD117)
positive, en traitement adjuvant.
Dermatofibrosarcome protuberans non
résécable ou en rechute et/ou
métastatique ne relevant pas d’un
traitement chirurgical.
Chez l’adulte :
LMC Ph + en phase chronique
nouvellement diagnostiquée.
LMC en phase chronique,
accélérée ou blastique en cas
de résistance ou d’intolérance
à un traitement antérieur
incluant l’imatinib.
LAL et LMC en phase
blastique lymphoïde Ph + en
cas de résistance ou
d’intolérance à un traitement
antérieur.
Chez l’adulte :
LMC Ph + en phase chronique
nouvellement diagnostiquée.
LMC Ph + en phase chronique
et en phase accélérée,
résistant ou intolérant à un
traitement antérieur incluant
l’imatinib.
Effets indésirables
les plus fréquents
Prise de poids, rétention hydrique,
neutropénie, thrombopénie, anémie,
crampe musculaire, diarrhée, eczéma,
céphalée...
Epanchement pleural,
dyspnée, céphalée,
hémorragie, diarrhée, fatigue,
rash cutané,
dysfonctionnement cardiaque,
rétention hydrique, crampe...
Céphalée, nausée, éruption
cutanée, prurit, myalgie,
fatigue, neutropénie,
thrombopénie, allongement de
l’intervalle QT...
EPH : récepteurs de l’éphrine, GIST : gastrointestinal stromal tumour, LAL : leucémie aiguë lymphoïde, LMC : leucémie myéloïde chronique,
PDGFR :platelet-derived growth factor receptor,Ph+:chromosome Philadelphie (BCR-ABL) positif.
En conclusion, l’étude de Kim et al. [7] met donc en
évidence des cas d’hyperthyroïdie et d’hypothyroïdie sous
dasatinib et des cas d’hyperthyroïdie, d’hypothyroïdie et
de thyroïdite sous nilotinib. Mais le nombre de patients
étudiés reste faible et aucune autre étude d’ampleur
(incluant un nombre conséquent de patients) évaluant les
effets du dasatinib et du nilotinib au niveau thyroïdien n’a
été publiée à ce jour.
Yoshizato et al. [8] ont rapporté un cas d’hypothyroïdie
induite par le nilotinib chez un patient atteint de leucémie
304 mt, vol. 17, n◦4, octobre-décembre 2011
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Tableau 2. Les inhibiteurs de l’EGFR [3].
DCI Erlotinib Géfitinib Lapatinib
Spécialité Tarceva®Iressa®Tyverb®
AMM européenne 2005 2009 2008
Dosage 25 ; 100 ; 150 mg 250 mg 250 mg
Forme Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé
Cibles connues EGFR EGFR EGFR,HER2
Indications
En monothérapie dans le
traitement de maintenance des
formes localement avancées ou
métastatiques du CBNPC chez
les patients avec une maladie
stable après 4 cycles d’une
première ligne de chimiothérapie
standard à base de sels de
platine.
Formes localement avancées ou
métastatiques du CBNPC après
échec d’au moins une ligne de
chimiothérapie.
Cancer du pancréas métastatique
en association à la gemcitabine.
CBNPC localement avancé ou
métastatique avec mutations
activatrices de l’EGFR.
Cancer du sein avec
surexpression de HER2 en
association à la capécitabine,
chez les patientes ayant une
maladie avancée ou métastatique
en progression après un
traitement antérieur ayant
comporté une anthracycline, un
taxane et un traitement ayant
inclus du trastuzumab en
situation métastatique.
Cancer du sein avec
surexpression de HER2 en
association à un inhibiteur de
l’aromatase, chez les patientes
ménopausées ayant une maladie
métastatique avec des récepteurs
hormonaux positifs et pour
lesquelles la chimiothérapie n’est
actuellement pas envisagée.
Effets indésirables
les plus fréquents
Éruptions cutanées, diarrhée,
kératite...
Diarrhée, vomissements, nausée,
stomatite, anorexie, réactions
cutanées, ALAT augmentée,
asthénie...
Diarrhée, vomissements, nausée,
anorexie, rash cutané, fatigue...
CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules, EGFR : epidermal growth factor receptor (HER1), HER2 : human epidermal growth factor
receptor 2.
myéloïde chronique. Chez ce patient, le traitement a
provoqué des œdèmes, effet indésirable observé sous nilo-
tinib. Une hypothyroïdie, pouvant causer des œdèmes,
a alors été recherchée chez ce patient et a été confir-
mée. Les œdèmes ont régressé et la fonction thyroïdienne
s’est améliorée suite à un traitement par lévothyroxine
tout en continuant le traitement par nilotinib. Les auteurs
suggèrent avec ce cas que l’hypothyroïdie devrait être
considérée comme une étiologie possible chez les patients
souffrant d’œdème sous inhibiteur de tyrosine kinase.
Erlotinib, géfitinib et lapatinib
À ce jour, aucune étude n’a été publiée et aucun cas
n’a été rapporté dans la littérature sur des effets indési-
rables au niveau thyroïdien qui auraient pu être induits
par ces inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l’EGFR.
Sunitinib
Le sunitinib est l’inhibiteur de tyrosine kinase qui
induit le plus fréquemment des cas de dysfonction thy-
roïdienne. L’étude prospective de Desai et al. [9] a évalué
la fonction thyroïdienne de 42 patients atteints de tumeur
stromale gastro-intestinale et traités par sunitinib pen-
dant 37 semaines en moyenne (intervalle de 10 à 167
semaines). Tous les patients avaient une fonction thyroï-
dienne normale au début de l’étude. Avec le sunitinib,
26 patients (62 %) ont présenté des valeurs de TSH
anormales. Quinze patients (36 %) ont développé une
hypothyroïdie persistante après 50 semaines de traite-
ment en moyenne avec une TSH supérieure à 7 mUI/L.
Sept patients (17 %) ont eu des élévations transitoires et
modestes de la TSH avec des concentrations entre 5 et
7 mUI/L. Quatre patients (10 %) ont eu une diminution iso-
lée de la TSH. Le risque de développer une hyperthyroïdie
mt, vol. 17, n◦4, octobre-décembre 2011 305
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Revue
Tableau 3. Les inhibiteurs du VEGFR [3].
DCI Sunitinib Sorafénib Pazopanib
Spécialité Sutent®Nexavar®Votrient®
AMM européenne 2006 2006 2010
Dosage 12,5 ; 25 ; 50 mg 200 mg 200 ; 400 mg
Forme Gélule Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé
Cibles connues VEGFR,PDGFR, c-Kit, Flt3,
CSF1R, RET
VEGFR-2 et-3, PDGFR-ß,c-Kit,
Flt3, B-Raf, C-Raf, RET
VEGFR,PDGFR,c-Kit
Indications
GIST maligne non résécable et/ou
métastatique, après échec d’un
traitement par l’imatinib dû à une
résistance ou à une intolérance.
Cancer du rein
avancé/métastatique.
Tumeur neuroendocrine du
pancréas non résécable ou
métastatique, bien différenciée,
avec progression de la maladie.
Carcinome hépatocellulaire.
Carcinome rénal avancé après
échec d’un traitement préalable à
base d’interféron ␣ou
d’interleukine 2 ou chez des
patients pour lesquels ces
traitements sont considérés
comme inadaptés.
Traitement de première ligne des
cancers du rein avancés et chez
les patients préalablement traités
par des cytokines à un stade
avancé de leur maladie.
Effets indésirables
les plus fréquents
Anémie, neutropénie,
thrombopénie, hypothyroïdie,
troubles du goût, céphalée,
fatigue, hypertension artérielle,
troubles gastro-intestinaux,
coloration cutanée, syndrome
mains-pieds, douleur des
membres...
Lymphopénie, hémorragie,
hypertension artérielle, diarrhée,
nausée, vomissements, rash
cutané, syndrome mains-pieds,
alopécie, fatigue...
Anorexie, dysgueusie,
hypertension artérielle, diarrhée,
nausée, vomissements,
modification de la couleur des
cheveux, fatigue, ALAT et ASAT
augmentées...
CSF1R : colony stimulating factor 1 receptor, Flt3 : fms-like tyrosine kinase receptor-3, GIST : gastrointestinal stromal tumour, PDGFR : platelet-
derived growth factor receptor, RET : récepteur du facteur neurotrophique de la lignée gliale, VEGFR : vascular endothelial growth factor
receptor. Remarque : B-Raf et C-Raf sont des sérines/thréonines kinases.
était augmenté avec la durée de traitement par sunitinib.
La TSH des quinze patients en hypothyroïdie a pu être
normalisée avec un traitement par lévothyroxine. Six des
quinze patients (40 %) en hypothyroïdie ont eu une ou
plusieurs valeurs de TSH inférieure à 0,5 mUI/L avant
l’hypothyroïdie, suggérant une thyroïdite. De plus, une
échographie a montré l’absence de tissu thyroïdien visible
chez deux patients en hyperthyroïdie.
Rini et al. [10] ont évalué rétrospectivement la fonc-
tion thyroïdienne de 66 patients atteints de cancer du rein
métastatique au cours de leur traitement par sunitinib. Cin-
quante six patients (85 %) avaient une anomalie ou plus
des tests de la fonction thyroïdienne, cohérentes avec une
hypothyroïdie [[merci à l’auteur de préciser]]. Parmi ces 56
patients, 47 (84 %) avaient des signes ou des symptômes
possiblement liés à l’hypothyroïdie, comme la fatigue, la
frilosité, les œdèmes périorbitaires, la rétention hydrique.
Dix sept patients (30 %) sur les 56 ont rec¸u un traitement
par lévothyroxine qui a permis d’améliorer les valeurs bio-
chimiques chez tous les patients, et les symptômes chez
9 d’entre eux. Les anticorps anti-thyroglobuline ont été
mesurés chez 44 patients et ont été trouvés supérieurs à la
normale chez 13 patients.
Dans l’étude rétrospective de Mannavola et al. [11],
24 patients atteints de tumeur stromale gastro-intestinale
ont été traités par sunitinib. Quarante-six pour cent des
patients ont développé une hypothyroïdie nécessitant un
traitement par lévothyroxine. Vint-cinq pour cent des
patients ont eu des valeurs de TSH transitoirement élevées.
Deux autres cas de patients atteints de cancer du rein
chez lesquels une thyroïde nodulaire a été diagnostiquée
ont eu une diminution marquée du volume de la thyroïde
pendant un traitement par sunitinib [12].
Enfin, d’autres études rapportant une hypothyroïdie
induite par le sunitinib ont été menées, montrant des inci-
dences variables.
Sorafénib
Le traitement par sorafénib est également associé à
des cas d’hypothyroïdie, mais dans une moindre mesure.
Tamaskar et al. [13] ont étudié l’incidence des altérations
306 mt, vol. 17, n◦4, octobre-décembre 2011
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