Le syndrome tardif aux neuroleptiques

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Neurologies • Janvier 2012 • vol. 15 • numéro 144 33
LE SYNDROME TARDIF
AUX NEUROLEPTIQUES
Le syndrome tardif aux neuro-
leptiques (ou “dyskinésies tar-
dives”) (1-4) consiste en l’appari-
tion de mouvements anormaux
involontaires (MAI) d’évolution
chronique, parfois irréversibles
(persistance des symptômes dans
plus de 50 % des cas malgré l’arrêt
du neuroleptique incriminé), chez
des patients traités par neurolep-
tiques depuis au moins 3 mois.
Cet important problème de santé
publique concerne 15 à 20 % des
*Groupe XELADYS
CHU d’Amiens : Pr Krystkowiak (coordonnateur), Dr Duru
CHU de Lille : Pr Defebvre, Dr Moreau, Dr Devos
CHU de Rouen : Dr Maltête
CHU de Caen : Pr Defer, Dr Danaila
CHU de Rennes : Pr Vérin, Dr Drapier
CHU de Nantes : Pr Derkinderen, Pr Damier
CHU de Limoges : Dr Gallouedec
CHU de Poitiers : Pr Houéto, Dr Benatru
CHU de Bordeaux : Pr Burbaud, Dr Guehl
CHU de Toulouse : Dr Brefel-Courbon, Dr Ory-Magne,
Dr Simonetta
CHU de Montpellier : Dr Gény
CHU de Nîmes : Dr Castelnovo
CHU de Marseille : Pr Azulay, Dr TWitjas, Dr Fluchere
CHU de Nice : Pr Borg, Dr Giordana
CH d’Aix en Provence : Dr Viallet, Dr Gayraud
CHU de Lyon : Pr Broussolle, Dr Thobois
CHU de Strasbourg : Pr Tranchant
CHU de Reims : Dr Doe
CHU Saint-Antoine, Paris : Dr Mesnage
CHU de Clermont-Ferrand : Pr Durif, Dr Ulla
patients sous neuroleptiques, psy-
chotropes parmi les plus prescrits
dans les pathologies mentales en
France, et impacte sérieusement
la qualité de vie.
LES FACTEURS DE RISQUE
L’âge et le sexe féminin sont établis.
Une posologie élevée du neurolep-
tique, une longue durée de traite-
ment, une aection psychiatrique
autre que la schizophrénie sont des
facteurs de risque probables. Le
traitement intermittent, les anté-
cédents de dyskinésies aigües, les
neuroleptiques puissants ou de du-
rée prolongée, l’utilisation de traite-
ments correcteurs notamment anti-
cholinergiques sont plus discutés.
UNE PHYSIOPATHOLOGIE
COMPLEXE
De nombreux systèmes de neu-
rotransmetteurs sont impliqués
dans sa physiopathologie, ex-
pliquant la multiplicité des ap-
proches thérapeutiques.
Cependant, leur corollaire est un
dysfonctionnement du système
des ganglions de la base, entraî-
nant un déséquilibre dopaminer-
gique au niveau striatal, avec un
blocage des récepteurs dopami-
nergiques D2 et une hypersensi-
bilité des récepteurs D1, le tout
aboutissant à une hyperactivité
de la voie thalamo-corticale, et par
conséquent à des MAI.
UNE PHÉNOMÉNOLOGIE
POLYMORPHE
Globalement, 3 tableaux cliniques
sont fréquemment rencontrés.
• Des mouvements choréi-
formes, c’est-à-dire des mou-
vements spontanés, irréguliers,
polymorphes. Ils intéressent prin-
cipalement l’extrémité céphalique
(ce sont les classiques “dyskinésies
bucco-faciales”) ; la langue est ani-
mée de mouvements incessants de
protraction et de retrait ; les lèvres
sont également concernées, ainsi
que parfois la mâchoire inférieure.
A côté du caractère disgracieux, de
xxxxx
xxxxx
xxxxxx
xxxxx
Le syndrome tardif
aux neuroleptiques
Quelle place pour la tétrabénazine ?
n Le syndrome tardif aux neuroleptiques, parfois irréversible, concerne 15 à 20 % des patients
sous neuroleptiques. Sa prise en charge est décevante. Excepté le traitement préventif, qui
consiste à ne prescrire des neuroleptiques que si l’indication est indiscutable, sa prise en charge
est décevante. Des études préliminaires ont toutefois suggéré l’intérêt de la tétrabénazine (Xé-
nazine®) dans cette indication. Leur niveau de preuve reste cependant faible, et c’est pour cette
raison que XELADYS, essai thérapeutique prospectif multicentrique en double aveugle versus
placebo impliquant 20 centres français, débutera en février 2012 afin d’évaluer l’efficacité et la
bonne tolérance de cette molécule dans cette indication.
Pierre Krystkowiak et le groupe XELADYS*

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la gêne liée au regard des autres,
les dyskinésies bucco-faciales peu-
vent aboutir dans certains cas à
une gêne dans la parole et dans la
prise des repas ou des boissons. Les
dyskinésies tardives peuvent être
plus diuses et impliquer le larynx
(dyskinésies et dysphonie laryn-
gées avec respiration siante), le
diaphragme (dyskinésies respira-
toires avec respiration irrégulière),
l’axe rachidien, les épaules et le bas-
sin (mouvements de rotation d’une
épaule, de danse à type d’ondula-
tion de la colonne, de twist ou de
balancement du bassin), ou encore
l’extrémité des membres, avec une
présentation choréo-athétosique
mais comportant toujours le même
caractère répétitif et stéréotypé.
• Des manifestations dysto-
niques qui se présentent comme
des mouvements involontaires
imposant à certaines parties des
membres ou à des parties du corps
des attitudes de torsion. Comme
les mouvements choréiformes,
elles sont le plus souvent focales
au niveau de la tête ou du cou,
avec notamment rétrocolis, anté-
colis ou torticolis, mais peuvent
intéresser préférentiellement ou
s’étendre au tronc ou aux membres
au cours de l’évolution.
• Dans l’akathisie tardive, le
patient a un sentiment interne
d’agitation avec incapacité à rester
immobile et compulsion de mou-
vement, pouvant être temporaire-
ment contrôlé par la volonté. Les
mouvements les plus fréquents
consistent à croiser/décroiser les
jambes en position assise ou à mar-
cher sur place en position debout.
Compte-tenu de leur discrétion
habituelle et de l’anosognosie, le
diagnostic du syndrome tardif n’est
pas fait habituellement à la suite
d’une plainte du patient, mais lors
de l’examen systématique des pa-
tients traités par les neuroleptiques.
LE DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
Il convient de diérencier les
syndromes tardifs post-neurolep-
tique d’autres manifestations mo-
trices anormales telles que :
• les dyskinésies tardives spon-
tanées : elles sont rencontrées
notamment chez le sujet âgé ;
• les dyskinésies secondaires :
- à un problème dentaire (dyskiné-
sies des édentés) ;
- à une pathologie psychiatrique
(stéréotypies, maniérisme) ;
- à un autre traitement médi-
camenteux non psychotrope
(L-dopa, phénytoïne, anticholi-
nergiques, contraceptifs oraux)
ou psychotrope mais non neuro-
leptique (antidépresseurs tricy-
cliques, benzodiazépines, lithium,
substances amphétaminiques) ;
- à une pathologie neurologique
héréditaire (maladie de Hunting-
ton), infectieuse (chorée de Sy-
denham), inflammatoire (lupus),
ou une pathologie secondaire à un
accident vasculaire cérébral.
DES CIRCONSTANCES
D’APPARITION VARIABLES
Des dyskinésies tardives des neu-
roleptiques peuvent apparaître :
• en cours de traitement (ce sont
des dyskinésies manifestes) ;
• lors d’une diminution de la poso-
logie (ce sont des dyskinésies mas-
quées) ;
• ou lors de l’arrêt du traitement
(ce sont des dyskinésies de retrait
ou withdrawal dyskinesia).
En cas d’arrêt du traitement neu-
roleptique, les dyskinésies tar-
dives peuvent s’intensifier de
façon transitoire, décroître, ou
même disparaître de façon pro-
gressive dans 25 à 50 % des cas.
En cas de maintien du traitement
neuroleptique, le syndrome tardif
s’aggrave quantitativement jusqu’à
un plateau, situé entre les 5e et 10e
années de traitement selon une
étude, et s’étend géographique-
ment dans plus de 30 % des cas.
UN TRAITEMENT
DÉCEVANT
LES MESURES PRÉVENTIVES
La stratégie thérapeutique des
dyskinésies tardives passe d’abord
par des mesures préventives et
l’établissement de règles d’usage
des neuroleptiques, devant la très
grande méconnaissance de leur
mécanisme d’apparition.
• Prévention primaire
L’objectif est la diminution de
l’incidence en évitant l’appari-
tion des dyskinésies tardives. La
prévention primaire repose sur
la pertinence et la rigueur dans
l’indication d’un traitement neu-
roleptique prolongé. L’indication
la mieux validée est les états psy-
chotiques chroniques, notamment
schizophréniques. Il convient de
bien évaluer avant la prescrip-
tion le rapport bénéfice/risque
en fonction des facteurs de risque
(patient âgé, patient de sexe fémi-
nin, antécédents de dysfonction-
nement cérébral).
• Prévention secondaire
Elle a pour but la diminution de
la prévalence en favorisant le dé-
pistage des dyskinésies tardives.
Elle s’appuie sur des principes
simples : tenter en permanence
d’utiliser les neuroleptiques si
possibles atypiques à la plus pe-
tite dose ecace (OMS, 1991),
pendant la durée de traitement la
plus brève, en limitant l’associa-
tion avec des correcteurs anticho-
linergiques (envisagés seulement

LE SYNDROME TARDIF AUX NEUROLEPTIQUES
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s’il existe un motif clinique et pour
une durée limitée), en surveillant
et en recherchant les dyskinésies
tardives pour en faire un diagnos-
tic précoce, permettant ainsi une
prise en charge précoce (réévalua-
tion détaillée et solidement argu-
mentée de l’indication du traite-
ment neuroleptique en terme de
rapport bénéfice/risque…).
LE TRAITEMENT ÉTIOLOGIQUE
Le traitement étiologique, qui
consiste à interrompre le neuro-
leptique incriminé, n’est ecace
que dans moins de 50 % des cas, le
syndrome tardif étant ainsi souvent
irréversible. Encore faut-il avoir la
possibilité de pouvoir l’interrompre,
ce qui est le plus souvent impossible
sous risque de voir la pathologie
mentale pour laquelle le neurolep-
tique a été prescrit se décompenser.
LE TRAITEMENT
SYMPTOMATIQUE : DÉCEVANT
DANS LA PLUPART DES CAS
Un grand nombre de traitements a
été tenté, le plus souvent sur de pe-
tites séries et en ouvert, les études
contrôlées étant relativement peu
nombreuses. Dans le tableau 1 sont
présentés les principaux médica-
ments testés. Nous évoquerons
ici plus particulièrement certains
médicaments.
En terme d’Evidence Based Me-
decine, le niveau de preuve de ces
études est faible.
• L’augmentation des doses de
neuroleptique
Elle améliore les dyskinésies tar-
dives dans un premier temps, mais
le problème n’est que reporté dans
le temps ; une nouvelle apparition
quelque temps plus tard des dys-
kinésies contraindra une fois de
plus à augmenter la posologie pour
recommencer ensuite selon un
cercle vicieux aboutissant in fine
à des eets secondaires de plus en
plus sévères. C’est pourquoi cette
stratégie thérapeutique est de plus
en plus abandonnée.
• La diminution de la posologie
du neuroleptique
Elle majore les dyskinésies tar-
dives dans un premier temps, mais
la symptomatologie s’amende en-
suite progressivement.
De ce fait, cette stratégie théra-
peutique doit être tentée lorsque
la diminution des doses, voire l’ar-
rêt des neuroleptiques est envisa-
geable.
• Le remplacement d’un neuro-
leptique par un autre
Il est conseillé lorsque le maintien
de ces derniers est indispensable
ou lorsque les dyskinésies persis-
tent à l’arrêt des neuroleptiques.
Il convient dans ce cas d’utiliser
chaque fois que possible les neuro-
leptiques atypiques qui sont d’in-
troduction relativement récente
(clozapine, rispéridone, olanza-
pine). De plus en plus, ces derniers
sont envisagés en première inten-
tion comme en cas de survenue de
dyskinésies tardives, car ils sem-
blent en eet entraîner moins de
dyskinésies tardives, mais aussi
réduire les dyskinésies tardives
lorsqu’ils viennent en substitution
d’autres neuroleptiques.
• Les anticholinergiques
Ils n’améliorent pas et peuvent
même aggraver les dyskinésies
tardives de type choréiques, no-
Tableau 1 - Traitements médicaux testés dans les syndromes
tardifs.
Classe médicamenteuse Médicament
Antagonistes dopaminergiques Neuroleptiques
Dépléteurs en dopamine Réserpine
Méthyldopa
Cholinomimétiques Choline
Déanol
Lécithine
Physostigmine
Anticonvulsivants Valproate de sodium
Benzodiazépines et agonistes du GABA Clonazépam
Baclofène
Muscimol
Progabide
- acétylénique GABA
- vinyl GABA (vigabatrin)
Calcium-bloquants Diltiazem
Nifédipine
Vérapamil
Bêtabloquants Propranolol
Antioxydants Vitamine E
Produits administrés par voie locale Toxine botulinique
Autres médicaments Amantadine
Apomorphine
Bromocriptine
Buspirone
Œstrogènes
Opiacés
Pyridoxine
Traitements non médicamenteux Sismothérapie

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tamment les dyskinésies bucco-
faciales, et, s’ils étaient prescrits,
doivent être arrêtés.
• Les autres thérapeutiques
proposées
Elles sont généralement bien tolé-
rées, mais avec une ecacité sou-
vent incertaine ou insusante ou
transitoire, qu’il s’agisse des benzo-
diazépines, notamment le clonazé-
pam, de l’acide valproïque, des bê-
tabloquants comme le propranolol,
ou de la vitamine E. La toxine botu-
linique peut être d’un apport inté-
ressant dans certains cas de dyski-
nésies et de dystonies tardives.
• Le traitement chirurgical
Une mention spéciale doit être
faite pour le traitement chirurgi-
cal : des résultats encourageants
mais réservés à des cas extrêmes
car la morbi-mortalité de la neuro-
chirurgie fonctionnelle, en l’occur-
rence la stimulation cérébrale pro-
fonde du pallidum interne, n’est
pas nulle, même si les 1ers résultats
sont très encourageants (étude
STARDYS pilotée par l’équipe
Nantaise de Ph. Damier) (5).
L’ESPOIR DE LA
TÉTRABÉNAZINE
Une seule exception au désert
thérapeutique médicamenteux, la
tétrabénazine, dépléteur dopami-
nergique de mécanisme complexe
commercialisé sous le nom de
Xénazine® (posologie maximale :
200 mg/jour) (6). Empiriquement,
les neurologues spécialisés en pa-
thologie du mouvement sont quasi
unanimes : son ecacité est très
bonne, avec une bonne tolérance.
Certaines études préliminaires
ont conforté cette impression.
Cependant, leur niveau de preuve
reste faible et c’est la raison pour
laquelle nous nous proposons de
mettre en place XELADYS, essai
thérapeutique prospectif multi-
centrique en double aveugle ver-
sus placebo impliquant 20 centres
français et qui débutera en février
2012. Les critères d’évaluation
sont purement cliniques, à l’aide
d’échelles validées et reconnues
dans le syndrome tardif. L’objectif
principal est ainsi d’améliorer le
score de l’Extrapyramidal Symp-
toms Rating Scale (ESRS) d’au
moins 30 % et de monter la bonne
tolérance de cette molécule. n
Correspondance
Pr Pierre Krystkowiak
Service de neurologie, EA4559
CHU d’Amiens, Place Victor Pauchet
80054 Amiens Cedex 1
Tél. : [phone]
Fax : [phone]
E-mail : krystkowiak.pierre@
chu-amiens.fr
Mots-clés :
Neuroleptiques, Dyskinésies, Mou-
vements choréiformes, Dystonie,
Akathisie, Anosognosie, Dopamine,
Tétrabénazine, Clozapine, Rispéri-
done, Olanzapine, Anticholinergiques,
Clonazépam, Acide valproïque,
Bêtabloquants, Vitamine E, Neurochi-
rurgie fonctionnelle
Quels patients pour XELADYS ?
Les patients présentant un syndrome tardif invalidant (c’est-à-dire entraî-
nant un handicap fonctionnel et/ou un retentissement dans la vie quoti-
dienne) peuvent être adressés en consultation aux membres du groupe
XELADYS afin de leur fournir toutes les informations qui permettront
d’éclairer leur décision quant à leur participation à cette étude.
Les patients sous neuroleptiques pourront continuer ce traitement, pour
peu que la dose soit stable pendant les 3 mois de l’étude, ce qui néces-
site donc que la pathologie (psychiatrique ou autre) pour laquelle ces
patients reçoivent des neuroleptiques soit également stabilisée.
V0 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7
Visite de fin d’étude
Sélection
Information
Recueil du consentement
Randomisation
Titration Pallier Wash-out
Tétrabénazine
Placébo
...
...
Déroulement de l’étude XELADYS
1. Gardos G, Casey DE, Cole JO et al. Ten years outcome of tardive dyskine-
sia. Am J Psychiatry 1994 ; 151 : 836-41.
2. Jeste DV, Caliguri MP. Tardive dyskinesia. Schizophr Bull 1993 ; 19 : 303-
16.
3. Kiriakakis V, Bhatia KP, Quinn NP, Mardsen CD. The natural history of tar-
dive dystonia. A long-term follow-up study of 107 cases. Brain 1998 ; 121 :
2053-66.
4. Wolf MA, Villeneuve A. Les effets indésirables des neuroleptiques.
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5. Damier P, Thobois S, Witjas T et al., for the French Stimulation for Tardive
Dyskinesia (STARDYS) Study Group. Bilateral deep brain stimulation of the
globus pallidus to treat tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry 2007 ; 64 :
170-6.
6. Guay DR. Tetrabenazine, a monoamine-depleting drug used in the
treatment of hyperkinetic movement disorders. Am J Geriatr Pharmaco-
ther 2010 ; 8 : 331-73.
BiBliographie