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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969
: Professeur Abdelmalek FARAJ
1969 – 1974
: Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981
: Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989
: Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997
: Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003
: Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013
: Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
: Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih
Pr. TAOBANE Hamid*
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif
Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI
Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi
Pr. SETTAF Abdellatif
Médecine Interne
Anesthésie -Réanimation
Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima
Pr. BENSAID Younes
Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa
Cardiologie
Pathologie Chirurgicale
Neurologie
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria
Pr. EL YAACOUBI Moradh
Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah
Pr. LACHKAR Hassan
Pr. YAHYAOUI Mohamed
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib
Pr. DAFIRI Rachida
Pr. HERMAS Mohamed
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
Pr. ADNAOUI Mohamed
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali*
Pr. CHAD Bouziane
Pr. CHKOFF Rachid
Pr. HACHIM Mohammed*
Pr. KHARBACH Aîcha
Pr. MANSOURI Fatima
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda
Pr. TAZI Saoud Anas
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia
Pr. AZZOUZI Abderrahim
Pr. BAYAHIA Rabéa
Pr. BELKOUCHI Abdelkader
Pr. BENABDELLAH Chahrazad
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif
Pr. BENSOUDA Yahia
Pr. BERRAHO Amina
Pr. BEZZAD Rachid
Pr. CHABRAOUI Layachi
Pr. CHERRAH Yahia
Pr. CHOKAIRI Omar
Pr. JANATI Idrissi Mohamed*
Pr. KHATTAB Mohamed
Pr. SOULAYMANI Rachida
Pr. TAOUFIK Jamal
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed
Pr. BENSOUDA Adil
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza
Pr. CHRAIBI Chafiq
Pr. DAOUDI Rajae
Pr. DEHAYNI Mohamed*
Pr. EL OUAHABI Abdessamad
Pr. FELLAT Rokaya
Radiologie
Gastro-Entérologie
Traumatologie Orthopédie
Gastro-Entérologie
Médecine Interne
Neurologie
Chirurgie Pédiatrique
Radiologie
Traumatologie Orthopédie
Médecine Interne
Cardiologie
Pathologie Chirurgicale
Pathologie Chirurgicale
Médecine-Interne
Gynécologie -Obstétrique
Anatomie-Pathologique
Neurologie
Anesthésie Réanimation
Anatomie-Pathologique
Anesthésie Réanimation
Néphrologie
Chirurgie Générale
Hématologie
Chirurgie Générale
Pharmacie galénique
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Biochimie et Chimie
Pharmacologie
Histologie Embryologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Pharmacologie
Chimie thérapeutique
Chirurgie Générale
Anesthésie Réanimation
Radiologie
Gastro-Entérologie
Gynécologie Obstétrique
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Neurochirurgie
Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss*
Pr. JIDDANE Mohamed
Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine
Pr. TAGHY Ahmed
Pr. ZOUHDI Mimoun
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine
Pr. BEN RAIS Nozha
Pr. CAOUI Malika
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Pr. EL AMRANI Sabah
Pr. EL AOUAD Rajae
Pr. EL BARDOUNI Ahmed
Pr. EL HASSANI My Rachid
Pr. ERROUGANI Abdelkader
Pr. ESSAKALI Malika
Pr. ETTAYEBI Fouad
Pr. HADRI Larbi*
Pr. HASSAM Badredine
Pr. IFRINE Lahssan
Pr. JELTHI Ahmed
Pr. MAHFOUD Mustapha
Pr. MOUDENE Ahmed*
Pr. RHRAB Brahim
Pr. SENOUCI Karima
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed*
Pr. ABDELHAK M’barek
Pr. BELAIDI Halima
Pr. BRAHMI Rida Slimane
Pr. BENTAHILA Abdelali
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali
Pr. BERRADA Mohamed Saleh
Pr. CHAMI Ilham
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae
Pr. EL ABBADI Najia
Pr. HANINE Ahmed*
Pr. JALIL Abdelouahed
Pr. LAKHDAR Amina
Pr. MOUANE Nezha
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane
Pr. AMRAOUI Mohamed
Pr. BAIDADA Abdelaziz
Pr. BARGACH Samir
Pr. CHAARI Jilali*
Pr. DIMOU M’barek*
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine*
Pr. EL MESNAOUI Abbes
Médecine Interne
Anatomie
Gynécologie Obstétrique
Chirurgie Générale
Microbiologie
Radiothérapie
Biophysique
Biophysique
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Gynécologie Obstétrique
Immunologie
Traumato-Orthopédie
Radiologie
Chirurgie Générale
Immunologie
Chirurgie Pédiatrique
Médecine Interne
Dermatologie
Chirurgie Générale
Anatomie Pathologique
Traumatologie – Orthopédie
Traumatologie- Orthopédie
Gynécologie –Obstétrique
Dermatologie
Urologie
Chirurgie – Pédiatrique
Neurologie
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Gynécologie – Obstétrique
Traumatologie – Orthopédie
Radiologie
Ophtalmologie
Neurochirurgie
Radiologie
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Réanimation Médicale
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Gynécologie Obstétrique
Médecine Interne
Anesthésie Réanimation
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila
Pr. HDA Abdelhamid*
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed
Pr. MANSOURI Aziz*
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia
Pr. SEFIANI Abdelaziz
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya*
Pr. BELKACEM Rachid
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan
Pr. GAOUZI Ahmed
Pr. MAHFOUDI M’barek*
Pr. MOHAMMADI Mohamed
Pr. OUADGHIRI Mohamed
Pr. OUZEDDOUN Naima
Pr. ZBIR EL Mehdi*
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan
Pr. BEN SLIMANE Lounis
Pr. BIROUK Nazha
Pr. CHAOUIR Souad*
Pr. ERREIMI Naima
Pr. FELLAT Nadia
Pr. GUEDDARI Fatima Zohra
Pr. HAIMEUR Charki*
Pr. KADDOURI Noureddine
Pr. KOUTANI Abdellatif
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ
Pr. OUAHABI Hamid*
Pr. TAOUFIQ Jallal
Pr. YOUSFI MALKI Mounia
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA
Pr. BENOMAR ALI
Pr. BOUGTAB Abdesslam
Pr. ER RIHANI Hassan
Pr. EZZAITOUNI Fatima
Pr. LAZRAK Khalid *
Pr. BENKIRANE Majid*
Pr. KHATOURI ALI*
Pr. LABRAIMI Ahmed*
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed*
Pr. AIT OUMAR Hassan
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd
Oto-Rhino-Laryngologie
Cardiologie
Urologie
Radiothérapie
Ophtalmologie
Génétique
Réanimation Médicale
Radiologie
Chirurgie Pédiatrie
Ophtalmologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Radiologie
Médecine Interne
Traumatologie-Orthopédie
Néphrologie
Cardiologie
Gynécologie-Obstétrique
Urologie
Neurologie
Radiologie
Pédiatrie
Cardiologie
Radiologie
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Pédiatrique
Urologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Neurologie
Psychiatrie
Gynécologie Obstétrique
Gastro-Entérologie
Neurologie
Chirurgie Générale
Oncologie Médicale
Néphrologie
Traumatologie Orthopédie
Hématologie
Cardiologie
Anatomie Pathologique
Pneumophtisiologie
Pédiatrie
Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer
Pr. ECHARRAB El Mahjoub
Pr. EL FTOUH Mustapha
Pr. EL MOSTARCHID Brahim*
Pr. EL OTMANY Azzedine
Pr. ISMAILI Mohamed Hatim
Pr. ISMAILI Hassane*
Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim*
Pr. TACHINANTE Rajae
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia
Pr. AIT OURHROUI Mohamed
Pr. AJANA Fatima Zohra
Pr. BENAMR Said
Pr. CHERTI Mohammed
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma
Pr. EL HASSANI Amine
Pr. EL KHADER Khalid
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah*
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan
Pr. HSSAIDA Rachid*
Pr. LAHLOU Abdou
Pr. MAFTAH Mohamed*
Pr. MAHASSINI Najat
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae
Pr. NASSIH Mohamed*
Pr. ROUIMI Abdelhadi*
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH*
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil
Pr. BALKHI Hicham*
Pr. BELMEKKI Mohammed
Pr. BENABDELJLIL Maria
Pr. BENAMAR Loubna
Pr. BENAMOR Jouda
Pr. BENELBARHDADI Imane
Pr. BENNANI Rajae
Pr. BENOUACHANE Thami
Pr. BENYOUSSEF Khalil
Pr. BERRADA Rachid
Pr. BEZZA Ahmed*
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi
Pr. BOUMDIN El Hassane*
Pr. CHAT Latifa
Pr. DAALI Mustapha*
Pr. DRISSI Sidi Mourad*
Pneumo-phtisiologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Générale
Pneumo-phtisiologie
Neurochirurgie
Chirurgie Générale
Anesthésie-Réanimation
Traumatologie Orthopédie
Gastro-Entérologie
Anesthésie-Réanimation
Anesthésie-Réanimation
Médecine Interne
Neurologie
Dermatologie
Gastro-Entérologie
Chirurgie Générale
Cardiologie
Anesthésie-Réanimation
Pédiatrie
Urologie
Rhumatologie
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Anesthésie-Réanimation
Traumatologie Orthopédie
Neurochirurgie
Anatomie Pathologique
Pédiatrie
Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Neurologie
ORL
Anesthésie-Réanimation
Anesthésie-Réanimation
Ophtalmologie
Neurologie
Néphrologie
Pneumo-phtisiologie
Gastro-Entérologie
Cardiologie
Pédiatrie
Dermatologie
Gynécologie Obstétrique
Rhumatologie
Anatomie
Radiologie
Radiologie
Chirurgie Générale
Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid
Pr. EL MADHI Tarik
Pr. EL MOUSSAIF Hamid
Pr. EL OUNANI Mohamed
Pr. ETTAIR Said
Pr. GAZZAZ Miloudi*
Pr. GOURINDA Hassan
Pr. HRORA Abdelmalek
Pr. KABBAJ Saad
Pr. KABIRI EL Hassane*
Pr. LAMRANI Moulay Omar
Pr. LEKEHAL Brahim
Pr. MAHASSIN Fattouma*
Pr. MEDARHRI Jalil
Pr. MIKDAME Mohammed*
Pr. MOHSINE Raouf
Pr. NOUINI Yassine
Pr. SABBAH Farid
Pr. SEFIANI Yasser
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane*
Pr. AMEUR Ahmed *
Pr. AMRI Rachida
Pr. AOURARH Aziz*
Pr. BAMOU Youssef *
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene*
Pr. BENZEKRI Laila
Pr. BENZZOUBEIR Nadia
Pr. BERNOUSSI Zakiya
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya*
Pr. CHOHO Abdelkrim *
Pr. CHKIRATE Bouchra
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair
Pr. EL BARNOUSSI Leila
Pr. EL HAOURI Mohamed *
Pr. EL MANSARI Omar*
Pr. ES-SADEL Abdelhamid
Pr. FILALI ADIB Abdelhai
Pr. HADDOUR Leila
Pr. HAJJI Zakia
Pr. IKEN Ali
Pr. ISMAEL Farid
Pr. JAAFAR Abdeloihab*
Pr. KRIOUILE Yamina
Pr. LAGHMARI Mina
Pr. MABROUK Hfid*
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss*
Anesthésie-Réanimation
Neuro-Chirurgie
Chirurgie-Pédiatrique
Ophtalmologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Neuro-Chirurgie
Chirurgie-Pédiatrique
Chirurgie Générale
Anesthésie-Réanimation
Chirurgie Thoracique
Traumatologie Orthopédie
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Médecine Interne
Chirurgie Générale
Hématologie Clinique
Chirurgie Générale
Urologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pédiatrie
Anatomie Pathologique
Urologie
Cardiologie
Gastro-Entérologie
Biochimie-Chimie
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Dermatologie
Gastro-Entérologie
Anatomie Pathologique
Psychiatrie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Chirurgie Pédiatrique
Gynécologie Obstétrique
Dermatologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Ophtalmologie
Urologie
Traumatologie Orthopédie
Traumatologie Orthopédie
Pédiatrie
Ophtalmologie
Traumatologie Orthopédie
Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid*
Pr. NAITLHO Abdelhamid*
Pr. OUJILAL Abdelilah
Pr. RACHID Khalid *
Pr. RAISS Mohamed
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha*
Pr. RHOU Hakima
Pr. SIAH Samir *
Pr. THIMOU Amal
Pr. ZENTAR Aziz*
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan
Pr. AMRANI Mariam
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas
Pr. BENKIRANE Ahmed*
Pr. BOUGHALEM Mohamed*
Pr. BOULAADAS Malik
Pr. BOURAZZA Ahmed*
Pr. CHAGAR Belkacem*
Pr. CHERRADI Nadia
Pr. EL FENNI Jamal*
Pr. EL HANCHI ZAKI
Pr. EL KHORASSANI Mohamed
Pr. EL YOUNASSI Badreddine*
Pr. HACHI Hafid
Pr. JABOUIRIK Fatima
Pr. KHABOUZE Samira
Pr. KHARMAZ Mohamed
Pr. LEZREK Mohammed*
Pr. MOUGHIL Said
Pr. TARIB Abdelilah*
Pr. TIJAMI Fouad
Pr. ZARZUR Jamila
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah
Pr. AL KANDRY Sif Eddine*
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid
Pr. ALLALI Fadoua
Pr. AMAZOUZI Abdellah
Pr. AZIZ Noureddine*
Pr. BAHIRI Rachid
Pr. BARKAT Amina
Pr. BENHALIMA Hanane
Pr. BENYASS Aatif
Pr. BERNOUSSI Abdelghani
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed
Pr. DOUDOUH Abderrahim*
Pr. EL HAMZAOUI Sakina*
Pr. HAJJI Leila
Cardiologie
Médecine Interne
Oto-Rhino-Laryngologie
Traumatologie Orthopédie
Chirurgie Générale
Pneumophtisiologie
Néphrologie
Anesthésie Réanimation
Pédiatrie
Chirurgie Générale
Ophtalmologie
Anatomie Pathologique
Oto-Rhino-Laryngologie
Gastro-Entérologie
Anesthésie Réanimation
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Neurologie
Traumatologie Orthopédie
Anatomie Pathologique
Radiologie
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Cardiologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Gynécologie Obstétrique
Traumatologie Orthopédie
Urologie
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pharmacie Clinique
Chirurgie Générale
Cardiologie
Chirurgie Réparatrice et Plastique
Chirurgie Générale
Microbiologie
Rhumatologie
Ophtalmologie
Radiologie
Rhumatologie
Pédiatrie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Cardiologie
Ophtalmologie
Ophtalmologie
Biophysique
Microbiologie
Cardiologie (mise en disposition)
Pr. HESSISSEN Leila
Pr. JIDAL Mohamed*
Pr. LAAROUSSI Mohamed
Pr. LYAGOUBI Mohammed
Pr. NIAMANE Radouane*
Pr. RAGALA Abdelhak
Pr. SBIHI Souad
Pr. ZERAIDI Najia
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen*
Pr. AKJOUJ Said*
Pr. BELMEKKI Abdelkader*
Pr. BENCHEIKH Razika
Pr. BIYI Abdelhamid*
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine
Pr. BOULAHYA Abdellatif*
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas
Pr. DOGHMI Nawal
Pr. ESSAMRI Wafaa
Pr. FELLAT Ibtissam
Pr. FAROUDY Mamoun
Pr. GHADOUANE Mohammed*
Pr. HARMOUCHE Hicham
Pr. HANAFI Sidi Mohamed*
Pr. IDRISS LAHLOU Amine*
Pr. JROUNDI Laila
Pr. KARMOUNI Tariq
Pr. KILI Amina
Pr. KISRA Hassan
Pr. KISRA Mounir
Pr. LAATIRIS Abdelkader*
Pr. LMIMOUNI Badreddine*
Pr. MANSOURI Hamid*
Pr. OUANASS Abderrazzak
Pr. SAFI Soumaya*
Pr. SEKKAT Fatima Zahra
Pr. SOUALHI Mouna
Pr. TELLAL Saida*
Pr. ZAHRAOUI Rachida
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid
Pr. ACHACHI Leila
Pr. ACHOUR Abdessamad*
Pr. AIT HOUSSA Mahdi*
Pr. AMHAJJI Larbi*
Pr. AMMAR Haddou*
Pédiatrie
Radiologie
Chirurgie Cardio-vasculaire
Parasitologie
Rhumatologie
Gynécologie Obstétrique
Histo-Embryologie Cytogénétique
Gynécologie Obstétrique
Anesthésie Réanimation
Rhumatologie
Radiologie
Hématologie
O.R.L
Biophysique
Chirurgie - Pédiatrique
Chirurgie Cardio – Vasculaire
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Gastro-entérologie
Cardiologie
Anesthésie Réanimation
Urologie
Médecine Interne
Anesthésie Réanimation
Microbiologie
Radiologie
Urologie
Pédiatrie
Psychiatrie
Chirurgie – Pédiatrique
Pharmacie Galénique
Parasitologie
Radiothérapie
Psychiatrie
Endocrinologie
Psychiatrie
Pneumo – Phtisiologie
Biochimie
Pneumo – Phtisiologie
Réanimation médicale
Pneumo phtisiologie
Chirurgie générale
Chirurgie cardio vasculaire
Traumatologie orthopédie
ORL
Pr. AOUFI Sarra
Pr. BAITE Abdelouahed*
Pr. BALOUCH Lhousaine*
Pr. BENZIANE Hamid*
Pr. BOUTIMZIANE Nourdine
Pr. CHARKAOUI Naoual*
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader*
Pr. ELABSI Mohamed
Pr. EL BEKKALI Youssef*
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid
Pr. EL OMARI Fatima
Pr. GANA Rachid
Pr. GHARIB Noureddine
Pr. HADADI Khalid*
Pr. ICHOU Mohamed*
Pr. ISMAILI Nadia
Pr. KEBDANI Tayeb
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar*
Pr. LOUZI Lhoussain*
Pr. MADANI Naoufel
Pr. MAHI Mohamed*
Pr. MARC Karima
Pr. MASRAR Azlarab
Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid
Pr. MOUTAJ Redouane *
Pr. MRABET Mustapha*
Pr. MRANI Saad*
Pr. OUZZIF Ez zohra*
Pr. RABHI Monsef*
Pr. RADOUANE Bouchaib*
Pr. SEFFAR Myriame
Pr. SEKHSOKH Yessine*
Pr. SIFAT Hassan*
Pr. TABERKANET Mustafa*
Pr. TACHFOUTI Samira
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq*
Pr. TANANE Mansour*
Pr. TLIGUI Houssain
Pr. TOUATI Zakia
Parasitologie
Anesthésie réanimation
Biochimie-chimie
Pharmacie clinique
Ophtalmologie
Pharmacie galénique
Chirurgie générale
Chirurgie générale
Chirurgie cardio vasculaire
Anesthésie réanimation
Psychiatrie
Neuro chirurgie
Chirurgie plastique et réparatrice
Radiothérapie
Oncologie médicale
Dermatologie
Radiothérapie
Anesthésie réanimation
Microbiologie
Réanimation médicale
Radiologie
Pneumo phtisiologie
Hématologique
Anesthésier réanimation
Parasitologie
Médecine préventive santé publique et hygiène
Virologie
Biochimie-chimie
Médecine interne
Radiologie
Microbiologie
Microbiologie
Radiothérapie
Chirurgie vasculaire périphérique
Ophtalmologie
Chirurgie générale
Traumatologie orthopédie
Parasitologie
Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN
Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed*
Pr TAHIRI My El Hassan*
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali*
Pr. AGDR Aomar*
Pr. AIT ALI Abdelmounaim*
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia
Pr. AKHADDAR Ali*
Pr. ALLALI Nazik
Pr. AMAHZOUNE Brahim*
Pr. AMINE Bouchra
Pr. ARKHA Yassir
Pr. AZENDOUR Hicham*
Pr. BELYAMANI Lahcen*
Pr. BJIJOU Younes
Pr. BOUHSAIN Sanae*
Pr. BOUI Mohammed*
Pr. BOUNAIM Ahmed*
Pr. BOUSSOUGA Mostapha*
Pr. CHAKOUR Mohammed *
Pr. CHTATA Hassan Toufik*
Pr. DOGHMI Kamal*
Pr. EL MALKI Hadj Omar
Pr. EL OUENNASS Mostapha*
Pr. ENNIBI Khalid*
Pr. FATHI Khalid
Pr. HASSIKOU Hasna *
Pr. KABBAJ Nawal
Pr. KABIRI Meryem
Pr. KADI Said *
Pr. KARBOUBI Lamya
Pr. L’KASSIMI Hachemi*
Pr. LAMSAOURI Jamal*
Pr. MARMADE Lahcen
Pr. MESKINI Toufik
Pr. MESSAOUDI Nezha *
Pr. MSSROURI Rahal
Pr. NASSAR Ittimade
Pr. OUKERRAJ Latifa
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani *
Pr. ZOUHAIR Said*
Médecine interne
Pédiatre
Chirurgie Générale
Neurologie
Neuro-chirurgie
Radiologie
Chirurgie Cardio-vasculaire
Rhumatologie
Neuro-chirurgie
Anesthésie Réanimation
Anesthésie Réanimation
Anatomie
Biochimie-chimie
Dermatologie
Chirurgie Générale
Traumatologie orthopédique
Hématologie biologique
Chirurgie vasculaire périphérique
Hématologie clinique
Chirurgie Générale
Microbiologie
Médecine interne
Gynécologie obstétrique
Rhumatologie
Gastro-entérologie
Pédiatrie
Traumatologie orthopédique
Pédiatrie
Microbiologie
Chimie Thérapeutique
Chirurgie Cardio-vasculaire
Pédiatrie
Hématologie biologique
Chirurgie Générale
Radiologie
Cardiologie
Pneumo-phtisiologie
Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha
Pr. AMEZIANE Taoufiq*
Pr. BELAGUID Abdelaziz
Pr. BOUAITY Brahim*
Pr. CHADLI Mariama*
Pr. CHEMSI Mohamed*
Anesthésie réanimation
Médecine interne
Physiologie
ORL
Microbiologie
Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah*
Pr. DARBI Abdellatif*
Pr. DENDANE Mohammed Anouar
Pr. EL HAFIDI Naima
Pr. EL KHARRAS Abdennasser*
Pr. EL MAZOUZ Samir
Pr. EL SAYEGH Hachem
Pr. ERRABIH Ikram
Pr. LAMALMI Najat
Pr. LEZREK Mounir
Pr. MALIH Mohamed*
Pr. MOSADIK Ahlam
Pr. MOUJAHID Mountassir*
Pr. NAZIH Mouna*
Pr. ZOUAIDIA Fouad
Biochimie chimie
Radiologie
Chirurgie pédiatrique
Pédiatrie
Radiologie
Chirurgie plastique et réparatrice
Urologie
Gastro entérologie
Anatomie pathologique
Ophtalmologie
Pédiatrie
Anesthésie Réanimation
Chirurgie générale
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Anatomie pathologique
Mai 2012
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Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna
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Pr. RAISSOUNI Maha*
Chirurgie Pédiatrique
Anesthésie Réanimation
Psychiatrie
Traumatologie Orthopédique
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Médecine Interne
Pneumophtisiologie
Chirurgie Pédiatrique
Anatomie pathologique
Psychiatrie
Cardiologie
Février 2013
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Pr. AIT EL CADI Mina
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Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain
Pr. BENCHEKROUN Laila
Pr. BENKIRANE Souad
Pr. BENNANA Ahmed*
Pr. BENSEFFAJ Nadia
Pr. BENSGHIR Mustapha*
Pr. BENYAHIA Mohammed*
Pr. BOUATIA Mustapha
Pr. BOUABID Ahmed Salim*
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba
Pr. CHAIB Ali*
Pr. DENDANE Tarek
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Toxicologie
Gastro-ENT2ROLOGIE
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Anesthésie Réanimation
Réanimation Médicale
Anesthésie Réanimation
Biochimie-Chimie
Hématologie
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Mise à jour le 13/02/2014 par le
Service des Ressources Humaines
Dédicaces
A mon ange de douceur, A ma chère mère,
A la plus merveilleuse des mères. J’espère réaliser en ce jour,
l’un de tes rêves.
Aucune dédicace, aucun mot, aucun acte ne saura it exprimer
le dévouement et l’amour que je te porte.
Tes sacrifices, tes prières, et tes encouragements m’ont permis
de dépasser toutes les difficultés.
Puisse Dieu être le témoin de ma prof onde reconnaissa nce et
t’accorder la santé, le bonheur et une longue vie.
A mon très cher père,
A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace ne saurait
exprimer, à sa juste valeur, mon grand amour,
mon respect et ma reconnaissa nce.
A mes très chères sœurs et frères
Aucune expression ne pourra dévoiler ce que vous présentez pour moi. Je
vous dédie le fruit de votre soutien moral. Que Dieu vous protège et nous
garde touj ours unies, je vous adore.
A t ous mes ami(e)s,
En souvenir des moments agréab les passées ensembles. Je ne peux trouver
les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et mes pensées,
vous êtes pour moi des frères et sœurs et ami(e)s sur qui je peux compter.
En témoignage de l’amitié qui nous unit je vous dédie ce travail et je vous
souhaite une vie pleine de santé et bonheur.
A t ous nos ma îtres, aux pers onne ls administ ratif et médical
de la faculté de médecine et de pharmacie Rabat
A t out mes collègues et cama rades de promotion
À t ous ceux qui ont cont ribué à ma format ion.
Remerciements
A NOTR E M AITRE ET PR ESIDENT E DE T HESE
MONSIEUR Abdelkader B ELM EKKI
Professeur en hématologi e
M’avez fait l’honneur d’accepter de présider l e jury de ma thèse.
Votre sérieux vos qualités humai nes professionnelles ont toujours
suscité notre ad miration
Je saisie cette occasion pour vous exprimez mon profond r espect et
notre sincère gratitude et nos vifs remer ciements
A NOTR E M AITRE ET R APORTEUR DE THESE
M ADAME SO UAD B ENKIR ANE
Professeur agr égée en hématologi e bi ologi que
J’ai été touché par votre sympathie et votre amabilité, propice à
l’écoute et à l’ échange.
Vous m’avez fait le gra nd honneur d’accepter de me diriger dans ce
travail avec bienveillance et rigueur. Votre attachement au travail bien
fait est l’objet de ma
Considération.
Votre a mabilité, votre dyna misme, votre dévouement pour le travail
et votre compétence ont suscité mon admiration.
Veuillez trouver dans ce travail, très chèr e maître, l e témoignage de
ma gratitude et l’expression de mes sentiments les plus respectueux.
Merci bea ucoup Mme B ENKIR ANE
A NOTR E M AITRE ET JUGE DE T HESE
MONSIEUR AZlarab M ASR AR
Professeur en hématologi e biol ogi que
Je vous suis extrêmement reconnaissante d’avoir
accepté de juger notre travail.
Au sei n du service d’hématol ogie CHU Ibn Si na de rabat
vous avez instauré Un li eu de travail favorable
et un climat chaleureux et convivial,
Nous avons pour vous un grand respect qu’i mposent vos
connaissances et votre compétence. Soyez assuré de notre haute
considération et de notre reconnaissance
Veuillez trouver dans ce travail un modeste témoigna ge
de mon admiration et de ma gratitude pour la
qualité de l’ enseignement que vous nous avez
dispensé durant nos années d’études.
Merci infini ment Mr AZLarab
A NOTR E M AITRE ET JUGE DE T HESE
M ADAME Mouna NAZIH
Professeur agr égée en hématologi e
Vous avez accepté avec beaucoup de gentillesse et bienveillance
de siéger à notre jury de mémoire et de juger notre travail
Nous vous exprimons notre gratitude et nos remer ciements
les plus sincères pour l honneur que vous nous faites en a cceptant
de juger ce travail.
Liste des illustrations
Liste des abréviations
 AA
: acide arachidonique
 AAP
: agent antiplaquettaire
 ABP
: actin binding protein
 ACD
: acide citrique citrate dextrose
 ADN
: acide désoxyribonucléique
 AMM
: autorisation de mise sur le marché.
 AT
: antithrombine
 ATP
: l’adénosine triphosphate
 AVK
: anti-vitamine K
 CADP
: collagène/ADP
 CEC
: La circulation extracorporelle
 CEPI
: collagène/épinéphrine
 CIVD
: coagulation intravasculaire disséminée
 CMF
: cytométrie en flux
 COX-1
: cyclo-oxygénase-1
 CPK
: créatinine phosphokinase
 CT
: temps de coagulation
D
: dextran
 DG
: diacylglycérol
 EDTA
: Éthylène Diamine Tétra Acétique
 F3P
: facteur 3 plaquettaire
 F4P
: facteur 4 plaquettaire
 FT
: facteur tissulaire
 FvW
: facteur Von willebrand
 GFM
: gélatine fluide modifiées
 GMPc
: guanosine 3 ,5monophosphate
 GP
: glycoprotéine
 GPU
: gélatine à pont d’urée
 GR
: globule rouge
 H2O2
: Le peroxyde d'hydrogène
 HBPM
: héparine bas poids moléculaire
 HEA
: hydroxyéthylamidon
 HNF
: héparine non fractionnée
 HPM
: haut poids moléculaire
 ICAM
: intercellular adhésion molécule
 Ig
: immunoglobuline
 IL
: interleukine
 IP3
:l’inositol triphosphate,
 KDa
: Le kilodalton (L'unité de masse des atomes unifiée)
 l’ADP
: L'adénosine diphosphate
 LAM
: Les leucémies aiguës myéloblastiques
 MAP-Kinase
: mitogen active protein kinase
 MCF
: temps de formation du caillot
 NADH
: nicotinamide adénine dinucléotide
 NAP-2
: neutrophil activating peptide II
 NO
: L’oxyde nitrique, ou monoxyde d'azote
 NOS
: monoxyde d’azote synthase
 O2-
: perxoxyde
 OH-
: hydroxyl
 PAF
: platelet activating factor
 PAR
: protease active receptor
 PC
: phosphatidylcholine
 PDF
: Produits de dégradation de la fibrine
 PDGF
: platelet drived growth factor (facteur de croissance
dérivé des plaquettes
 PE
: phosphatidyléthanolamines
 PFA
: platelet function analyzer
 PGE
: prostaglandine
 PGH
: placental growth hormone
 PI
: phospatidylinositol
 PLA
: phospholipase A
 PLC
: phospholipase C
 PM
: poids moléculaire
 PMn
: poids moléculaire moyen en nombre
 PMp
: poids moléculaire en poids
 PNN
: polynucléaire neutrophile
 PRP
: plasma riche en plaquette
 PS
: phosphatidylsérine
 PVC
: Le polychlorure de vinyle
 RLO
: radicaux libres oxygénés
 ROS
: Reactive oxygen species
 SIRS
: syndrome réponse inflammatoire systémique
 TEG
: thromboélastographe
 TFPI
: tissu factor pathway inhibitor
 TIH
: thrombopénie induite par héparine
 TNF
: facteur de nécrose tumorale
 TOP
: le temps d’occlusion plaquettaire
 t-PA
: activateur tissulaire du plasminogène
 TS
: le temps de saignement
 TXA2
: thromboxane A2
 VPM
: volume plaquettaire moyen
 β-TG
: beta-Thromboglobuline
LISTE DES FIGURES
Figure1 : circuit classique de circulation extracorporelle.
Figure 2:Hématose – Bulleur
Figure 3 : oxygénateur à membrane
Figure4 : Pompe à galet
Figure 5: pompe centrifuge
Figure 6 : principales familles de récepteurs plaquettaires
Figure 7: structure schématique d’une plaquette
Figure 8 : voie d’activation plaquettaire : réactivité avec les principaux
stimuli
Figure 9 : interaction des plaquettes avec sous endothélium
Figure10 : les étapes de réponse plaquettaire
Figure 11 : Les étapes de réponse plaquettaire au cours de l’hémostase
Figure 12 : les phospholipides membranaires : surface de catalyse aux
réactions de coagulation
Figure 13: la cascade de la coagulation
Figure 14 : la coagulation in vivo
Figure 15: le déroulement de La fibrinolyse
Figure 16 : schéma des différentes voies d’activation plaquettaire et
d’activation de la coagulation intervenant durant la CEC
Figure 17 : réponse inflammatoire en chirurgie cardiaque
Figure 18 : activation de la coagulation en CEC
Figure 19: schéma des différentes voies d’activation plaquettaire et
d’activation de la coagulation intervenant durant la CEC
Figure 20 : interface surface artificielle-organisme
Figure 21 : sang hépariné au contact artificiel
Figure 22 : induction de la voie intrinsèque (contact) par surfaces non
endothélialisées
Figure 23 : Coagulation et activation plaquettaires
Figure 24 : les cellules endothéliales activées libèrent du vWF de très haut
PM (HPM)
Figure25 : interface air-sang
figure26 : clampage aortique, protection myocardique
Figure27 : principales sources cellulaires de radicaux libres
Figure28 : structure de l’héparine
Figure29 : mécanisme d’action de l’interaction AT-héparine
Figure 30. Les différents effets de l'Aprotinine
Figure 31: mode d’action de l’acide tranexamique
Figure 32: schéma de la physiopathologie de la CIVD
Figure 33 : Activation plaquettaire, endothéliale et monocytaire induite par
les anticorps héparine dépendants
Figure34 : surface héparinisé
Figure35 : volume plaquettaire
Figure 36: analyse de la morphologie plaquettaire et du volume plaquettaire
Figure 37 : méthode d’Ivy incision
Figure 38 : principe du PFA – 100 ®
Figure 39 : mesure de l’agrégation plaquettaire in vitro
Figure 40: Représentation schématique d’un cytométrie en flux
Figures 41 : A et B principe et appareil de thromboélastographie .
Figure42 : Phases du thrombélastogramme
INDEX DES TABLEAUX
Tableau I : principales protéines de la membrane plaquettaire
Tableau II : les différents constituants de la plaquette et leurs principales
fonctions
Tableau III : mécanismes d’action et effets de la thromboxane
Tableau IV: nomenclature des facteurs de coagulation
Tableau V : Effets de l’hypothermie sur l’hémostase
Tableau VI : Effets antihémostatiques de l’héparine, AT : antithrombine
Tableau VII : effets secondaires de la protamine
Tableau VIII: Principaux médicaments pouvant être responsables d'une
thrombopénie périphérique
Tableau IX : Étiologies des coagulations intravasculaires disséminées
Tableau X : Les deux types de TIH.
Tableau XI : taux d’IL-6 etd’IL-8 lors de l’utilisation de circuits
préhéparinés
Tableau XII : Circuit clos / circuit ouvert
Tableau XIII : Exemple de comptage (cellule de malassez )
Sommaire
Introduction ............................................................................................................. 1
La circulation extracorporelle ............................................................................. 4
I-Définition et principe ......................................................................................... 5
II- Les matériels .................................................................................................... 6
III- Le déroulement de la CEC ........................................................................... 10
Plaquettes et hémostase ...................................................................................... 15
I-Ultrastructure des plaquettes ........................................................................... 16
II-Agonistes de la signalisation plaquettaire ..................................................... 22
III-Rôle des plaquettes au cours de l’hémostase primaire ................................ 26
IV- Rôle des plaquettes au cours de la coagulation .......................................... 29
V-Physiologie de la fibrinolyse .......................................................................... 36
Modification des plaquettes sous CEC ............................................................ 41
I -L’interface sang et surface artificielle ........................................................... 46
II-Interface air-sang et récupération .................................................................. 59
III-Amorçage du circuit : «priming» ................................................................. 62
IV- L’hypothermie -réchauffement: .................................................................. 68
V-L’Ischémie-reperfusion :(clampage/déclampage aortique) ......................... 72
VI-Médicaments peroperatoires ........................................................................ 81
1- Héparine non fractionnée (HNF) ............................................................... 81
2-Le sulfate de protamine .............................................................................. 86
3-Antifibrinolytique ....................................................................................... 89
Variabilité de la réponse des plaquettes à la CEC ........................................ 95
I-Facteur liée au patient ...................................................................................... 96
1)-La Présence des malformations vasculaires .............................................. 96
2)-Chez les patients cancéreux ....................................................................... 97
3) -Chez les anémiques ................................................................................... 97
4)-En présence d’Insuffisance rénale ............................................................. 98
5)- En présence de maladie du foie ................................................................ 99
6)-En présence de diabète ............................................................................. 100
7)-Le mauvais contrôle glycémique au cours de la circulation
extracorporelle ............................................................................................... 101
8)- Par traitement préopératoire.................................................................... 102
9)-la présence d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)....... 104
10)-la variation individuelle de réponse à l’héparine .................................. 108
II-facteur lié à la CEC ...................................................................................... 112
1-type de Matériel.......................................................................................... 112
2)-Caractéristique de la surface artificielle .................................................. 113
3)-L'architecture et le design du circuit de circulation extracorporelle ..... 116
4)-la durée du CEC ........................................................................................ 117
5)-le niveau d'oxygénation durant la CEC ................................................... 118
6)-le type d’intervention................................................................................ 118
Exploration plaquettaire .................................................................................. 120
I-Phase pré-analytique: ..................................................................................... 121
II-Numération plaquettaire et indice plaquettaire ........................................... 123
III-Temps de saignement (TS) ......................................................................... 127
IV-Le temps d'occlusion plaquettaire (TOP) .................................................. 129
V-Agrégométrie plaquettaire............................................................................ 133
1-Par technique photométrique ..................................................................... 133
2-L’agrégométrie par impédance ................................................................ 135
3-Agrégométrie en tube ................................................................................ 136
VI- Cytométrie en flux appliquée à l'exploration plaquettaire ....................... 137
VII-Hémostatus ® (Medtronic)........................................................................ 139
VIII-Thromboélastographe TEG ® ................................................................. 140
IX-Le ROTEM ® .............................................................................................. 143
X-Autres techniques d’exploration plaquettaire ............................................. 144
Conclusion............................................................................................................ 145
Résumé
Référence
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Introduction
1
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
La circulation extracorporelle (CEC) est une technique par laquelle la
pompe
cardiaque
et
l’échangeur
gazeux
pulmonaire
sont
remplacés
temporairement par un système mécanique relié au système vasculaire du patient
[1].
La CEC permet de substituer temporairement les fonctions cardiaques et
pulmonaires [2] .Utilisée depuis 1953, elle a permis le développement de la
chirurgie cardiaque. La CEC est caractérisé par une activation des éléments
sanguins [3]. L’hémodilution ,l’hypothermie ,le contact massif du sang avec des
surfaces thrombogénes (péricarde, compresses ,circuit de CEC …) , le brassage
du sang avec l’air (aspiration , oxygénateurs …) , la contamination du sang par
des particules , les contraintes mécaniques induites par les pompes ,l’utilisation
de doses importantes d’héparine et leur neutralisation par la protamine ,génèrent
des modifications intriquées structurelles et /ou fonctionnelles des éléments
cellulaires et plasmatiques sanguins [2].
La circulation extracorporelle (CEC) induit généralement une activation
plaquettaire en modifiant leur nombre, leur phénotype membranaire et leur
capacité fonctionnelle [1].
Le retentissement de la CEC sur les plaquettes, se traduit par :
-une thrombopénie (baisse de 30 % à 50 %) : Les principales causes
d’apparition de la thrombopénie sont :
-l’hémodilution,
-l’adhésion et l’agrégation des plaquettes aux surfaces du circuit [2].
2
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
La numération plaquettaire se normalise dans les premiers jours qui suivent
l’intervention.
-Une thrombopathie : Au cours de la CEC, les plaquettes perdent leur
capacité à interagir avec les couches sous endothéliales des vaisseaux [2].
Ces altérations plaquettaires varient suivant les conditions de réalisation de
CEC (matériels, duré, degré d’hypothermie, interactions médicamenteuses) [2].
Et/ou suivant des facteurs liés à l’état du patient (âge, médicaments,
inflammation, allergie à l’héparine…) [1].
L’étude des fonctions plaquettaires ne se limite plus actuellement à une
simple numération cellulaire et une analyse agrégométrique. De nouvelles
techniques sont actuellement proposées, telles que la cytométrie en flux ou la
thromboélastographie informatisée par exemple [1].
L’objectif de ce travail est de déterminer les mécanismes et la nature des
modifications plaquettaires fonctionnelles et numériques au cours de la CEC. En
mettant le point sur les moyens de diagnostic biologique à partir des données de
la littérature.
3
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
La circulation
extracorporelle
4
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
I-Définition et principe :
C’est une technique par laquelle la pompe cardiaque et l’échangeur gazeux
pulmonaire sont remplacés temporairement par un système mécanique relié au
système vasculaire du patient.
Figure1 : circuit classique de circulation extracorporelle : 1. Réservoir de cardiotomie ;
2.oxygénateur ; 3.filtre artériel ; 4 .pompe à galet [4].
Le sang veineux est collecté à son arrivée au cœur dans l’oreillette droite,
puis il est dirigé, par simple gravité, vers l’oxygénateur. Dans celui-ci, il va
subir les transferts gazeux (il s’enrichit en oxygène (O2) et évacue son gaz
carbonique (CO2), acquérant ainsi une composition analogue à celle obtenue
après le passage alvéolaire dans le poumon. Ce sang artérialisé est alors pris en
charge par une pompe qui le réinjecte dans l’aorte du patient, au-delà du cœur.
Dans ce circuit, le sang peut également subir des variations de température grâce
à un échangeur thermique [1].
5
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
II- Les matériels :
1-les oxygénateurs
Il assure la fonction d’oxygénation du corps, par deux mécanismes
différents qui nous permettent de distinguer :
a-Les oxygénateurs à bulle ou « bulleurs » [1] :
Ils sont constitués par un récipient recevant par gravité le sang veineux du
patient (figure 2), dans lequel on fait arriver un mélange d’O2 (97 %) et de CO2
(3 %), sous forme de microbulles gazeuses en contact direct avec le sang.
Chacune de ces bulles se comporte comme une véritable alvéole pulmonaire,
l’interface entre le sang et le gaz représentant la membrane alvéolo-capillaire du
poumon. Les échanges gazeux peuvent alors se produire avec le globule rouge et
son hémoglobine, en fonction des lois physiques qui régissent ce type
d’échanges : différence de pression partielle des gaz entre les deux milieux,
débits relatifs du gaz et du sang.
Figure 2:Hématose – Bulleur [1]
6
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
b-oxygénateurs à membrane :
Les oxygénateurs à membrane ont tendance à être utilisés presque
exclusivement : ici, le contact entre le sang et le gaz s’effectue par
l’intermédiaire d’une membrane artificielle semi-perméable, assimilable à la
membrane alvéolo-capillaire du poumon (figure 3). Au fur et à mesure où le
sang circule entre deux membranes, de part et d’autre desquelles est envoyé le
mélange gazeux (O2 et CO2), le sang s’enrichit en O2 et s’appauvrit en CO2.
A l’heure actuelle, les membranes sont volontiers remplacées par une
multitude de tubes capillaires à l’intérieur desquels on fait circuler le sang et
autour desquels on fait circuler le gaz.
Figure 3 : oxygénateur à membrane [4]
2-les pompes
La pompe artérielle : Suppléant le ventricule gauche pendant la période de
l’arrêt cardiaque, elle doit assurer un débit et une pression sanguine adaptés à la
surface corporelle du malade. Cette adaptation se fait en faisant varier la vitesse
de rotation du moteur électrique qui l’anime, le débit pour un adulte de taille
moyenne étant de l’ordre de 5 l/mn [1].
7
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
a- La pompe à galets :
Elle comporte un élément fixe qui s’appelle le stator, à l’intérieur duquel
tourne un axe horizontal ou rotor, comportant à chacune de ses extrémités un
galet susceptible de tourner sur son propre axe. Le tuyau de la ligne artérielle
passe entre rotor et stator où il se fait écraser par le passage successif des deux
galets (figure4). Le débit obtenu est en relation directe avec la vitesse de rotation
et le calibre de la tubulure [1]. Son débit peut être continu ou pulsatile [5] .C’est
une pompe simple et donc fiable [1]. Son caractère occlusif explique ses
inconvénients : traumatisme des éléments figurés du sang [5].
Figure4 : Pompe à galet [4]
b- Les pompes centrifuges non occlusives : figure 5
Elles sont constituées par un cône dont la base est animée d’un mouvement
de rotation, entraînant l’aspiration centrale du sang. Ce système est moins
8
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
traumatisant que la pompe à galets et d’autre part il s’adapte au remplissage
d’amont (précharge) et d’aval (post-charge) [1].
Une pompe centrifuge transmet son énergie au fluide sous la forme d’une
force centrifuge qui est directement proportionnelle à la masse de ce fluide et au
carré de la vitesse et inversement proportionnelle au rayon de la pompe [5].
Figure 5: pompe centrifuge [4]
3-l'échangeur thermique [1]:
Il permet de faire varier la température du sang injecté au malade et donc
de faire varier la température centrale du malade. Pour refroidir ou réchauffer le
sang, un serpentin en métal contenant du cuivre est aménagé, soit autour de
l’oxygénateur, soit au centre de l’oxygénateur au contact du sang. Dans ce
serpentin, on peut faire circuler soit de l’eau froide produite par une installation
frigorifique, soit de l’eau chaude produite par une résistance électrique. Dans la
plupart des interventions on abaisse la température du patient autour de 33°,
dans certaines interventions, on l’abaisse jusqu’à 18° et on la remonte à 37° en
fin d’intervention.
9
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
III- Le déroulement de la CEC [1]:
Lorsque l’ouverture chirurgicale est réalisée, par section longitudinale à la
scie du sternum et incision du péricarde, le chirurgien connecte le circuit de
CEC au patient : la voie veineuse est implantée dans l’oreillette droite pour
conduire le sang veineux vers l’oxygénateur et la ligne artérielle de réinjection
du sang artérialisé est implantée dans l’aorte ascendante, 5 à 6 cm après sa sortie
du cœur. A partir de là, la CEC va se dérouler en trois phases :
*Phase de début :
L’ouverture de la ligne veineuse vidange le sang de l’oreillette droite vers
l’oxygénateur et l’ensemble du circuit qui a été préalablement rempli par du
sérum isotonique. A ce stade, le cœur est toujours battant et assure encore une
partie de la circulation sanguine qui, après une période de 2 à 3 minutes, est
ensuite assurée par la pompe artificielle.
*Phase d’état :
Le cœur est vide parce que la totalité du sang veineux se draine vers
l’oxygénateur. La machine assure donc la totalité du débit artériel chez le
patient. On arrête alors la ventilation dans le poumon qui n’est plus irrigué. Le
cœur est alors isolé de l’aorte et donc du circuit artificiel, en interposant une
pince appelée clamp, fermant totalement l’aorte entre le cœur et le site de
réinjection aortique de la pompe artificielle. Le cœur est alors totalement exclu
et la fonction d’oxygénation et de circulation est assurée par la machine cœurpoumon.
10
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Pendant cette phase, les objectifs à atteindre sont les suivants : effectuer la
réparation chirurgicale, tout en continuant d’assurer une bonne perfusion, par
l’aorte, de tous les organes, exceptés du cœur qui n’est plus irrigué. La bonne
perfusion des autres organes est assurée par le contrôle du bon fonctionnement
de la CEC. Le débit de perfusion est surveillé en permanence sur un débitmètre
la pression artérielle du patient est affichée, en temps réel, sur un moniteur relié
à un capteur de pression lui-même branché sur l’artère radiale au poignet.
L’objectif est de maintenir une pression artérielle autour de 80 mm Hg et un
débit proche du débit théorique du patient, lui-même calculé à partir de sa
surface corporelle. Pendant tout ce temps d’exclusion, on devra assurer la
protection du myocarde pour qu’il ne soit pas détruit par un volumineux
infarctus.
* la protection du myocarde :
Le myocarde, comme tous les tissus de l’organisme, utilise un combustible,
dans deux buts : d’abord maintenir en vie les cellules qui le composent et
ensuite, permettre au muscle de se contracter, avec une activité électrique
(électrocardiogramme) et une activité mécanique de pompe : ce combustible, en
première approximation, est constitué par l’oxygène véhiculé par le sang des
artères. Pour maintenir la survie cellulaire, 5 % seulement de la consommation
d’oxygène est nécessaire. Et on ne pourra jamais descendre au-dessous de ce
seuil. C’est à dire que 95 % de la consommation d’oxygène du myocarde est
utilisé pour l’activité électrique et mécanique du cœur. C’est à dire aussi que si
l’on arrête l’activité électrique et l’activité mécanique du cœur, on économisera
95 % des besoins en oxygène de ce muscle.
11
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
C’est là le principe fondamental de la préservation du myocarde : si l’on
n’apporte plus de sang oxygéné au cœur (un clamp a été mis sur l’aorte entre le
cœur et le site de réinjection de la CEC), il faut arrêter l’activité électrique et
mécanique du cœur de façon à diminuer de 95 % ses besoins en oxygène.
Plusieurs moyens ont été utilisés historiquement pour obtenir ce résultat.
* Phase finale de CEC :
La correction cardiaque étant terminée, le cœur est à nouveau perfusé en
enlevant le clamp qui obstrue l'aorte en amont du site de réinjection de la CEC.
Les cavités cardiaques doivent être alors purgées de l’air qu’elles contiennent.
L’activité électrique du cœur se réinstalle, spontanément ou après un choc
électrique. Les contractions du cœur réapparaissent mais elles sont encore
inefficaces puisque la totalité du sang s’en va encore dans le circuit artificiel.
Progressivement, on réduit le débit de la ligne veineuse en direction de la
CEC. Le cœur se remplit ainsi progressivement et, au fur et à mesure, le
ventricule gauche reprend en charge la circulation dans l’aorte : on le voit sur la
ligne de pression artérielle où apparaissent des ondes dépassant 100 mm Hg à
chaque contraction cardiaque. Si le cœur a été bien protégé pendant la période
où il n’était pas irrigué, on assiste en deux à trois minutes, à la prise en charge
totale de la circulation par le cœur et on peut arrêter complètement la CEC. Dans
certains cas, le cœur est fatigué et l’on doit prolonger pendant quelques minutes
encore l’assistance par la CEC. Parfois encore, on a recours à des médicaments
qui augmentent la force de contraction du ventricule. Une fois la CEC arrêtée,
on déconnecte le circuit du patient et on referme le foyer opératoire, sur des
drains.
12
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
* L’hypothermie :
Qu’en abaissant la température du cœur à 15°, on diminuait de 95 % ses
besoins en oxygène. Dans les premières années de la chirurgie cardiaque, on
chercha donc à abaisser la température de tout l’organisme entre 25° et 30°, au
début en immergeant le patient dans une baignoire d’eau glacée. Plus tard, grâce
à l’échangeur thermique branché sur le circuit de CEC, on abaissa la
température du patient en refroidissant le sang qui lui était injecté, à cette
température les besoins du cœur en oxygène restaient encore élevés, ce qui
entraînait une altération du myocarde et donc un mauvais résultat de la
chirurgie.
C’est pourquoi, dans les années 1980, on tenta d’abaisser plus
profondément la température du myocarde lui-même : après la mise en place du
clamp sur l’aorte (exclusion du cœur de la circulation artérielle), on perfusait du
sérum glacé et riche en potassium dans les artères coronaires (la cardioplégie),
descendant la température du myocarde à 8°. A ce stade, l’activité électrique et
mécanique du cœur était arrêtée et les besoins en oxygène limités aux 5 %
nécessaires à la survie des cellules. Cependant, au cours de l’opération, la
chaleur ambiante et celle des lampes opératoires, avait tendance à faire remonter
cette température. Deux moyens étaient alors utilisés pour combattre cet
inconvénient : réinjecter périodiquement du sérum glacé dans les coronaires et
remplir le sac péricardique qui entoure le cœur avec du sérum glacé ou de la
glace pilée stérile. Cette méthode a été très longtemps utilisée et l’est encore de
nos jours. En pratique, dès que la CEC est mise en route, on induit un
refroidissement de l’ensemble de l’organisme jusqu’à 32° ou 33° grâce à
l’échangeur thermique. Dès que le clamp est posé sur l’aorte, on injecte dans les
13
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
artères coronaires environ 1 litre de sérum glacé en deux à trois minutes : on voit
les contractions
du
cœur
cesser,
puis l’activité
électrique
s’arrêter,
l’électrocardiogramme devenant plat. En même temps, le péricarde est rempli de
glace. Cette méthode s’est révélée très efficace et a fait considérablement reculer
la mortalité opératoire et les complications postopératoires.
Cependant, l’hypothermie a des effets néfastes, notamment sur le cœur où
la température est abaissée aux alentours de 8°. Elle peut provoquer des lésions
cellulaires (plaquettes, GR…) et tout au moins, provoquer au cours du
réchauffement
un
phénomène
d’œdème
des
cellules
temporairement, gênera le bon fonctionnement du cœur.
14
cardiaques
qui,
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Plaquettes
et hémostase
15
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
I-Ultrastructure des plaquettes :
Les plaquettes sanguines sont des cellules anucléées circulantes dans le
flux sanguin, mesurant 2 à 3 µm de diamètre, elles proviennent de la
fragmentation
du
cytoplasme
de
leurs
précurseurs
médullaires
(les
mégacaryocytes). Leur nombre chez l’homme varie de 150 à 400.109
cellules/litre de sang et durée de vie est de 8 à 10 jours [6].
Les plaquettes comportent différentes structures permettant d’assurer leurs
multiples fonctions
-La membrane plasmique comme celles des autres cellules obéit au modèle
général de mosaïque fluides. Elle est constituée essentiellement d’une matrice de
phospholipides disposés en bicouches et distribués de façon asymétrique. Les
sphingomyélines sont essentiellement situées sur le feuillet externe tandis que
les phosphatidyléthanolamines (PE), les phosphatidylsérines (PS) et les
phosphatidylinositols
(PI)
sont
situés
sur
le
feuillet
interne,
les
phosphatidylcholines (PC) étant réparties entre les deux feuillets de la
membrane. Le maintien de cette asymétrie est assuré par une protéine
particulière, l’aminophospholipide translocase
ou scramblase. Les PE,
particulièrement riche en acide arachidonique sont hydrolysées par la
phospholipase
(PLA2).
La
phospholipase
C
(PLC)
hydrolyse
les
phosphatidylinositols. La membrane contient environ 20% de lipides neutres,
dont 80% de cholestérol. Elle présente la source majeure de l’acide
arachidonique et de facteur 3 plaquettaire (F3P) dénommé phospholipides
plaquettaires [7].
16
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
-La surface de chaque plaquette est recouverte de nombreux récepteurs
différents (figure 6) [8] :
 Récepteurs GP Ib/V/IX : ils sont activés par le facteur Von
willebrand (FvW), et le collagène, qui sont de puissants stimulateurs
plaquettaires ; ils provoquent une dégranulation qui libère de la
TXA2 et de l’ADP à l’extérieur de la plaquette ; ils assurent
également l’adhérence de la plaquette au sous-endothélium.
 Récepteurs thromboxane-prostanoïde (TP α et β) pour la
thromboxane A2 (TXA2) ; celle-ci est synthétisée à partir de l’acide
arachidonique des membranes par la cyclo-oxygénase-1 (COX-1).
c’est également un puissant vasoconstricteur local (inhibé par la
prostacycline PGI2 sécrétée par l’endothélium).
 Récepteurs P2Y1 et P2Y12 ; sensibles à l’ADP, le premier est
responsable du changement de configuration de la plaquette
(activation de la protéine Gq et libération de Ca2+), le deuxième de
l’amplification de l’agrégation induite par le récepteur GP Ib /V /IX,
la TXA2, la thrombine et la sérotonine.
 Récepteurs PAR1 et PAR4 pour la thrombine ; celle-ci stimule les
plaquettes à une concentration beaucoup plus faible que celle
nécessaire à déclencher la cascade de la coagulation ; toute fois, sa
capacité à cliver le fibrinogène en fibrine est plus importante pour
l’hémostase que son effet sur les plaquettes.
17
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 Récepteurs 5HT-2A pour la sérotonine ; celle-ci est impliquée dans
la stimulation plaquettaire liée aux cisaillements et aux tourbillons du
flux ; c’est également un vasoconstricteur local.
 Récepteurs glycoprotéine (GP) IIb/IIIa ; leur activation est le point
d’aboutissement de la stimulation plaquettaire : leur liaison au
fibrinogène agglutine les plaquettes entre elles ; ils se lient également
au FvW pour ancrer la plaquette à la paroi vasculaire lésée.
Figure 6 : principales familles de récepteurs plaquettaires [9].
Les GP G sont une nouvelle classe de protéines, dont le rôle apparaît
comme primordial dans le phénomène de transduction membranaire des signaux
d’activation. Elles ont un caractère ubiquitaire puisqu’elles sont présentes dans
une grande variété de types cellulaires. Ces protéines transmembranaires
interagissent avec divers récepteurs, spécifique de stimuli ou d’antagonistes,
dont elles « traduisent » le signal au travers des membranes plasmiques ou
granulaires vers une enzyme située à la face interne de la membrane et qui
provoque la synthèse ou la libération de seconds messagers. De nombreuses
18
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
autres activités enzymatiques (en particulier phosphatases et kinases) sont
présentes au niveau de la membrane plaquettaire ou dans le cytosol [1].
Tableau I : principales protéines de la membrane plaquettaire [9]
-Sous la membrane plaquettaire on trouve un réseau musculo-squelettique
(micro fibrilles d’actine et de myosine) qui constitue une véritable musculature
pour la plaquette douée de mouvements propres et un squelette (micro tubules)
qui contribue à maintenir la forme discoïde de la plaquette [10]. Il joue un rôle
important dans le changement de forme lors de l’activation plaquettaire et dans
la rétraction du caillot [1].
-À l'intérieur des plaquettes on trouve, dans le cytoplasme, deux réseaux de
canaux :
19
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le système canaliculaire ouvert est formé d’invaginations membranaires
reliant l’intérieur de la plaquette avec l’extérieur. C’est par son intermédiaire
que les substances granulaires sont libérées dans le milieu extracellulaire au
cours du processus sécrétoire [10].
Le système tubulaire dense, est dérivé du réticulum endoplasmique lisse
mégacaryocytaire. Il est le siège de formation du TxA2 puissant agent agrégant,
et lieu de stockage du calcium indispensable à toute forme de réponse
plaquettaire [1].
Figure 7: structure schématique d’une plaquette [14]
20
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Dans le cytoplasme on reconnaît également Les mitochondries et les grains
de glycogénes constituent la source d’énergie principale de la plaquette via la
phosphorylation oxydative et la glycolyse. Ainsi des granulations de trois types :
 Granules denses
Ils contiennent le pool des nucléotides acide adénosine diphosphate (ADP)
et acide adénosine triphosphate (ATP). Les granules denses sont aussi le lieu de
stockage de la sérotonine, et le calcium. Ces constituants (nucléotides,
pyrophosphates, calcium, sérotonine) sont fortement reliés par des forces
intermoléculaires puissantes, forment des complexes très denses [1].
 Granules alpha
Sont plus gros et plus nombreux que les granules denses , renferment des
protéines adhésives telles que le FvW , le fibrinogène , la thrombospondine et la
P-sélectine (CD62) .Ils renferment aussi des facteurs de croissance comme le
PDGF ( platelel drived growth factor ) le facteur V et le facteur VIII de la
coagulation , des chimioattractants tels que le F4P, la ß- thromboglobuline ( beta
TG ) ou le neutrophil activating peptide II ( NAP-2 ) [7] .
 grains lysosomiaux :
Les lysosomes, de taille intermédiaire, entre les granules alpha et les
granules denses, Ils contiennent de nombreuses enzymes : glycosidases,
protéases, protéines cationiques à activité bactéricide. Une collagénase et une
élastase ont aussi été décrites. La protéine CD63 est exprimée lors de
l’activation plaquettaire et elle serait d’origine lysosomiale [7].
21
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Tableau II : les différents constituants de la plaquette et leurs principales
fonctions [12]
structures
Phospholipides membranaires
Protéines membranaires
GPIb-IX, GPIIb-IIIa
Système canaliculaire ouvert
Système tubulaire dense
Cytosquelette
Microtubules
Microfilaments (actine,
myosine)
Granules denses
Mitochondries, glycogéne
fonctions
Organisation de la membrane, source d’acide arachidonique
Récepteurs
Adhésion, agrégation
Sécrétion
Séquestration du calcium, synthèse du Thromboxane A2
Morphologie
Contraction, rétraction du caillot
Sécrétion, changement de forme, rétraction
(ADP, ATP, Sérotonine) agrégation secondaire
Source énergétique
II-Agonistes de la signalisation plaquettaire :
 L’ADP est la principale agoniste plaquettaire. Sont libérés dans la
circulation par de nombreuses cellules telles que les hématies, les mastocytes,
les cellules endothéliales, ou même les plaquettes activées. L’ADP réagit avec
les récepteurs P2, soit de type P2Y, soit de type P2X. Les récepteurs de type
P2Y, d’un poids moléculaire compris entre 40 et 50 kD après glycosylation, sont
des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés à une protéine G. Les
récepteurs de type P2X, de 379 à 595 acides aminés ont deux domaines
transmembranaires et favorisent les échanges d’ions sodium (Na), potassium (K)
et Ca au niveau de canaux ioniques.
La fixation de l’ADP aux récepteurs de type P2Y1 conduit à l’activation de
la phospholipase C médiée par une Gq protéine. Il s’ensuit la formation d’IP3 (:
inositide triphosphate) et par ailleurs de diacylglycérol. On note une
22
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
augmentation transitoire de la concentration intracellulaire du Ca2+, un
changement de forme et une agrégation. L’ADP est un inducteur faible de
l’agrégation plaquettaire puisqu’il induit une agrégation des plaquettes
réversible, qui devient irréversible grâce à l’amplification par la synthèse de
thromboxane A2 .Ainsi L’ADP relargué par les granules denses après activation
des plaquettes vient potentialiser l’action d’autres inducteurs comme la
thrombine [7].
 la thrombine C’est une sérine estérase qui se lie à son récepteur PAR-1
(protease activated receptor), un récepteur cryptique au niveau de PAR-1 est
démasqué qui induit une transduction du signal. Un autre récepteur PAR-4
est aussi présent sur les plaquettes, agissant en coopération avec PAR-1. Les
récepteurs de type PAR sont couplés à une protéine G de type Gq dont
l’activation
entraîne
celle
des
phospholipases,
qui hydrolysent
les
phosphatidylinositides membranaires pour former l’inositol triphosphate (IP3),
second messager, et le diacylglycérol (DG). Ce dernier composé va activer la
protéine kinase C qui permet la phosphorylation au niveau des résidus sérinethréonine de la chaîne légère de la myosine. Ces réactions semblent impliquées
dans le changement de forme des plaquettes et dans les phénomènes de sécrétion
granulaire. IP3, quant à lui, favorise l’efflux de calcium Ca2+ hors des vésicules
de stockage du système tubulaire dense vers le cytoplasme. L’augmentation de
la concentration de Ca intra-cytoplasmique va entraîner plusieurs événements :
*activation de la MAP-kinase (mitogen activated proteine kinase),
favorisant elle-même l’activation de la phospholipase A à l’origine de la
synthèse des prostaglandines (PGE)
23
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
*induction d’un changement conformationnel du complexe GPIIb/IIIa.
Le complexe GPIb-IX-V, impliqué dans l’adhésion des plaquettes au VWF,
se comporte aussi comme un récepteur de haute affinité pour la thrombine [1].
 thromboxane L’augmentation de la concentration intra-cytoplasmique
du Ca induit l’activation de la phospholipase A2 qui libère l’acide arachidonique
à partir des phospholipides membranaires. Sous l’effet d’une cyclo-oxygénase
(dite de type 1), celui-ci est transformé en endoperoxydes PGG et PGH instables
puis, grâce à la thromboxane synthétase, en thromboxane A libéré par la
plaquette. Le thromboxane A2 se fixe rapidement à son récepteur spécifique
(dont il existe deux iso-formes), récepteur ayant sept domaines intramembranaires et relié à une protéine G. Cette fixation vient de nouveau
amplifier l’étape d’activation plaquettaire. Le thromboxane A2 apparaît ainsi
comme un des agents proagrégants les plus puissants [7].
Tableau III : mécanismes d’action et effets de la thromboxane A2 [13].
24
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 8 : voie d’activation plaquettaire : réactivité avec les principaux stimuli.
(IP3: inositide triphosphate, DG: diacylglycérol ; Gi, Gq : glycoprotéines )
B.voie d’activation plaquettaire : résultat sur les fonctions [7].
25
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
III-Rôle
des
plaquettes
au
cours
de
l’hémostase
primaire :
Après la blessure vasculaire, la mise en jeu des plaquettes est
multifactorielle et les mécanismes restent encore mal connus. L’activation
plaquettaire est un processus complexe qui est mieux compris sur le plan
macroscopique que sur Le plan moléculaire. La réponse plaquettaire se déroule
en plusieurs étapes intimement intriquées.
-la brèche vasculaire, mettant à nu le sous-endothélium non mouillable,
expose les fibres de collagène, qui représentent le déclencheur physiologique
essentiel de l’hémostase primaire. L’adhésion des plaquettes au collagène est
possible grâce aux ponts formés d’une part, par le FvW contenu dans le plasma,
les corps de Weibel-palade endothéliaux et les grains α plaquettaires et d’autre
part, les sites de liaison membranaires plaquettaires : les complexes GPIbIX
[14].
Figure 9 : interaction des plaquettes avec sous endothélium [15]
26
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
-les plaquettes changent alors de forme grâce au cytosquelette lié aux
récepteurs membranaires via l’actin binding protein (ABP). Le passage de la
forme discoïde à la forme sphérique et l’émission de pseudopodes associés à la
centralisation des granules sont les éléments remarquables de cette étape. Les
séquences de cette étape, étroitement dépendantes du Ca 2+, ne sont pas encore
toutes élucidées, mais elles aboutissent à la polymérisation des filaments
d’actine autorisant un plus grand contact intercellulaire et une bonne rétraction
du caillot [14].
- la sécrétion granulaire correspond au relargage du contenu granulaire
après centralisation des granules et à l’amplification potentielle de la réponse
plaquettaire après la libération des nombreuses substances activatrices ou
ligands. La sécrétion granulaire est importante car elle permet de recruter
davantage de plaquettes et de consolider le clou plaquettaire. Il ya véritablement
fusion de la membrane plasmique avec celle des granules et excrétion du
contenu granulaire dans le milieu péri-plaquettaire. L’amplification de la
réponse cellulaire est essentiellement assurée par le TxA2 généré à partir de
l’acide arachidonique endogène [14].
- L’agrégation des plaquettes correspond à l’établissement de ponts interplaquettaires grâce au fibrinogène et à sa liaison aux complexes glycoprotéiques
GPIIbIIIa (α2b β 3) devenus fonctionnels à la surface plaquettaire. Les sites α2b
β 3 sont liés aux différentes protéines du cytosquelette telles que la taline et la
vinculine. Les sites α2b β 3 après modification conformationnelle peuvent alors
fixer le fibrinogène plasmatique et permettre la constitution des ponts interplaquettaires (argégation réversible). La GPIV (CD36) liant la TSP,
27
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
(thrombospondine) relarguée à partir du sous –endothélium et des granules α
plaquettaires, accroît le contact inter-plaquettaire et consolide l’agrégat [14].
- La cinquième étape de la réponse plaquettaire est l’expression d’une
activité
pro-coagulante
via
l’émission
de
microparticules
riches
en
phospholipides anioniques et capable de fixer les facteurs Va (accélérine) et Xa
(Stuart). La cascade d’activations par protéolyses successives génère la
thrombine, enzyme-clé de la coagulation, aboutissant à la transformation du
fibrinogène soluble en fibrine insoluble. Le clou plaquettaire est alors
transformé en caillot rouge enserrant les érythrocytes dans les mailles du filet de
fibrine ainsi génère. La focalisation de la coagulation sur l’agrégat plaquettaire
riche en phospholipides (F3 P) est la dernière mais pas la moindre étape de cette
réponse plaquettaire assurant le colmatage définitif de la brèche vasculaire [14].
Figure10 : les étapes de réponse plaquettaire ; a :aspect discoides des plaquettes au repos ; b :
changement de forme ( pseudopodes) ; c : changement de forme (ballonisation en sphère);d:
sécrétion plaquettaire ; e: formation de l’agrégat plaquettaire [16]
28
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 11 : Les étapes de réponse plaquettaire au cours de l’hémostase [17].
IV- Rôle des plaquettes au cours de la coagulation [10].
La coagulation ne peut se dérouler sans la présence de cellules (notamment
les cellules endothéliales, les monocytes et les plaquettes) ou de certains de leurs
constituants.
Lorsque les plaquettes sont activées, les phospholipides anioniques
membranaires (notamment la phosphatidylsérine) sont externalisés et servent de
surface de catalyse aux réactions de coagulation. Les plaquettes (tout comme les
monocytes) peuvent aussi libérer dans le milieu plasmatique de petits fragments
29
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
de membrane appelés microvésicules capables elles aussi de supporter le
phénomène de coagulation et donc de l'amplifier.
Les cellules endothéliales et les monocytes, après stimulation par certaines
cytokines ou des facteurs physico-chimiques, peuvent exprimer à leur surface le
facteur tissulaire (FT) qui est l'élément déclenchant majeur de la coagulation.
Les fibroblastes sont également capables d'exprimer le FT et de synthétiser tout
comme les cellules musculaires de nombreux facteurs impliqués dans la
coagulation.
Figure 12 : les phospholipides membranaires : surface de catalyse
aux réactions de coagulation [18].
30
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
*La conception classique du phénomène de coagulation comportait
deux voies d'activation :
- La voie intrinsèque dans laquelle tous les éléments nécessaires de la
coagulation sont présents dans le plasma sans apport extérieur. Cette voie
s'active en présence de surface mouillable comme le verre.
Contrairement à l’organisme (in vivo), la coagulation in vitro ne peut se
faire que par la voie endogène.1 Elle débute par la phase contact de la
coagulation, qui ne nécessite pas le Ca++.
 Le facteur XII, grâce à son cofacteur : KHPM, va se fixer sur une
surface
chargée
négativement
(verre,
kaolin),
changer
de
conformation et faire apparaître un site enzymatique qui permet le
clivage de la PK en kallicreine.
 La kallicreine va cliver le XII et l’activer en XIIa.
 Le XIIa active rapidement le XI en XIa.
 Puis activation du IX par les surfaces et le produit contact. Le XIa va
activer le IX en IXa.
 Et finalement, l’activation du facteur X : l’IXa forme un complexe
avec son cofacteur VIIIa et avec le Ca++ et le FP3. Ce complexe
active le X en Xa.
- La voie extrinsèque qui pour être activée nécessite la présence d'éléments
tissulaires appelés thromboplastine tissulaire.
Le déroulement de la coagulation in vivo ne respecte pas cette distinction
voie intrinsèque – voie extrinsèque. Cette conception duelle de la coagulation
31
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
correspond en fait aux processus de coagulation in vitro et sera très utile pour
l’exploration de la coagulation car la voie intrinsèque (ou endogène) et la voie
extrinsèque (ou exogène) sont respectivement explorées par le temps de
céphaline avec activateur et le temps de Quick. C'est donc sur ce schéma que
pourra se faire le raisonnement diagnostique d'interprétation des tests de
coagulation bien que ce schéma ne correspond pas à la réalité in vivo [10].
Figure 13: la cascade de la coagulation [19]
32
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
* Conception actuelle de la coagulation in vivo [10] :
Le déclenchement de la coagulation
Il est admis que l'élément déclenchant de la coagulation in vivo est le FT.
Ce dernier est un récepteur membranaire de très haute affinité pour le facteur
VII (FVII). Il est normalement absent de la circulation sanguine mais il est
exprimé au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des
fibroblastes et sera donc exposé lors d'une brèche vasculaire. Il peut aussi être
exprimé par les monocytes ou les cellules endothéliales dans certaines
circonstances pathologiques. Lorsque le FT se trouve en contact du sang, il
active le FVII circulant en formant un complexe:[FVII activé - FT]. Il existe une
toute petite quantité préalable de FVII déjà activé dans le plasma mais qui en
l’absence de FT a très peu d’activité enzymatique. A partir de la formation du
complexe, deux voies d'activation sont possibles :
- Quand le FT est en excès, le complexe [FVII activé - FT] active
directement le facteur X (FX). Cette voie peut être rapidement inhibée
par l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire ; le TFPI.
- Quand le FT est en faible quantité (ou l'inhibition par le TFPI
prépondérante), le complexe [FVII activé - FT] active alors le facteur
IX (FIX). L'accumulation de FIX activé en présence de son cofacteur
le facteur VIII (FVIII) activé, de phospholipides et d'ions calcium
(complexe anti-hémophilique) permettra secondairement l'activation
du FX en FX activé. Le FIX ou facteur anti-hémophilique B et Le
facteur VIII ou facteur anti-hémophilique A sont deux facteurs
extrêmement importants en pathologie.
33
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
La thrombinoformation :
Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération
de FX activé. Le FX activé en présence de facteur V activé, de phospholipides
des membranes cellulaires, et de calcium, s'appelle le complexe prothrombinase.
Le complexe prothrombinase active la prothrombine (facteur II) en thrombine
(facteur IIa). La thrombine est une enzyme extrêmement puissante. Son
principal substrat est le fibrinogène.
Une molécule de thrombine peut coaguler 1 000 fois son poids de
fibrinogène. La thrombine, outre son action sur le fibrinogène, catalyse sa propre
génération en favorisant la génération de FVIIIa, FVa et FXIa. Elle active
également le facteur XIII qui va jouer un rôle majeur dans la stabilisation du
caillot.
La fibrinoformation
Les 1ères traces de thrombine formées amplifient les réactions:

Activation des co-facteurs (FV et FVIII) et formation des complexes
tenase et prothombinase (conditions cinétiques optimales),

Recrutement et activation de nouvelles plaquettes (surface catalytique
+ grande),

Activation du FXI voie alterne de production de thrombine
Le processus de coagulation s'amplifie jusqu'à la formation d'un réseau de
fibrine qui emprisonne les globules rouges (thrombus rouge).
34
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le rôle du système contact
Dans le schéma actuel de la coagulation in vivo, le système contact paraît
jouer un rôle limité. Le système contact est composé de 4 facteurs : le facteur
XII (FXII), la prékallicréine, le kininogène de haut poids moléculaire et le
facteur XI (FXI). L'activation du système contact peut être déclenchée par le
contact du FXII avec une surface chargée négativement mouillable ou certains
composés biochimiques. Un déficit même complet en l'un des 3 premiers
facteurs : FXII, prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire, entraîne
des allongements très importants du temps de céphaline activé sans hémorragie.
Ces éléments ne paraissent donc pas indispensables à la coagulation in vivo.
Figure 14 : la coagulation in vivo [10]
35
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Tableau IV: nomenclature des facteurs de coagulation [17] :
V-Physiologie de la fibrinolyse :
Le réseau vasculaire possède un système enzymatique capable de dissoudre
la fibrine formée au cours de l'activation de la coagulation, lui permettant de
lutter contre la thrombose. Ce processus fait intervenir non seulement des
protéines du plasma mais également l'endothélium vasculaire et les leucocytes
qui synthétisent et sécrètent les activateurs du plasminogène, l’activateur
tissulaire du plasminogène (t-PA : tissue plasminogen activator) et l'urokinase
(uPA), respectivement. L'assemblage du plasminogène et de ses activateurs sur
la fibrine ou les membranes cellulaires aboutit à la formation de plasmine qui
dégrade le caillot de fibrine en produits de dégradation solubles (D-dimères) et
contribue ainsi à restaurer l'intégrité vasculaire et le flux sanguin [20].
36
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
- Les acteurs de la fibrinolyse
 Facteurs plasmatiques :
La fibrinolyse fait intervenir une substance circulant sous forme inactive
dans le plasma: Le plasminogène, synthétisé par le foie. Sous l'influence
d'activateurs, le plasminogène se transforme en plasmine qui est une enzyme
protéolytique très puissante, capable de dégrader le caillot de fibrine mais aussi
de détruire le fibrinogène, voire d'autres facteurs de coagulation [21].
L'activation du plasminogène en plasmine se fait grâce à des activateurs de deux
types :
*La voie de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) : Cette
substance est synthétisée par les cellules endothéliales. Une partie est
libérée dans le plasma, où il va circuler associé à un inhibiteur (PAI-1) et
avec une durée de vie de quelques minutes, une autre est stockée dans
des granules de sécrétion et sera mobilisée par stimulation adrénergique
[17].
*La voie de la pro-urokinase/urokinase (U-PA) : La forme circulante est
la pro-urokinase synthétisée par les cellules rénales et d'autres cellules
parenchymateuses.
La
pro-urokinase
s'active
en
urokinase
essentiellement au contact du caillot de fibrine [21].
 Éléments cellulaires :
Il s'agit en particulier des monocytes et des cellules endothéliales qui d'une
part synthétisent des facteurs activateurs (tPA), ou inhibiteurs de la fibrinolyse
(PAI) mais d'autre part, portent à la surface ou peuvent exprimer lorsqu'elles
sont activées des récepteurs pour le plasminogène ou les activateurs du
37
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
plasminogène, (Récepteurs du Plasminogène existent sur les cellules
endothéliales, globules blancs, plaquettes, hépatocytes) [22], ou bien des
inhibiteurs. Ainsi le processus de fibrinolyse sera beaucoup plus efficace lorsque
des éléments cellulaires sont présents, et qu'ils permettent d'obtenir des
concentrations d'activateur ou d'inhibiteur très importantes in situ [21].
- Le déroulement : figure 15
En l'absence de fibrine, le plasminogène circulant est inactif (proenzyme).
Le t-PA circulant est lié à son inhibiteur (PAI-1) et la pro-urokinase circulante
est également peu active. Dès que se forment des traces de fibrine, la cellule
endothéliale libère du t-PA parfois en quantité très importante (phénomène
favorisé par l'hypoxie, la stase, l'acidose ou certaines cytokines). Le t-PA qui a
une forte affinité pour la fibrine, active le plasminogène en plasmine
(uniquement au niveau du caillot de fibrine, et non pas dans le courant
plasmatique). De même la présence de fibrine favorise l'activation de la prourokinase en urokinase. Par ailleurs, les monocytes, activés par différentes
cytokines, (interleukine-1, TNF) expriment à leur surface différents récepteurs
dont le récepteur à l'urokinase.
En fixant l'urokinase, ils participeront à la destruction du caillot de fibrine.
Au niveau du caillot, la plasmine générée dégrade la fibrine en produisant des
fragments très hétérogènes, appelés PDF (Produits de Dégradation de
fibrinogène et de la Fibrine). Certains PDF sont spécifiques de la fibrine : ce
sont les D-Dimères (ce nom leur a été donné car ils portent tous la structure DD). Lorsque la plasmine est en excès, elle passe dans le courant plasmatique où
elle est aussitôt neutralisée par les inhibiteurs de la plasmine : alpha 2
38
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
antiplasmine, alpha 2 macroglobuline. Ceci contribue à localiser le processus de
fibrinolyse au niveau du caillot de fibrine [21]
-Le système fibrinolytique est régulé :
* D’une part, par des inhibiteurs de la plasmine : le principal inhibiteur est
l’α2 antiplasmine, appartenant à la grande famille des serpines, synthétisée par
le foie, qui inhibe très rapidement la plasmine en circulation.
* D’autre part, par les inhibiteurs des activateurs du plasminogène :
 Le PAI-1 est l'inhibiteur surtout du t-PA, le PAI-1 qui est une serpine
produite par les cellules endothéliales, mais aussi par les hépatocytes,
les mégacaryocytes et les monocytes. Son expression est stimulée par
les cytokines pro inflammatoires et les hormones
 le PAI-2 est l’inhibiteur de l'urokinase.
*Le
TAFI
(thrombin
activatable
fibrinolysis
inhibitor)
ou
procarboxypeptidase B a un rôle ralentisseur de la fibrinolyse. Son rôle est de
ralentir la fibrinolyse en éliminant les sites lysines et arginine en position
carboxyterminale de la fibrine en cours de dégradation, ce qui entraîne une
diminution de la fixation du plasminogène à la fibrine [23].
- Rôle des plaquettes dans la fibrinolyse :
Le caillot riche en plaquettes est résistant à la fibrinolyse. La membrane
plaquettaire contient un récepteur pour u-PA qui est différent de u-PAR
monocytaire. Les plaquettes inhibent la fibrinolyse par des mécanismes PAI-1
dépendants et PAI-1 indépendants. Ainsi les granules α contiennent du PAI-1
qui est largué et inhibe la fibrinolyse [22].
39
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 15: le déroulement de La fibrinolyse [10]
40
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Modification
des plaquettes
sous CEC
41
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 16 : schéma des différentes voies d’activation plaquettaire et d’activation de la
coagulation intervenant durant la CEC [24].
La CEC induit une activation plaquettaire par plusieurs mécanismes :
 La bio incompatibilité des matériaux et les forces de cisaillement
élevées
 Augmentation
des
agonistes
circulants :
thrombine,
ADP,
thromboxane A2 …
 Brassage et création d’une interface
cardiotomie, oxygénateur à bulles).
 Activation de l’inflammation : figure 17
42
air-sang (aspirateur de
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) est un processus
inflammatoire généralisé non spécifique, sans facteur causal indépendant. La
chirurgie, l’hémorragie, la transfusion, l’hypothermie et la CEC elle-même
activent l’inflammation du fait :
 de l’exposition à des surfaces étrangères,
 de l’ischémie-reperfusion,
 du clampage de l’aorte et du débit non pulsatile;

le complément est mis en jeu durant la CEC, lors de la reperfusion des
tissus ischémiques et lors de la neutralisation de l’héparine par la
protamine avec un rôle important des surfaces artificielles, et de
l’interface gaz-sang du circuit de CEC [24]
Figure 17 : réponse inflammatoire en chirurgie cardiaque [24]
43
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 La coagulation, la fibrinolyse et l’inflammation sont étroitement liées
.les cytokines proinflammatoires ont un rôle initiateur de la coagulation dans
les sites de l’inflammation, par le bais de l’endothélium et l’expression de
facteurs tissulaires, en favorisant l’adhésion leucocytaire et en stimulant la
production de facteurs plaquettaires. De nombreuses étapes de la coagulation
ont un impact sur l’inflammation : l’activation des plaquettes entraine la
libération de nombreux médiateurs proinflammatoires: la thrombine et le
facteur X. Les atteintes vasculaires qui suivent la CEC entrainent aussi une
activation plaquettaire, une génération de thrombine et un phénomène de
coagulation intravasculaire [24] figure18
44
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 18 : activation de la coagulation en CEC.
Le FT est un récepteur de très haute affinité pour les facteurs VIIa et VI. La fixation du
facteur VII au FT entraîne une augmentation considérable de l’activité catalytique du facteur
VIIa vis-à-vis des sérines protéases IX et X, le complexe facteur VII-FT induit la génération
de Xa et de thrombine (IIa). La thrombine entraîne une rétroactivation des facteurs XI, VIII et
V. Le facteur XI est alors capable d’activer le IX et permet la génération d’une plus grande
quantité de Xa .Le FT est aussi le cofacteur du facteur VII pour l’activation du IX, il est aussi
responsable de l’autoactivation du facteur VII en VIIa. [24]
45
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
I -L’interface sang et surface artificielle :
La CEC implique une exposition du sang avec des matériaux étrangers ;
Cette surface de contact qui atteint plusieurs mètres carrés, active les
mécanismes de défenses humoraux et cellulaires engendrant plusieurs système
en cascade appelé syndrome de reperfusion ou de post perfusion et plus
particulièrement la réaction inflammatoire diffuse non spécifique de l'organisme
lié à l'interaction des éléments circulants du sang avec les surfaces étrangères
[2].
Figure 20 : interface surface artificielle-organisme [25].
46
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Les mécanismes de bio incompatibilité sont complexes et plurifactoriels
[26]. Le mécanisme principal mis en jeu serait une activation sanguine
généralisée, due au contact du sang avec les surfaces non biologiques qui
constituent le circuit extracorporel [5].
Figure 19: schéma des différentes voies d’activation plaquettaire et d’activation de la
coagulation intervenant durant la CEC :
Système contact ; activation et sécrétion plaquettaire ; activité pro-coagulante de la plaquette ;
liaison fibrinogène-GPIIb-IIIa et agrégation plaquettaire, voie intrinsèque et extrinsèque
de la coagulation [2]
47
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le système inflammatoire humoral (complément) et cellulaire (leucocytes),
ainsi que les systèmes de coagulation primaire et secondaire sont fortement
perturbés par un contact avec une surface artificielle. Ces deux systèmes ne
peuvent pas être considérés séparément, les produits d’un système étant les
activateurs de l’autre [27]
L'hémocompatibilité rend compte de l'interrelation dynamique entre une
surface artificielle et les réactions de défense non spécifique du sang. Cette
réaction est faite d'événements successifs activant les différents systèmes
protéiques plasmatiques (coagulation, complément, fibrinolyse...) et les
mécanismes de défense humorale et cellulaire de l’organisme, aboutissant à
l’activation plaquettaire.
L'étape initiale reste commune et elle est déclenchée lors du premier
contact entre le sang et une surface artificielle. Cette phase initiale est appelée
«phase contact». Elle initie puis amplifie les réactions de défense de l'organisme
[28]
1 -Mécanisme lié a l’adsorption des protéines et a l’activation
de la phase contact [21] :
Lors du première contact du sang avec une surface artificielle, les protéines
plasmatiques sont adsorbées sur cette surface, la recouvrant d’une couche
protéique de 200 Â environ .Les caractéristiques physiques et chimiques du
matériel influencent la quantité de protéines adsorbées ; Lorsqu’une solution
protéique est mise en contact avec une surface artificielle solide, une certaine
quantité de protéines dissoutes est adsorbée par cette surface. Il s'agit d'un
phénomène précoce. Les protéines s'adsorbent en couche de quelques
48
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
nanomètres d'épaisseur. C'est en deux temps que ce phénomène se décompose. Il
y a d'abord un transfert de la protéine vers la surface, suivi d'une fixation de
celle-ci à la surface et on s'accorde actuellement sur un principe de mécanisme
de diffusion moléculaire associé à des phénomènes de convection provoqués par
le régime circulatoire. Cette adsorption protéique est rapide (de l'ordre de
quelques secondes) et elle se passerait en deux phases : une phase rapide de
fixation, suivie d'une phase de plateau où la surface polymérique n'absorberait
plus de protéines.
En fait, cette phase en plateau est dynamique si la quantité de protéines
adsorbées reste constante ; il persiste un échange entre protéines dissoutes et
protéines adsorbées. La nature de la surface conditionne cette fixation protéique.
Hydrophile comme le verre, elle adsorbe l'albumine, les immunoglobulines, le
fibrinogène, le plasminogène, mais aussi les produits de dégradation de la
fibrine. Hydrophobe, elle fixerait en priorité du fibrinogène et de faibles
quantités de produits de dégradation de la fibrine. L'adsorption protéique
entraîne des modifications de la surface du polymère ainsi des polymères à
surface initiale hydrophobe, deviennent hydrophiles après adsorption protéique.
Si l'on envisage des solutions complexes multi protéiques similaires au plasma,
des phénomènes d'adsorption compétitive entrent en jeu. Sur une surface en
verre, le fibrinogène initialement adsorbé est rapidement remplacé par du
kininogène de haut poids moléculaire et par du facteur XII. Ce phénomène est
appelé
conversion. Mais il
est
aussi
décrit
un
phénomène
rapide
d’adsorption/déplacement des protéines, les plus abondantes étant remplacées
par les moins abondantes comme le kininogène de haut poids moléculaire, la
kallicréine, le facteur XIa et les lipoprotéines de haute densité. La désorption de
49
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
protéines,
initialement
fixées,
libère
des
protéines
sous
une
forme
altérée, fragmentée, qui sont à l'origine de l'activation de différents systèmes
protéiques enzymatiques (coagulation, complément, fibrinolyse...) comme de
l'activation des cellules sanguines (plaquettes, neutrophiles, mastocytes...). Cela
expliquerait l'activation plaquettaire par du fibrinogène, alors que sous forme
plasmatique, il n'induit pas cette activation [20].
Figure 21 : sang hépariné au contact artificiel ; adsorption protéines plasmatiques ;
constitution d’une couche fine ; initiation d’un processus thrombotiques et inflammatoires
(activation du complément) [29].
50
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L’activation plaquettaire génère une modification de la conformation de la
glycoprotéine membranaire IIb-IIIa, la rendant apte à se lier aux protéines
adhésives comme le facteur Von Willebrand et le fibrinogène. Le fibrinogène
recouvrant le circuit de CEC va entraîner, par l’intermédiaire de GPIIb-IIIa,
l’adhésion des plaquettes activées.
Au cours de la CEC, les plaquettes liées à la surface du circuit fragmentent
leur membrane sous les turbulences du circuit et sont remises en circulation avec
une perte de récepteurs. Des fragments plaquettaires porteurs de GP IIIa ont été
retrouvés sur les parois du circuit de CEC [2].
2- Mécanismes liés à l’activation de la coagulation :
L'activation de la phase contact peut aussi être comparée à une cascade de
réactions dont les quatre protéines initiatrices sont : le facteur XII (de
Hageman), le facteur XI, la prékallicréine et le kininogène de haut poids
moléculaire.
Figure 22 : induction de la voie intrinsèque (contact) par surfaces non endothélialisées [24]
51
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le complexe formé par le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM),
le facteur XII et la prékallicréine se trouvent au centre de cette phase d'activation
de contact. La libération de facteur XIIa permettrait d'une part d'activer le
facteur XI et ainsi la voie d'activation intrinsèque de la coagulation, mais aussi
elle convertirait la prékallicréine en kallicréine qui elle-même active le facteur
XII. La kallicréine induirait la conversion du plasminogène en plasmine avec
comme corollaire l'activation de la fibrinolyse. La plasmine, comme le facteur
XIIa, est initiateur de la voie classique du complément. Véritable plaque
tournante de l'activation du sang, ainsi la kallicréine peut activer les
polynucléaires neutrophiles [30].
Cette phase d'activation de contact peut avoir lieu au niveau de toute
surface étrangère différente de l'interface physiologique que représente
l'endothélium vasculaire [28]. Comme résultante de l’activation de la
coagulation la formation de thrombine. La thrombine déclenche la conversion
du fibrinogène en fibrine, La thrombine qui est un activateur plaquettaire
important, (figure 23) [27], elle provoque l'agrégation des plaquettes et la
libération de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) par les cellules
endothéliales [28]. L'activation du facteur Hagmann (facteur XII) par contact sur
les parois de la CEC entraîne ainsi la formation de kallicréine, la libération de
Kininogène de haut poids moléculaire, et l'activation du système du complément
et des protéines fibrinolytiques. Ces protéases engendrent des perturbations :
- Hémostatiques, par anomalie des fonctions plaquettaires et par
fibrinolyse.
-
Inflammatoires
:
elles
réalisent
le
syndrome
postopératoire généralisé non septique [2] figure 18
52
inflammatoire
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 23 : Coagulation et activation plaquettaires[31].
3- Mécanisme lié a l’activation de la fibrinolyse [27] :
L'activation de la fibrinolyse au cours d'une circulation extracorporelle se
produit sous l'influence de deux facteurs essentiellement : la phase contact en
libérant de la kallicréine, et le traumatisme chirurgical des cellules endothéliales
(anoxie, stase, histamine, adrénaline, thrombine...) qui libère les stocks de t-PA.
La plasmine, générée dans la voie de la fibrinolyse, est un inhibiteur plaquettaire
53
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
In vitro, l’incubation des plaquettes avec la plasmine entraîne une
dégradation des GPIb membranaires associée à une perte du facteur Von
Willebrand. L’altération des plaquettes par la plasmine n’est pas prouvée
cependant l’Aprotinine (inhibiteur de protéase) minimise la perte du GP Ib après
CEC, mettant en évidence une implication de la plasmine dans le
dysfonctionnement plaquettaire.
4-Mécanismes liés à l’activation du complément
L'activation du complément est considérée comme l'élément majeur de
l'effet délétère observé lors de l'utilisation d'une circulation extracorporelle [28].
Le contact du sang avec les surfaces synthétiques du circuit est responsable
d’une activation du complément par la voie alterne. L’activation du complément
entraîne la formation de nombreux composés dont les fractions actives C3a et
C5a et le complexe d’attaque membranaire C5b-9 [32].
La production d'anaphylatoxines C3a et C5a, puis la formation du
complexe cytolytique C5b , sont en grande partie responsables des effets
délétères de la circulation extracorporelle. Les fragments C3a et C5a sont à
l'origine de vasoconstriction et d'augmentation de perméabilité capillaire. Ils
développent une activité chimiotactique pour les polynucléaires neutrophiles,
éosinophiles et basophiles, induisent la libération d'histamine par les mastocytes
et les basophiles et activent les neutrophiles. La grande affinité du fragment C5a
pour les neutrophiles provoque l'expression de récepteurs membranaires pour la
fixation des neutrophiles aux cellules endothéliales avec comme corollaire
l'augmentation de la perméabilité capillaire et la formation des œdèmes
tissulaires [28].
54
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le complément peut stimuler la production de cytokines par les monocytes.
Ces médiateurs plasmatiques sont nombreux et les plus connus sont le TNFα, les
interleukines 1β, 6 et 8. Ils possèdent des propriétés pro inflammatoires
puissantes et sont sécrétés de façon prolongée et variable dans le temps avec des
pics de concentrations circulantes observés entre la 4e et la 6e heure après
l'initiation de la CEC .Il existe donc une phase précoce et une phase retardée de
la réponse inflammatoire .La réaction précoce fait intervenir l'anaphylatoxine
C5a. Il s'agit d'un puissant agoniste de la P-sélectine, molécule d'adhésion
stockée dans les vacuoles cytoplasmiques, aisément et rapidement disponible.
L'expression de P-sélectine à la surface endothéliale permet le recrutement des
neutrophiles au contact de l’endothélium. Dans un second temps, l'attachement
des neutrophiles aux cellules endothéliales s'effectue par le biais de molécules
d'adhésion (E-sélectine, ICAM, VCAM), processus largement entretenu et
amplifié dans le temps par les cytokines pro inflammatoires.
Donc l'activation de la cascade du complément par la voie alternative (C3a
et C5a) stimule les leucocytes qui adhèrent aux parois endothéliales par le
truchement de molécules spéciales, les sélectines et les intégrines. Ils sécrètent
des cytokines, des enzymes protéolytiques et des radicaux libres, et provoquent
l'adhésion plaquettaire. L'activation de la cascade du complément est aussi
responsable de la mise en route de la chaîne intrinsèque de la coagulation [27].
5- Mécanisme lié a l’activation des leucocytes
Les modifications morphologiques fonctionnelles des leucocytes, observées
lors de leurs expositions à des surfaces artificielles, rendent compte de leurs
participations actives dans les phénomènes d'hémocompatibilité. Les lésions
55
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
pulmonaires, liées à la séquestration d'agrégats leucocytaires, la neutropénie, la
libération d'enzymes et de protéases leucocytaires comme la production de
radicaux libres oxydatifs enregistrée au cours d'une circulation extracorporelle,
mettent en évidence les effets de l'activation leucocytaire. Cette activation
semble être un maillon essentiel du syndrome inflammatoire enregistré au
décours d'une circulation extracorporelle. Leur adhésion aux surfaces
artificielles semble dépendre en grande partie des fractions C5a et C3a du
complément.
Ils
développent
une
activité
pro-coagulante
de
type
thromboplastine mise en évidence dans leur cytoplasme. Ils contiennent des
protéases capables de dégrader le fibrinogène et le facteur XIII. Ils provoquent
l'agrégation plaquettaire par la sécrétion du facteur III tissulaire. Ces propriétés
font du leucocyte un des éléments importants dans la genèse de la thrombose
[28].
La thromboxane A2 sécrétée par les leucocytes activés est aussi un
vasoconstricteur et un stimulant de l’agrégation plaquettaire. Ainsi Les radicaux
libres (ROS: Reactive Oxygen Species) contiennent un nombre impair
d’électrons sur leur orbite externe: peroxide (O2•), H2O2, hydroxyl (OH•); ils se
forment lors d’activation leucocytaire ou lors de reperfusion après ischémie,
attaquent les phospholipides des membranes, le ADN et les protéines [27].
6- Mécanisme lié a l’activation des cellules endothéliales
L'endothélium vasculaire ne constitue pas seulement une barrière séparant
les plaquettes et les facteurs de coagulation du tissu conjonctif sous-endothélial
thrombogène. Il assure d'autres fonctions. Il régule l'hémostase et module la
réponse hémostatique, il contrôle le tonus vasculaire et régule la prolifération
56
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
cellulaire du sous endothélium et enfin il contrôle les flux d'ions, d'eau et de
protéines plasmatiques. Sous l'effet de l'hypoxie, de l'exposition aux cytokines et
aux endotoxines et lors des manipulations chirurgicales, les cellules
endothéliales sont stimulées [28] .Certains stimuli, comme l’hypoxie, la
thrombine, les cytokines ou encore un stress physique chirurgical ou
hémodynamique associés à la CEC, peuvent entraîner une activation des
systèmes localisés au niveau des cellules endothéliales et faciliter la mise en jeu
de systèmes cellulaires. Les cellules endothéliales activées peuvent libérer des
médiateurs ou exprimer à leur surface des récepteurs, entraînant une
vasoconstriction, coagulation et adhésion des plaquettes et des leucocytes [32].
Figure 24 : les cellules endothéliales activées libèrent du vWF de très haut PM (HPM) [15]
57
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
7- Mécanisme liée à l’activation des érythrocytes :
Les chocs, les contacts et les forces de cisaillements induits par la pompe
représentent les facteurs les plus dommageables. La CEC induit des
déformations érythrocytaires (sphérocytes, schizocytes). Les plus grosses
destructions cellulaires sont causées par le contact des cellules sur les parois non
endothélialisées du système de CEC. Le choix du matériau utilisé dans la
composition des circuits de CEC est important .L'aspiration de sang du champ
opératoire récupéré sous forte dépression, est également un facteur important de
destruction des cellules hématologiques [2].
La capture des érythrocytes par les filaments de fibrine du caillot
d’hémostase et leur rupture occasionnelle induit une libération d’adénosine
diphosphate (ADP) : un inducteur de l’agrégation.
Les globules rouges, en mettant à disposition leurs membranes
phospholipidiques, vont favoriser la génération de thrombine et, inversement
une chute de l’hématocrite peut limiter théoriquement cette production [33].
8- Mécanisme d’activation des plaquettes au contact direct des
surfaces artificiels :
La circulation extracorporelle s'accompagne d'une chute du nombre de
plaquettes ainsi que d'une altération de leurs fonctions .Immédiatement après le
contact, les plaquettes s’attachent à la surface et sont activées [27].
Le mécanisme de l'activation plaquettaire, au contact d'une surface
artificielle, fait intervenir trois séquences d'événements : adhésion, excrétion,
agrégation. L'adhésion plaquettaire à une surface artificielle relève d'un
mécanisme partiellement compris. Les conditions rhéologiques conditionnent
58
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
cette adhésion par les forces de cisaillement engendrées lors du passage du sang
dans les vaisseaux ou les tubulures. L'adsorption protéique, plus rapide, modifie
la surface artificielle si bien que l'interaction directe entre les plaquettes et le
biomatériau est rare. Cette adhésion s'exprime plus par une interaction entre les
plaquettes et la protéine fixée. Le fibrinogène étant adsorbé préférentiellement, il
permettrait
l'adhésion
plaquettaire
par
l'intermédiaire
du
récepteur
glycoprotéique GPIIb-IIIa. Cette adhésion va permettre la libération du contenu
des granules α comme le facteur plaquettaire 4, la β-thromboglobuline, facteur
de croissance dérivé des plaquettes (PDGF); l'expression de protéines
membranaires comme la P-sélectine permettant la fixation des plaquettes aux
neutrophiles et aux monocytes. L'ADP provenant de la lyse érythrocytaire,
provoque la formation d'agrégats réversibles. Le facteur III tissulaire, produit par
les neutrophiles et les cellules endothéliales, stimule l'excrétion de thromboxane
A2 rendant les agrégats irréversibles. La thrombine entraîne la libération par les
granules denses d'autres facteurs conduisant à l'agrégation plaquettaire et à la
formation du caillot [28].
Les filtres et la nature des oxygénateurs sont également responsables d’une
captation et destruction des plaquettes [5].
II-Interface air-sang et récupération :
Ainsi en chirurgie cardiaque, il a été mis en évidence d'autres sources
d'activation sanguine comme le contact du sang dans la cavité péricardique,
l'interface sang air, les aspirations sanguines, l'hypothermie, les catabolites des
lésions cellulaires de reperfusion [28].
59
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure25 : interface air-sang [34]
Dans un circuit de CEC, il existe des compartiments en nombre variable
dans les quels le sang est au contact de l'air ambiant (réservoirs de cardiotomie,
Les oxygénateurs dits « à bulles »,…) et constamment réintroduit dans le circuit
de perfusion [30].
Afin de limiter les pertes sanguines et de maintenir la volémie ;
L’utilisation des récupérateurs de CEC permettant de réinjecter le sang du
champ opératoire [30], le sang épanché dans le péricarde peut être facilement
récupéré vers le circuit par des pompes spécifique raccordées au réservoir de
cardiotomie (aspiration de récupération) [35] .Ces aspirations ont stagné dans le
champ opératoire et ont été en contact direct avec l'air ambiant [36].
Le contact air sang permanent dans les lignes de récupérations sanguines et
dans le réservoir de cardiotomie [35], n'est absolument pas physiologique et
déclenche de nombreuses cascades d'activation cellulaires et plasmatiques et
expose également à des phénomènes inflammatoires, et pro-coagulants [30].
60
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Les aspirations sanguines recueillies au niveau péricardique et pleural
rejoignent également le réservoir veineux par l'intermédiaire d'une pompe, et se
mélangent au sang veineux [36].
Le sang ainsi récupéré contient de l’air, des lobules de graisse, des agrégats
cellulaires et diverses particules qu’il s’agit de filtrer. Les aspirations sont la
source principale d’hémolyse, de dénaturation protéique, de microembolies, de
perte de plaquettes et de troubles de la coagulation [35] .Ce sang recueilli est
donc un sang activé : relargage de cytokines, activation du complément,
hémolyse augmentée, paramètres de la coagulation activés [36]. A donc pour
conséquence directe la retransfusion d'une grande quantité de ces protéines
activées et autres médiateurs inflammatoires.
Depuis 1993, la formation de thrombine est considérée comme étant
majoritairement la conséquence de l'activation de la voie extrinsèque ou
tissulaire de la coagulation Ceci souligne l'importance du traumatisme
chirurgical, c'est-à-dire le contact du sang avec les tissus graisseux,
péricardiques, pleuraux ou plus simplement avec l'air ambiant [30].
L'interface
air sang, permettant l'hématose, provoque des forces
électrostatiques sur les parois globulaires conduisant à l’hémolyse et donc à une
libération d’ADP. Ces forces électrostatiques modifient également la
configuration des protéines sanguines, l'agrégation plaquettaire, l'activation du
complément et la formation de kinines. Cette hémolyse constante est facilement
révélée par une augmentation régulière, dès le début de la CEC, de
l'hémoglobine libre plasmatique .Ainsi l'aspiration de sang du champ opératoire
récupéré sous forte dépression, est également un facteur important de
61
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
destruction des cellules hématologiques [2]. Les Récupérateurs génèrent un
grand stress aux cellules sanguines et donc accroissent les phénomènes
indésirables d’une CEC [35].
Dès 1995, des travaux cliniques ont permis de montrer qu'il est important
de ne pas transfuser le sang épanché dans le champ opératoire afin de limiter
l'augmentation des concentrations circulantes de thrombine, d'hémoglobine libre
et autres produits de dégradation fibrinolytique [30].
III-Amorçage du circuit : «priming»
L’oxygénateur et les lignes de la CEC placés en dérivation du patient
Créent un volume circulant supplémentaire qui doit être rempli. Ce volume
d’amorçage ou priming était essentiellement sanguin aux premières années de
cette chirurgie. Actuellement, deux voies se développent largement : la
diminution du volume d’amorçage par un meilleur dessin des oxygénateurs et la
généralisation de l’hémodilution permettant l’utilisation de liquides non
sanguins pour amorcer le circuit. Le but est de réaliser, dans la mesure du
possible, des économies de sang hétérologue, imposé par les risques de
contamination et le coût des dérivés du sang [35].Ce volume d’amorçage
(«priming»), est constitué d’une solution hydro électrolytique, souvent
additionnée d’un colloïde et éventuellement de sang allologue selon
l’hématocrite du patient. L’utilisation de colloïde n’est pas recommandée en cas
de troubles de l’hémostase (hémophilie, maladie de Willebrand), chez les
cirrhotiques et chez les patients dialysés. Plusieurs substances peuvent être
ajoutées selon les protocoles : mannitol, stéroïdes, etc. ... On évite la présence de
glucose
dans
le
liquide
d’amorçage
62
parce
qu’elle
est
responsable
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
d’hyperglycémies qui aggravent les risques neurologiques. Le mélange du sang
avec le liquide d’amorçage est responsable d’une hémodilution majeure qui
abaisse soudainement l’hématocrite à 20-25% [27].
Le remplissage d’un circuit adulte nécessite, en fonction du matériel utilisé
et surtout de la longueur des lignes, de 1 000 à 1 500 ml, soit un apport de 20 à
30 ml de soluté par kilogramme de poids. L’erreur serait de croire que le volume
d’amorçage est statique. Une fois dans le patient, il peut traverser les barrières
vasculaires. Pour cette raison, un priming sans macromolécule ou solution
d’expansion volémique Impose au perfusioniste un remplissage supplémentaire,
à partir de 30 minutes de procédure, par fuite liquidienne vers le secteur
interstitiel [35].
-Impact de l’amorçage des circuits de CEC sur les plaquettes
L’administration massive de dérivés non sanguins pour le remplissage
vasculaire expose à une hémodilution avec baisse de l’hématocrite et des
facteurs de la coagulation. Les cristalloïdes et les colloïdes perfusés en grand
volume peuvent être responsables de cet effet non spécifique sur l’hémostase
[37].
Schématiquement, les conséquences sur l’hémostase des solutés de
remplissage sont de deux ordres, non spécifiques dépendant de l’hémodilution
entraînées par des perfusions de grands volumes et spécifiques induites par des
effets propres des solutés macromoléculaires [38].
1) Une atteinte non spécifique :
Les hémodilutions extrêmes, avec une chute de l’hématocrite qui est
inférieur à 20 %, s’accompagnent d’une véritable dispersion des plaquettes
63
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
noyées dans le flux sanguin. Ainsi, elles perdent leurs propriétés agrégantes de
contact, tout particulièrement au niveau des vaisseaux à haut taux de
cisaillement. Plusieurs études ont montré l’existence d’une relation inverse entre
le degré d’hémodilution et l’allongement du temps de saignement .Ainsi,
l’hémodilution a pour effet de diminuer l’adhésivité et l’agrégation des
plaquettes aux sites d’effraction vasculaire [5].
L’hémodilution extrême (hématocrite < 20 %) pendant la CEC impose des
débits de pompes plus élevés, plus traumatisants pour les éléments figurés du
sang. Cette association peut expliquer une augmentation des interactions
plaquettaires activées, une production accrue de FvW et induire une agrégation
plaquettaire au niveau de certains territoires vasculaires. L’élévation des débits
de pompe favorise également la destruction traumatique des érythrocytes et la
libération d’ADP, un activateur de la réponse plaquettaire. En revanche,
l’hémodilution modérée avec 25 à 30 % d’hématocrite, améliore les conditions
rhéologiques sanguines dans les vaisseaux à bas taux de cisaillement sans trop
solliciter les fonctions plaquettaires
Ainsi, cette relation hémodilution/thrombopénie est complexe. Son
implication dans la genèse des risques hémorragiques et/ou thrombotiques en
période périopératoire doit toujours être prise en compte [5].
2) Une atteinte spécifique [39] :
Liée aux effets propres du colloïde administré sur l'hémostase. Ceux-ci
peuvent concerner différents facteurs de la coagulation et de la fibrinolyse mais
aussi la fonction plaquettaire.
64
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 L'albumine
a-Pharmacologie
L'albumine constitue la principale protéine circulante (55 %). Sa masse
moléculaire moyenne est de 69 kDa. À sa concentration physiologique, elle rend
compte de 80 % du pouvoir oncotique plasmatique. Elle joue donc un rôle
essentiel dans le maintien de la volémie. L'albumine est le seul colloïde naturel
d'origine humaine utilisé comme soluté de remplissage vasculaire. Elle est
obtenue par fractionnement du plasma recueilli par phlébotomie ou à partir de
sang placentaire. Les solutions d'albumine sont disponibles en solution
isotonique à 4 % (concentrées et purifiées à 40 g/L, hypo-oncotique par rapport
au plasma) et à 20 % (200 g/L ; hyper-oncotique). La solution d'albumine
humaine demeure pour beaucoup le soluté colloïde de référence
b-Effets biologiques sur plaquette
L'albumine exerce un effet inhibiteur direct de l'agrégation plaquettaire. À
l'inverse des colloïdes de synthèse, la molécule n'exerce pas d'effet enrobant sur
les plaquettes .In vitro l'albumine semble également altérer la polymérisation de
la fibrine, sans conséquences physiologiques apparentes. Son administration in
vivo ne semble pas s'accompagner d'effets propres sur les différents composants
de l'hémostase en dehors des effets liés à l’hémodilution. Cet effet serait
ambivalent : plutôt pro-coagulant pour des hémodilutions modérées (inférieure
ou égale à 20 % du volume sanguin) et hypo-coagulant pour des hémodilutions
plus importantes.
65
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 Les dextrans
a-Pharmacologie
Les
dextrans
(D)
sont
des
polysaccharides
d'origine
bactérienne (Lactobacillus leuconostoc mesenteroides) caractérisés par un PM
très hétérogène. Il existe deux types de préparations des dextrans de haut PM (:
D60 et D70), et des dextrans de bas PM (D40).
b-Effets biologiques sur les plaquettes
Les dextrans exercent une action antithrombotique à différents niveaux :
activité plaquettaire, coagulation, fibrinolyse et endothélial
Ils induisent en premier lieu une dysfonction plaquettaire semblable à celle
observée dans la maladie de Von Willebrand type I .Ainsi, la perfusion de 500
ml de Dextran 70 entraîne une chute du taux du facteur de Von Willebrand, non
proportionnelle au degré d'hémodilution dont l'effet, maximal 6 h après son
administration, se prolonge pendant 24 h.
Les dextrans accélèrent également la conversion de fibrinogène en fibrine
par la thrombine. Les dextrans entravent la polymérisation des monomères de
fibrine entraînant la formation d'un caillot inhomogène, plus accessible à la
fibrinolyse. L'augmentation de la lyse du caillot chargé de dextran s'expliquerait
aussi par l'augmentation des activateurs de la fibrinolyse, le t-PA (tissueplasminogen
activator ou
activateur
tissulaire
du
plasminogène)
et
secondairement par la diminution de l'activité de l'inhibiteur du plasminogène, le
PAI-1 (plasminogen inhibitor activator).
66
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Il est possible enfin que les dextrans enrobent les membranes plaquettaires
et les parois endothéliales. Cet effet, observé in vivo tant chez l'animal que chez
l'homme, entraîne une diminution de l'adhésivité plaquettaire à l'endothélium,
objectivée par un allongement du temps de saignement [39].
Ces modifications sont similaires à celles rencontrées dans le syndrome de
Willebrand de type I, et justifient la contre-indication de ces solutés de
remplissage en cas de troubles de l’hémostase ou de thrombopénie, et la
prudence en cas de traitement anticoagulant associé [37].
 Les gélatines
a-Pharmacologie
Les gélatines sont des polypeptides obtenus par hydrolyse du collagène
osseux de bœuf. L'adjonction d'acide succinique entraîne une modification de la
forme des polypeptides, aboutissant à la préparation des gélatines fluides
modifiées, GFM L'adjonction de di-isocyanate entraîne la formation de ponts
d'urée entre les polypeptides avec augmentation du PM moyen du produit final
aboutissant à la préparation de gélatines à pont d'urée, GPU. La concentration
des gélatines dans les différentes préparations est de 30 à 40 g/L, leur PMp est
d'environ 20 à 35 kDa et leur PMn se situe autour de 23 kDa. Ces solutions sont
donc relativement peu polydispersées. Légèrement hypertoniques, elles exercent
un pouvoir oncotique proche du plasma [39].
b-Effets biologiques sur les plaquettes
La fixation du vWF par la gélatine modifiant les rapports vWF-GPIb, ainsi
que l’agrégation impliquant les récepteurs plaquettaires GPIIb-IIIa. Cet effet est
67
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
plus marqué pour les GPU. Ces solutés réduisent également la formation du
caillot et la synthèse de thrombine [37].
 Les hydroxyéthylamidons [39]
a-Pharmacologie
Les hydroxyéthylamidons (HEA) sont des polysaccharides naturels,
extraits d'amidon de maïs ou de pomme de terre, modifiés par hydroxyéthylation
afin de ralentir leur hydrolyse par les alpha-amylases.
b-Effets biologiques sur les plaquettes
Du point de vue biologique, les anomalies de la coagulation induites par les
HEA sont dominées par un syndrome de Von Willebrand type I. Elles sont
associées à une diminution de l'activité du facteur VIII : C, une chute des taux
plasmatiques du facteur de Von Willebrand, et une diminution de l'activité de
cofacteur de la ristocétine. La chute de ces facteurs dépend étroitement du
PMp et éventuellement de la vitesse d'administration de l'HEA.
Les HEA favoriseraient la fibrinolyse, et altèrent l'agrégation plaquettaire
par diminution de l'expression de la GPIIb/IIIa, et l'adhésion plaquettaire serait
réduite par diminution du complexe facteur VIII/facteur de von Willebrand.
IV- L’hypothermie et réchauffement:
Pour diminuer la consommation d’oxygène des tissus, un certain degré de
refroidissement est habituel en CEC : hypothermie légère (32-34°C), modérée
(28-31°C) ou profonde (< 25°C), les avantages de l’hypothermie sont
nombreux :
 réduction du débit de la pompe;
68
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 Réduction des besoins en sang allologue;
 Réduction des traumatismes cellulaires,
 Amélioration de la protection myocardique;
 Amélioration de la protection cérébrale [27].
Elle peut cependant entraîner des effets délétères sur de nombreux
systèmes,
Ses effets biologiques sont très sensibles sur l’hémostase, qui nécessite une
chaîne enzymatique complexe dont le fonctionnement est optimal à 37 °C,
l’hypothermie entraîne un dysfonctionnement de l’hémostase qui touche
l’hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse, et les variations de
température constituent en elles-mêmes des stimuli pour les cellules de
l’organisme, notamment pour les cellules sanguines et les cellules endothéliales,
impliquées
en
hémostase
[40] .L’hypothermie
participe
à
l’activation
plaquettaire [2] Et favorise la thrombopénie, la thrombopathie et l’hyperfibrinolyse [41].
La diminution de la température entraîne un allongement de tous les temps
de coagulation, ainsi qu’une diminution de l’activité fonctionnelle des facteurs
de la coagulation. Les perturbations de la coagulation sont équivalentes à une
diminution de moitié des facteurs de coagulation. L’effet de l’hypothermie sur
les facteurs de coagulation est similaire à l’effet de l’hémodilution, et s’ajoute à
celui-ci chez les patients présentant à la fois saignement majeur et hypothermie.
L’hypothermie et l’hémodilution doivent donc être parallèlement corrigées par
le réchauffement et la perfusion de facteurs de coagulation [40].
69
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L’hypothermie
per-CEC augmente la séquestration splénique
des
plaquettes chez les patients anesthésiés [40], ainsi augmente l’expression des
récepteurs plaquettaires GPIV (CD36) et diminue la sécrétion plaquettaire de
TxA2, ce qui modifie la balance thromboxane/prostacycline [5].
L’hypothermie majeure représente aussi en soi une agression, qui aboutit à
des thromboses microvasculaires, et à une adhésion anormale des polynucléaires
ou autres cellules sanguines (plaquettes, GR, …) [40].
Tableau V : Effets de l’hypothermie sur l’hémostase [40]
70
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L’objectif du réchauffement est d’obtenir la normothermie du patient en fin
de CEC. Les réactions enzymatiques s'observent dès le début de la CEC, mais
sont vite ralenties par l'hypothermie. A la période de réchauffement, ces
réactions enzymatiques se réactivent [2], avec libération des protéases qui
engendrent des perturbations hémostatiques (fibrinolyse, anomalie des fonctions
plaquettaires …), et Inflammatoires (le syndrome inflammatoire) [40].
Figure 20 : Refroidissement et réchauffement du sang [1]
71
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
V-L’Ischémie-reperfusion :(clampage/déclampage
aortique) :
Au cours de la circulation extracorporelle, le clampage et le déclampage
aortique va induire des phénomènes d’ischémie-reperfusion [42].
Figure26 :clampage aortique, protection myocardique [43]
L’ischémie est définie par la réduction du flux sanguin, dans un territoire
vasculaire donné, compromettant les apports en oxygène (O2), et en substrats
énergétiques nécessaires aux fonctions et à la survie cellulaires. Il ya donc une
inadéquation entre la demande et les apports énergétiques ; La reperfusion est
définie par la restauration du flux sanguin dans un territoire vasculaire donné
ayant été préalablement soumis à une ischémie [44].
Dans beaucoup de situations cliniques, l’ischémie myocardique est
régionale (localisée à la zone en aval de l’obstruction coronaire). Il existe en
chirurgie cardiaque des situations où l’ischémie myocardique intéresse
l’ensemble de l’organe, par exemple, lors de la mise en route d’une circulation
extracorporelle (CEC) ; l’ischémie est alors globale [45].
72
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Durant l’ischémie, l’apport en oxygène réduit perturbe le fonctionnement
de la chaîne respiratoire. La réduction monovalente de l’oxygène est favorisée,
ce qui induit une production de radicaux libres [46]. Leur apport soudain à la
cellule qui en a été privée déclenche une cascade d’évènements pathologiques.
Comme lors du déclenchement de la réaction inflammatoire systémique, la
reperfusion et le retour de l’oxygène donne naissance à un excès de radicaux
libres (O2.-, H2O2, OH., NO…) [19], à partir de sources membranaires
(métabolisme de l’acide arachidonique ) , intracellulaires ( mitochondries) et
extracellulaires ( polynucléaires activés ) [47].
Ces substances dotées d’un nombre impair d’électrons dans leur couche
externe sont très réactives; elles sont normalement détoxifiées au fur et à mesure
de leur production par des antioxydants naturels, mais, produites en masse, elles
attaquent les phospholipides des membranes, les protéines et l’ADN.
La reperfusion entraîne encore des altérations profondes de la vasomotricité
coronarienne par diminution du NO produit par l’endothélium. Comme le NO
inhibe l’adhésion des plaquettes et des polymorphonucléaires, sa réduction
favorise l’agrégation leucocytaire et plaquettaire, phénomène qui s’accompagne
d’une vasoconstriction locale intense [27].
73
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure27 : principales sources cellulaires de radicaux libres [47].
RH : acide gras polyinsaturé , ROOH :hydroperoxyde lipidique , SH : substrat réducteur , S :
substrat oxydé , SOD : superoxyde dismutase , GSH-Px : glutathion peroxydase , GR :
glutathion réductase , GSH : glutathion réduit , GSSG : glutathion oxydé .
74
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Retentissements de la séquence ischémie-reperfusion sur les
plaquettes:
La reprise du flux sanguin dans un tissu préalablement soumis à une
ischémie déclenche une réaction inflammatoire locale à l’origine de lésions
tissulaires et d’une altération fonctionnelle de l’organe en cause. Les cellules
endothéliales et les polynucléaires neutrophiles sont les cellules clés des lésions
induites par la reperfusion. L’activation du système du complément va participer
au déclenchement et à l’amplification de la réaction inflammatoire et induire des
lésions directes des membranes cellulaires [44].
En effet, les radicaux libres de l’oxygène produits en excès lors de la
reperfusion vont dépasser les systèmes physiologiques de protection endogène et
détruite les composants lipidiques des membranes, compromettant ainsi leur
structure et leur fonction [48].
Les radicaux libres oxygénés (RLO), sont des agents chimiotactiques pour
les plaquettes et les PNN, qui adhèrent à l'endothélium et forment des thrombus
[47].
La production de radicaux libres peut induire la formation de facteurs
chimiotactiques : dont certains sont dérivés de la peroxydation lipidique qui
provoquent un afflux de neutrophiles activés par les composés issus de la
dégradation cellulaire induite par les radicaux libres. Par formation d’agrégats,
ils vont modifier la microcirculation et favorise le processus ischémique [46].
De plus, ces radicaux participent à l’attraction et à l’activation des
polynucléaires neutrophiles par le biais de l’activation de la phospholipase A2 à
l’origine de la synthèse des eicosanoïdes (thromboxane A2, leukotriènes….)
[44].
75
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le NO est également un radical libre mais celui-ci tient une place à part
dans la séquence ischémie-reperfusion. Il existe une production basale de •NO
par les cellules endothéliales jouant un rôle physiologique de vasodilatateur.
En effet le NO est vasodilatateur et possède la propriété d'inhiber l'adhésion
endothéliale des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes : la perte de cette
propriété favoriserait une vasoconstriction, des phénomènes d'agrégation et
d'adhésion des PNN et des plaquettes. La contraction des vaisseaux intéressés
pourrait contribuer à la survenue d'un spasme ou à la diminution du débit
coronaire qui peut ainsi perpétuer l'ischémie. Par ailleurs il semble admis
actuellement que le peroxynitrite formé possède lui aussi des propriétés
cytotoxiques ; il pourrait alors jouer un rôle majeur dans l'initiation des lésions
post-ischémiques [49]
Ainsi, et au cours de la circulation extracorporelle, la production de
monoxyde d’azote peut avoir des actions délétères via la production de
cytokines inflammatoires. Par ailleurs, le monoxyde d’azote a une haute
réactivité radiculaire libre et se combine avec de nombreuses molécules. Il peut
se combiner également avec des radicaux peroxydes pour former du peroxyde
nitrique qui a un effet direct toxique sur les cellules avec inactivation de la
glycolyse et avec diminution de l’ATP intracellulaire, ce qui favorise la
destruction cellulaire [44].
76
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 27: synthèse endogène auto et paracrine de monoxyde d’azote par les plaquettes et les
cellules endothéliales [50].
Ainsi l’activation des cellules endothéliales par des agonistes tels que ADP
et les forces de frottement provoque une augmentation du calcium cytosolique
qui active le monoxyde d’azote synthase (NOS). Le monoxyde d’azote ainsi
produit va diffuser vers les plaquettes et stimuler la guanylate cyclase, ce qui
entraîne une augmentation de la GMPc intracellulaire responsable de l’inhibition
plaquettaire. L’activation plaquettaire peut également induire la production de
monoxyde d’azote au sein même de la plaquette qui peut effectuer un
rétrocontrôle sur elle-même et, éventuellement, sur les plaquettes [50].
77
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 Rôle des polynucléaires neutrophiles et de l’endothélium vasculaire
La mise en évidence de l’expression de molécules d’adhésion par les
cellules endothéliales soumises à une ischémie-reperfusion et l’utilisation
d’anticorps spécifiques dirigés contre ces molécules ont permis de montrer
expérimentalement le rôle important de l’endothélium dans les lésions de
reperfusion .
Le recrutement des polynucléaires neutrophiles pendant la reperfusion est
secondaire à l’expression de molécules d’adhésion à la surface des cellules
endothéliales. Le premier contact est réalisé par l’intermédiaire des sélectines
exprimées à la surface des polynucléaires neutrophiles ( L-sélectine ) et des
cellules endothéliales ( P-sélectine et E- sélectine ) .Tandis que la L-sélectine est
exprimée de façon constitutive à la surface des polynucléaire neutrophiles , la Psélectine et la E-sélectine le sont par les cellules endothéliales dans les heures
qui suivent le début de la reperfusion.
L’expression des sélectines permet aux polynucléaires de rouler le long de
la paroi vasculaire (phénomène du rolling) .Dans le même temps, l’expression
de molécules d’adhésion (intercellular adhesion molecule-1 ou ICAM-1) par les
cellules endothéliales va permettre l’adhérence des polynucléaires neutrophiles
puis leur migration vers le tissu. Les polynucléaires neutrophiles activés sont
capable d’induire des lésions tissulaires par l’intermédiaire de différents
mécanismes tels que la libération de radicaux libres de l’oxygène et des enzymes
cytotoxiques contenus dans les lysosomes.
78
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Les protéases ( collagénase , gélatinase ) libérées dans le tissu infiltré par
les polynucléaires neutrophiles vont altérer la perméabilité vasculaire en lysant
les cellules endothéliales , en détruisant la membrane basale servant de support à
l’endothélium .Les héparinases et élastases vont détruire les protéines de
structure de la matrice extracellulaire et les constituants du glycocalyx des
cellules environnantes .De plus , l’accumulation des polynucléaires neutrophiles
dans la lumière vasculaire va réaliser une obstruction mécanique participant au
phénomène de no-reflow (Non reperfusion) .
Enfin, les polynucléaires neutrophiles activés sont susceptibles de libérer
des substances vasoconstrictrices et le facteur activateur des plaquettes (PAF)
induisant l’activation plaquettaire l’origine de leur agrégation qui renforce
l’obstruction vasculaire et qui est à l’origine de la libération de facteurs
vasoconstricteurs surtout en présence d’un endothélium altéré ( thromboxane
A2 , sérotonine , thrombine ….) .Le rôle des polynucléaires neutrophiles dans
les lésions induites par la reperfusion est illustré par les travaux expérimentaux
utilisant du sang déleucocyté , des anticorps monoclonaux dirigés contre les
molécules d’adhésion et des animaux rendus génétiquement déficients en
molécules d’adhésion .
Outre leur rôle dans l’adhésion et la migration des polynucléaires
neutrophiles, les cellules endothéliales sont une source importante de molécules
intervenant dans l’homéostasie vasculaire, à la phase initiale de l’ischémie –
reperfusion, il existe une diminution importante de la production de monoxyde
d’azote (NO) par la NO synthétase constitutive. De manière concomitante, il
existe une production augmentée d’anions superoxydes par la xanthine oxydase
et une synthèse accrue d’endothéline. Il en résulte un tonus vasoconstricteur
79
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
augmenté, une adhésion des polynucléaire favorisées ainsi qu’une accumulation
augmentée des radicaux libres de l’oxygène [44].
 Réponse inflammatoire :
La CEC active la réponse inflammatoire par l’intermédiaire de deux
mécanismes : interaction directe avec le système immunitaire du patient et
interaction via le clampage aortique qui va induire des phénomènes d’ischémiereperfusion. Le déclampage aortique entraîne alors une réponse inflammatoire
systémique [44].
La production de RLO, qui « diffusent » dans le milieu extracellulaire, et
peuvent déclencher, entretenir puis amplifier les réactions inflammatoires [49].
Le système du complément est composé de plus de 30 protéines retrouvées
dans le plasma et les cellules. Il s’agit d’un système physiologique de défense
jouant un rôle clé dans le déclenchement des lésions tissulaires et de la réaction
inflammatoire. En l’absence de reperfusion, l’activation du complément est
tardive et fait partie intégrante des mécanismes impliqués dans la nécrose
cellulaire .Au contraire, lorsque survient la reperfusion, le complément est activé
rapidement et va participer aux lésions cellulaires induites par celle-ci .La
production excessive de radicaux libres de l’oxygène à la phase initiale de la
reperfusion est un des éléments à l’origine de l’activation du complément.
La formation d’anaphylatoxines ( particulièrement C3a et C5a ) va
promouvoir et amplifier la réaction inflammatoire locale , induire la production
de cytokines ( IL1 , IL6 , TNF-α …) , altérer la perméabilité vasculaire , induire
une contraction des cellules musculaires lisses vasculaires et provoquer la
libération d’histamine par les mastocytes et les polynucléaires basophiles .Par
80
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
ailleurs , la fraction Ic3b obtenue après clivage du C3b participe à l’adhérence
des polynucléaires neutrophiles activés . Le complexe terminal C5b -9, appelé
aussi complexe d’attaque membranaire, va promouvoir la synthèse et
l’expression des molécules d’adhésion à la surface des cellules endothéliales et
induire directement des lésions du sarcolemme [44].
Les polynucléaires neutrophiles sont des cellules massivement engagées
dans la réponse inflammatoire, que ce soit ou non la conséquence de l'interaction
du sang avec les matériaux de la CEC. Ils libèrent dans le voisinage de
l'endothélium vasculaire après y avoir adhéré des enzymes protéolytiques telles
l'élastase ou la myéloperoxydase leucocytaire dont le rôle délétère sur les
structures cellulaires. Ces lésions oxydatives sur les membranes cellulaires, se
propagent par de véritables réactions en chaîne [30].
VI-Médicaments peroperatoires:
La chirurgie cardiaque, nécessitant l'utilisation d'une CEC met en contact le
sang avec des surfaces artificielles non endothélialisées et des surfaces
endothéliales lésées Il en résulte une activation de la coagulation, une fibrinolyse
excessive, une activation et une dégradation de la fonction plaquettaire. La part
respective de ces facteurs dans l'importance des pertes sanguines postopératoires
reste très discutée. I’ utilisation de différents traitements depuis de nombreuses
années a permis de diminuer les pertes sanguines et par la même les transfusions
postopératoires.
1- Héparine non fractionnée (HNF)
La CEC ne peut se faire que sous une thérapeutique antithrombotique. Le
but est de prévenir l’activation de la coagulation du patient et le risque
81
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
d’occlusion par thrombose du circuit ou de l’oxygénateur. L’héparine non
fractionnée (HNF) est l’antithrombotique de choix [24].
Depuis plus de 40 ans, l’héparine non fractionnée (HNF) est l’anticoagulant
le plus utilisé pour la CEC en chirurgie cardiaque en raison de sa maniabilité.
Un délai d’action très court, une demi-vie plasmatique relativement courte (de
30 minutes pour une dose de 25 UI/kg, à 150 minutes pour une dose de 400
UI/kg) et une neutralisation possible par la protamine [51].
a)- Structure:
Les
héparines
sont
constituées
d’un
enchaînement
linéaire
de
polysaccharides faisant alterner des résidus D-glucosamine et d’acide uronique
contenant en moyenne deux groupements sulfatés par disaccharide, Ceci
explique la forte charge anionique qui permet aux molécules d’héparine
d’interagir, de façon non spécifique, avec de nombreuses protéines contenant
des acides aminés basiques [24,52].
Figure28 : structure de l’héparine [53].
82
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
b)- Propriété biochimiques et anticoagulantes des héparines
L’héparine par l’intermédiaire de sa séquence pentasaccharidique se lie à
un domaine spécifique de l’antithrombine (AT), modifie sa conformation et
accélère d’au moins 1000 fois sa vitesse d’inactivation vis-à-vis des enzymes
générées au cours de la coagulation ; plus particulièrement la thrombine (II) et le
facteur Xa [24] ; l’AT est capable d’inhiber plusieurs enzymes (sérine-protéases)
de la coagulation. L’interaction de ces sérine-protéases avec l’AT aboutit à une
protéolyse de cette dernière, ce qui modifie brusquement sa conformation : l’AT
peut alors emprisonner l’enzyme comme dans une sorte de « piège à souris ». Le
complexe AT-enzyme est rapidement éliminé par le système macrophagique, en
particulier au niveau du foie. L’héparine peut ensuite se libérer de ce complexe
et interagir avec d’autres molécules d’AT. Les cibles préférentielles de l’AT
sont la thrombine et le facteur Xa, mais l’AT peut également inhiber le facteur
IXa, le facteur XIIa et, dans certaines conditions, le facteur VIIa.
Figure29 : mécanisme d’action de l’interaction AT-héparine [53].
83
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L’injection d’héparine libère l’inhibiteur de facteur tissulaire (tissu factor
pathway inhibitor, ou TFPI) de l’endothélium et de ses sites de fixation .Le TFPI
pourrait jouer un rôle anticoagulant en inhibant la voie du facteur tissulaire (FT)
par formation d’un complexe TFPI-Xa-VIIa-FT inactif [24]. La libération du
TFPI pourrait constituer l’un des mécanismes d’action de l’héparine [52].
c- Effet sur les plaquettes :
Une baisse immédiate des plaquettes peut survenir lors de l’administration
d’héparine. Elle est transitoire et bénigne dans la plupart des cas. Cependant on
peut avoir développement d'une thrombopénie causée par une réaction
allergique appelé thrombopénie à l’héparine [54].
L'héparinothérapie conduit à l'activation plaquettaire [55]. En contact avec
l’héparine, les processus d’activation et d’inhibition plaquettaire sont déclenchés
de façon concomitante et paradoxale. L’activation plaquettaire s’accompagne
d’une réorganisation des phospholipides membranaires (rôle procoagulant),
d’une augmentation du métabolisme, de l’expression de glycoprotéines de
surface, d’une adhésion, d’une sécrétion du facteur 4 plaquettaire (FP4) et d’une
inhibition de la formation de thromboxane A2 (TXA2) et un allongement du
temps de saignement [44].
Les héparines peuvent se fixer sur les plaquettes ; cette fixation est
proportionnelle à leur masse moléculaire. Le site de fixation des héparines est
localisé sur une glycoprotéine de la membrane plaquettaire (GP Ib) et sur une
molécule d’adhésion présente dans les granules α, (la thrombospondine) La
fixation de l’héparine à ces molécules pourrait inhiber l’adhésion plaquettaire et
allonger le temps de saignement [52].
84
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Tableau VI : Effets antihémostatiques de l’héparine [24].
Effets
Liaison
à
Particularités
l’AT catalysant Cet effet principal est produit par seulement 1/3 des
l’inactivation des facteurs IIa, molécules d’héparine qui contiennent le site de liaison au
Xa, IXa, XIIa
pentasaccharide
Liaison au cofacteur II de Cet effet nécessite des concentrations élevées d’héparine et
l’héparine
catalysant est indépendant de l’affinité à l’AT
l’inactivation du facteur IIa
Liaison aux plaquettes
Cet effet inhibe les fonctions plaquettaires et contribue
aux saignements sous héparine. Les fractions de haut PM
ont un effet plus important que celles de bas PM
 Effet rebond
Le rebond de l'héparine décrit le rétablissement d'un état hépariné après
neutralisation de l'héparine par la protamine. Diverses explications de rebond
d'héparine ont été proposées. La plus communément admise est que la
distribution rapide et la clairance de la protamine se produit, laissant l'héparine
non lié restant après le dédouanement de protamine. Également possible est la
libération de l'héparine à partir des tissus considérés comme des sites de
stockage d'héparine (endothélium, les tissus conjonctifs) [56].
Comme l'héparine est mobilisée en circulation il peut exercer son effet
délétère [57], dans certains cas, il peut être envisagé un fractionnement et/ou une
répétition des injections de sulfate de protamine [58]. Ainsi on aura une
85
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
augmentation de risque d’aggravation des effets délétères des héparines et
protamine sur les plaquettes.
2-Le sulfate de protamine :
Le premier intérêt de la réduction de l'anti-coagulation systémique est à
l'évidence de pouvoir diminuer les pertes sanguines.
La réduction de l'héparinisation générale et donc de sa neutralisation par la
protamine a un effet significatif sur la réponse inflammatoire et sur les
plaquettes [30].
a)-Structure et action
La protamine est un mélange de multiples polypeptides issus du sperme de
saumon. [24], c'est une protéine polycationique fortement alcaline en raison de
sa composition faite de 67% d’arginine. L’héparine, molécule polyanionique, se
lie par liaison ionique à la protamine et produit un précipité stable [59].
L’héparine fixé à la protamine ne peut plus former de complexe avec l’AT et le
IIa, ni avec le Xa. Le complexe héparine-protamine est épuré de la circulation
par le système réticuloendothélial et le foie .La protamine plus lipophile que
l’HNF et son volume de distribution est plus large. Sa demi-vie se situe entre 30
et 60 minutes, ce qui explique en partie les phénomènes de rebond d’activité de
l’héparine [24].
b)-Impact de protamine
Il est souvent difficile de séparer les effets indésirables causés par la
protamine de ceux du complexe protamine-héparine et ceux effectivement liée à
celle de l'héparine [24].
86
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L’administration de protamine peut induire une consommation, voire une
activation des plaquettes [5]; la protamine a été associée à une thrombopénie,
une inhibition de l'agrégation plaquettaire, altération de la membrane de surface
des plaquettes, et la dépression de la réponse plaquettaire à divers agonistes [56].
Les mécanismes de ces effets indésirables sont multifactoriels. La forte
charge positive de la protamine peut être responsable de certains des effets
indésirables [24] ; La protamine contient deux sites actifs, l’un neutralise
l’héparine, l'autre exerce un léger effet anticoagulant indépendant de celui de
l'héparine [59].Cet effet anticoagulant est faible en raison d'une interaction avec
les plaquettes et avec de nombreuses protéines dont le fibrinogène [60]. À trop
fortes doses, il possède une activité anticoagulante propre [52].Cet effet
anticoagulant pourrait être lié à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par la
protamine. Cette inhibition de l'agrégation plaquettaire est démontrée in vitro
par la diminution de la sensibilité à l'adénosine diphosphate (ADP) à la fin de la
CEC [59].
La protamine active les récepteurs de la thrombine sur les plaquettes, ce qui
provoque l'activation partielle et dépréciation ultérieure de l'agrégation
plaquettaire. Thrombocytopénie transitoire se produit également dans la
première heure après une dose complète de neutralisation de protamine [61].
Le complexe héparine-protamine mime parfaitement un complexe
antigène-anticorps et entraine une activation explosive de la voie classique du
complément aboutissant à la libération de thromboxane A2 [24].
87
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Tableau VII : effets secondaires de la protamine [24]
Le complexe héparine-protamine inhibe la thrombine induite l'agrégation
plaquettaire, et la protamine liée à la thrombine empêche la conversion du
fibrinogène en fibrine. Elle stimule également la libération de l'activateur
tissulaire plasminogène par les cellules endothéliales [62].Son administration
stimule la biosynthèse ou la libération de PAF (platelet-activating-factor) libre
par les leucocytes au niveau pulmonaire .Le PAF est un médiateur lipidique de
l’inflammation. Ainsi la libération de paf peut induire une libération secondaire
de thromboxane A2 [63].
88
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
La protamine seul ou complexé avec l'héparine peut convertir t-arginine en
oxyde nitrique (anciennement appelée endothélium facteur de relaxation dérivé).
Lequel, à son tour provoque une vasodilatation et inhibe l'agrégation et
l’adhésion plaquettaire [44].
Ces mécanismes ainsi provoqué par la protamine seule ou complexé avec
l’héparine vont participer à l’activation des plaquettes.
3-Antifibrinolytique et CEC :
L'idée était de réduire la fibrinolyse induite par l'ouverture du thorax et par
la CEC. L’administration des antifibrinolytiques diminue le saignement par
inhibition de la fibrinolyse, mais également par préservation de la fonction
plaquettaire en bloquant les sites de liaison de la lysine des récepteurs
plaquettaires GP1b.
Parmi les antifibrinolytiques utilisés en chirurgie cardiaque, on distingue
les antifibrinolytiques de synthèse (acide tranéxamique), et l'antifibrinolytique
naturel : Aprotinine. [64]
a- L’Aprotinine
L’Aprotinine est un antifibrinolytique naturel extrait du poumon du bœuf,
c’est un polypeptide de masse moléculaire de 6512 daltons constitué d’une seule
chaine de 58 acides aminés [24]. C'est un inhibiteur direct de la plasmine, mais
en plus il inhibe aussi de nombreux enzymes (la trypsine, l'élastase, et la
kallicréine tissulaire et plasmatique) et les facteurs de coagulation à activité
sérine protéase [65].
89
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques sont
dose-dépendantes avec des cinétiques linéaires [24] .Les doses utilisées
semblent déterminer le mécanisme d’action de l’Aprotinine. De faibles
concentrations plasmatiques (de l’ordre de 50 UIK/ml) permettraient l’inhibition
de la plasmine, alors que de fortes concentrations (de l’ordre de 200 UIK/ml)
seraient nécessaires pour inhiber la kallikréine et permettre à l’Aprotinine
d’avoir un effet anti-inflammatoire [66] .Les hautes doses d’Aprotinine inhibe la
fibrinolyse biologique. L’Aprotinine est éliminée par le rein [67] .L’Aprotinine
doit être administrée par une voie veineuse propre car en solution elle est
physiquement incompatible avec des molécules fréquemment utilisées en
anesthésie-réanimation, en particulier avec l’héparine, les corticoïdes, les
tétracyclines, les émulsions lipidiques et les acides aminés [66].
En pratique, le mécanisme d'action de l'Aprotinine demeure controversé,
car les cibles sont multiples et les interactions nombreuses [65]
L’effet protecteur plaquettaire sera à la fois direct: en limitant la
dégradation ou l'internalisation des récepteurs GPIb engendrées par la plasmine
qui est générée au cours de la circulation extracorporelle [68]. Elle préservera
donc les propriétés d'adhésion plaquettaire. En conséquence, un traitement plus
tardif par l'Aprotinine, instauré pendant ou après la circulation extracorporelle,
n'aurait plus aucune efficacité, les récepteurs GP Ib ayant disparu dès les
premières minutes du CEC [65]. Et un effet indirect: en inhibant la formation
des D dimères à fort pouvoir antiagrégants plaquettaires et en diminuant la
thrombine-formation qui stimule l'activation plaquettaire [68] : en présence de
faibles doses d'héparine, des posologies croissantes d'Aprotinine interfèrent avec
la voie exogène de la coagulation [65].
90
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 30. Les différents effets de l'Aprotinine [65].
91
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Les différents effets de l'Aprotinine sont étroitement intriqués. L'inhibition
de la plasmine rend compte de son action antifibrinolytique mais également de
la préservation des fonctions plaquettaires par blocage de l'hydrolyse des
récepteurs glycoprotéiques, contribuant ainsi à son activité hémostatique. Cette
inhibition constitue également le support principal d'une potentielle activité
prothrombotique. L'activité antikallicréine plasmatique (à forte dose) et
l'inhibition de l'activation du facteur XII contribuent à bloquer la phase contact
de l'hémostase, à diminuer la génération de thrombine et donc à exercer une
activité anticoagulante et protectrice plaquettaire (la thrombine est un puissant
activateur des plaquettes). Toutefois, l'implication du facteur XII dans la
fibrinolyse laisse penser que son blocage réduirait également le potentiel
fibrinolytique. Enfin, l'inhibition de la protéine C activée favoriserait plutôt le
caractère prothrombotique de l'Aprotinine [65].
Les complications postopératoires et la mortalité associée à l’utilisation
d’Aprotinine, aboutissant à un retrait d’AMM en juin 2008 [69].
b- L'acide tranéxamique :
L'acide tranéxamique est couramment utilisée en chirurgie cardiaque, avec
ou sans circulation extracorporelle il remplace l'Aprotinine [70].Depuis le retrait
de l’Aprotinine, l’acide tranéxamique reste le seul antifibrinolytique disponible
en France [69]. Une efficacité de l’acide tranéxamique sur la réduction des
pertes sanguines, des transfusions et de la mortalité est clairement démontrée
[66]
92
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L'acide
tranéxamique
contrairement
à
l’Aprotinine
n’entraîne
qu'exceptionnellement des réactions allergiques dangereuses, il a même été
utilisé pour traiter un choc anaphylactique, cette molécule étant connue pour son
rôle inhibiteur du complément [71].
L'acide tranéxamique est un antifibrinolytique de synthèse, analogue de la
lysine qui va pouvoir bloquer les récepteurs à la lysine du plasminogène, de la
plasmine et de l’activateur tissulaire du plasminogène [71]. Il se fixe de façon
irréversible sur le site lysine du plasminogène. Il reste donc lié au plasminogène
lors de sa transformation en plasmine et cette plasmine, liée à l'acide
tranéxamique, ne pourra plus se fixer sur les sites lysine de la fibrine et exercer
son action protéolytique [68].
Figure 31: mode d’action de l’acide tranexamique [53].
93
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L'acide tranéxamique inhibe ainsi la formation de plasmine, donc limite la
dégradation de la fibrine et ainsi va retarder la fibrinolyse naturelle et donc la
dégradation du caillot. Ceci est son principal mode d’action sur la diminution du
saignement [71] .Il exerce un effet protecteur plaquettaire indirect par
diminution de génération de D Dimères et blocage partiel de l'activation
plaquettaire induite par la plasmine [68].
L’administration préalable d’acide tranéxamique entraine une diminution
moindre de l’agrégation plaquettaire après l’administration de protamine [24].
94
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Variabilité de la
réponse des plaquettes
à la CEC
95
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
De nombreux facteurs permettent d’expliquer l’hétérogénéité importante de
la réponse plaquettaire à la CEC .Certains éléments peuvent interférer avec
l'hémostase et exposer le patient à une majoration des effets de CEC sur les
plaquettes
I-Facteur liée au patient
D’authentiques pathologies peuvent entraîner des perturbations secondaires
de la réponse plaquettaire ; Prédisposant de certain malade à développé des
anomalies plaquettaires au cours du CEC.
1)-La Présence des malformations vasculaires :
La coagulation intra- vasculaire localisée. C'est la coagulopathie de
consommation que l'on rencontre chez les patients porteurs d'une malformation
vasculaire étendue de type veineuse ou veino-lymphatique. Dans cette
malformation à début très lent de grandes masses de sang et/ou de lymphe sont
maintenues par une paroi vasculaire de structure plus ou moins défectueuse et
s'y activent. Cette activation consomme les facteurs et les inhibiteurs les
réduisant globalement à un niveau très bas. Cette coagulopathie intravasculaire
localisée avec consommation permanente peut aboutir [72] :
- à une activation thrombotique dans cette malformation conduisant à des
accidents
thrombotiques
localisés
s'accompagnant
d'une
symptomatologie thrombotique et inflammatoire;
- en cas de stimulation en dehors de la malformation, comme un geste
chirurgical à distance, ou un traumatisme, il y a un risque très élevé de
déclenchement d'une CIVD généralisée [73].
96
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
2)-Chez les patients cancéreux :
Au cours des cancers, la plupart des cellules malignes expriment des
facteurs pro-coagulants : facteur tissulaire mais aussi cancer pro-coagulant
[74,75], une cystéine protéase capable d’activer directement le facteur X. De
plus, au cours des cancers, l’état inflammatoire amplifie la réponse procoagulante. Dans les LAM3, les événements qui conduisent à la CIVD sont
directement dépendants de l’activité des cellules blastiques : libération de
facteur tissulaire, libération de t-PA et d’urokinase, libération d’enzymes
lysosomiales (élastase, cathépsine G, protéinase 3) capables de protéolyser
différents substrats de la coagulation (fibrinogène, plasminogène, facteur
stabilisateur de la fibrine, facteur XIII, FvW) [74].
Toutes les grandes lyses tumorales, en particulier des leucémies myéloïdes
très hyper-leucocytaires mais aussi certaines tumeurs solides peuvent de la
même manière décompensé un syndrome biologique de CIVD à l'induction de la
chimiothérapie [75].
Chez les patients souffrant d’un syndrome mlyéloprolifératif, la formation
du complexe leuco-plaquettaires est décrite, indiquant une
activation
plaquettaire, ainsi que des microparticules plaquettaires pouvant provoquer une
génération de thrombine [76].
3) -Chez les anémiques
L’anémie sévère (Hb < 50 g/L) sape la performance des plaquettes,
allongeant à elle seule le temps de saignement [13] .Un hématocrite inférieur à
25 % favorise une circulation plaquettaire centrale, alors qu'un hématocrite
supérieur à 30 % favorise la circulation centrale des globules rouges, repoussant
97
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
les plaquettes en périphérie. Les plaquettes peuvent être au contact du sousendothélium en cas de lésion de l'endothélium vasculaire. De plus les globules
rouges ont une contribution directe à l'hémostase primaire et la coagulation si
bien qu'une anémie aggrave l'impact d'une thrombopénie [77].
4)-En présence d’Insuffisance rénale :
La CEC a souvent été rendue responsable d’un certain degré d’ischémie
rénale et pour différentes raisons : le caractère non pulsé du débit, l’hémolyse
(modérée avec les oxygénateurs à membrane utilisés actuellement) et la
température de perfusion … Selon certains auteurs, la durée de la CEC serait un
facteur de risque (CEC>3 h). L’allongement de la durée de CEC est souvent le
reflet d’une chirurgie complexe et/ou d’un sevrage difficile de CEC, lesquels
sont autant de facteurs confondants. D’autres éléments peuvent avoir des effets
délétères sur le rein, notamment les médiateurs intervenant dans les cascades de
l’inflammation avec activation du complément et libération de cytokines. De
nombreuses modifications hormonales liées à la CEC (libération de
catécholamines, d’angiotensine, d’endothéline) interviennent aussi dans la
régulation du débit sanguin rénal et peuvent induire des modifications du débit
de filtration glomérulaire. L’ensemble de ces facteurs peut induire des
modifications transitoires de la réserve fonctionnelle rénale et/ou des fonctions
tubulaires mais ne semble pas modifier significativement le taux de créatinine
plasmatique, paramètre utilisé en pratique clinique pour évaluer la fonction
rénale. C’est pourquoi le terrain du patient de même que l’insuffisance
circulatoire péri-opératoire sont les éléments essentiels dans la genèse de cette
complication [78].L’insuffisance rénale sévère provoque un allongement du
98
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
temps de saignement qui est associé à plusieurs déficits fonctionnels réversibles
des plaquettes [13].
5)- En présence de maladie du foie :
La physiologie de l'hémostase est étroitement liée au foie .Le foie joue un
rôle essentiel dans la régulation de l'hémostase. Par son activité de synthèse de la
plupart des facteurs et inhibiteurs de la coagulation, de certaines protéines du
système fibrinolytique et sa capacité d'épuration des enzymes actives
procoagulantes ou profibrinolytiques, il protège l'organisme à la fois contre les
hémorragies et contre l'activation intempestive de la coagulation. Les maladies
du foie sont donc fréquemment responsables de l'apparition d'anomalies de
l'hémostase telles que: diminution du taux des diverses protéines de la
coagulation associée ou non à une thrombopénie, à un dysfonctionnement
plaquettaire, à une augmentation de l'activité fibrinolytique circulante.
L'intensité de ces anomalies varie uniquement en fonction du degré
d'insuffisance hépatocellulaire. Les maladies hépatiques ne provoquent pas
directement la survenue de processus de coagulation intravasculaire disséminée
(CIVD), mais constituent un facteur de risque très important de survenue de
CIVD dans certains contextes comme une surinfection, un choc [79].
Donc une perturbation de la fonction hépatique a un retentissement négatif
direct sur la balance hémostatique, l'ampleur de l'impact étant proportionnelle au
degré de l'atteinte. De plus, la présence de thrombopénie et/ou de thrombopathie
complique fréquemment la présentation clinique des patients atteints d'une
maladie du foie, associée à une activation du système fibrinolytique chez les
individus cirrhotiques [80].
99
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
6)-En présence de diabète
Les plaquettes de diabétiques ont un certain nombre d'anomalies. De
nombreuses études ont montré l'hyperactivité et la diminution du seuil
d'agrégation des plaquettes de diabétiques lorsqu'elles sont stimulées en ex vivo
avec différents agonistes (thrombine, ADP, collagène, acide arachidonique)
Plusieurs facteurs sont associés à cet hyperfonctionnement plaquettaire. On
trouve notamment :
 une diminution de la fluidité membranaire corrélée à l'augmentation de
la glycation des protéines membranaires des plaquettes, une
augmentation de l'expression des molécules d'adhésion (comme la
thrombospondine, la P-sélectine) et des récepteurs glycoprotéiques
membranaires GPIb et GPIIb/IIIa liant respectivement le facteur von
Willebrand et le fibrinogène, ainsi une amplification de la liaison des
agonistes et des protéines adhésives aux récepteurs,
 une activation de la voie de l'acide arachidonique (AA) en réponse à un
agoniste conduisant à une augmentation de production de TxA2
plaquettaire vasoconstricteur et proagrégant.
Des anomalies de la coagulation et de la fibrinolyse rencontrées chez les
diabétiques favoriseraient l'hyperactivité des plaquettes. En particulier,
l'hyperglycémie induit la formation de thrombine et l'augmentation des taux
plasmatiques de fibrinogène et de fibrine. [81].
100
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
7)-Le mauvais contrôle glycémique au cours de la circulation
extracorporelle
Le mauvais contrôle glycémique per-opératoire pourrait avoir un impact
délétère sur les patients qu’il soit ou non diabétique.
A côté du stress chirurgical, dont les caractéristiques sont assez peu
spécifiques à la chirurgie cardiaque, la circulation extracorporelle (CEC) peut
aisément entraîner une hyperglycémie. Si l’apport exogène de soluté glucosé
pour le priming du circuit n’est plus, de nos jours, une explication rationnelle, il
semblerait que divers facteurs hormonaux soient impliqués dans ces désordres
du métabolisme glucidique .Soulignons que ces désordres sont volontiers plus
accentués chez le patient diabétique. Le mécanisme de cette hyperglycémie au
cours de la CEC est multifactoriel et diffère selon l’on s’intéresse à une CEC
normo-thermique ou hypothermique. Au cours de la CEC normo-thermique,
l’hyperglycémie observée est en rapport avec une libération des hormones de
stress (catécholamines, cortisol…) qui favorise la glycogénèse hépatique, inhibe
la synthèse d’insuline par les cellules pancréatiques â (via les récepteurs
adrénergiques) et induit une insulinorésistance. Cette dernière, qui se caractérise
par une moindre utilisation du glucose par les tissus périphériques, pourrait être
également expliquée par une hypoperfusion tissulaire. A la différence de la CEC
normothermique, l’hypothermie est marquée par une élévation moindre de la
glycémie, ou survenant plus tardivement au cours du réchauffement. Ce
phénomène serait le reflet d’une thermosensibilité relative de la glucogénèse
hépatique induite par les hormones de stress. Comme en normothermie, on
observe une insulinorésistance mais également une altération franche de la
sécrétion d’insuline au cours de la CEC hypothermique. Il faut souligner que
101
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
certains agents anesthésiques comme l’isoflurane possèdent des effets
hyperglycémiants.
L’héparine, quant à elle, stimule in vivo la lipolyse. La libération d’acides
gras libres entraîne à son tour une diminution de l’utilisation périphérique du
glucose (effet compétitif entre la glycolyse et la bêta-oxydation) et donc une
hyperglycémie.
L’hyperglycémie est délétère sur un myocarde sujet à un phénomène
d’ischémie-reperfusion, comme c’est le cas au cours de la CEC en chirurgie
cardiaque .Elle accentue les lésions d’ischémie-reperfusion [82].
Dans le diabète, une augmentation du stress oxydant a été observée avec à
la fois une diminution des défenses antioxydantes et une augmentation de la
production de radicaux libres et des marqueurs de stress ; plusieurs mécanismes
sont impliqués dans la production accrue de radicaux libres induite par
l'hyperglycémie. L'activation de la voie des polyols entraîne une augmentation
de NADH cofacteur d'enzymes catalysant des réactions génératrices de radicaux
libres telle que la PGH synthase [81].
8)- Par traitement préopératoire
Les patients bénéficiant de chirurgie cardiaque reçoivent souvent des
thérapeutiques interférant avec l’hémostase [24]. Ainsi le statut hémostatique
préopératoire du patient cardiaque est susceptible d’être altéré par de
nombreuses
médications
(fibrinolytiques,
antiagrégants
antithrombotiques, anticoagulants, vasodilatateurs...) [5].
102
plaquettaires,
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Certains patients nécessitent un traitement anticoagulant préopératoire, soit
pris au long cours, comme les anti- vitamines K (AVK), soit institué dans le
cadre de l’urgence à la suite d’un syndrome coronaire aigu, comme les
thrombolytiques et les agents antiplaquettaires (AAP) dont les antagonistes des
récepteurs plaquettaires GP II b IIIa. Les anomalies de l’hémostase liées à ces
traitements anti-thrombotiques conditionnent le risque hémorragique périopératoire, qui dépend principalement de la durée d’action de leur effet
anticoagulant, du délai avant l’intervention chirurgicale et de la possibilité
d’inhiber leurs conséquences hémostatiques [83].Les dérivés nitrés sont
capables d’inhiber la réponse plaquettaire, en neutralisant les récepteurs
épinéphrines des plaquettes et en modifiant l’organisation fonctionnelle des
récepteurs GPIIb-IIIa [5].
Tableau VIII: Principaux médicaments pouvant être responsables d'une thrombopénie
périphérique [84]
103
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
9)-la présence d’une coagulation intravasculaire disséminée
(CIVD) :
La thrombopénie associée à la CEC est majorée lors d’une CIVD, si des
anticorps anti-FP4 héparine-dépendants sont présents (TIH) [41], et s’il ya
présence des situations pathologiques associées à un syndrome d’inflammation
systémique quelle qu’en soit la cause (sepsis, traumatisme, syndrome post-arrêt
cardiaque…), peuvent se compliquer d’une CIVD [74], et en cas de présence de
multiples pathologies peuvent se compliquer d’une CIVD.
Les coagulopathies de consommation ou CIVD sont caractérisées par une
diminution de la concentration de fibrinogène et des autres facteurs de la
coagulation, avec une génération accrue de thrombine et une activation
importante de la fibrinolyse [85].
Ainsi, la thrombine amplifie sa propre production en activant les cofacteurs
V et VIII de la coagulation ainsi que les plaquettes qui apportent une surface
procoagulante
L’activation ou l’apoptose de différents types cellulaires (monocytes,
cellules
endothéliales,
plaquettes)
provoque
la
formation
de
telles
microparticules activatrices qui diffusent le message procoagulant dans
l’ensemble de l’organisme [74].
Une des clés du mécanisme de la CIVD et de ses conséquences est
l’interaction entre coagulation et inflammation .De nombreuses cytokines,
comme le TNFα et d’autres médiateurs de l’inflammation, induisent
l’expression des facteurs procoagulants et antifibrinolytiques tout en inhibant la
production des anticoagulants naturels .L’endothélium, physiologiquement
104
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
anticoagulant,
devient
alors
procoagulant
[74,75]. Réciproquement, la
thrombine, par le biais de son récepteur tissulaire le PAR-1 présent sur les
cellules endothéliale, active la production des cytokines, des médiateurs de
l’inflammation et l’expression de molécules d’adhésion permettant le
recrutement local de cellules de l’inflammation [74].
À l'intérieur du système vasculaire l'induction d'expression du facteur
tissulaire a lieu essentiellement à la surface des monocytes/macrophages et des
cellules endothéliales. L'expression de facteur tissulaire sur les monocytes est
stimulée par la présence de plaquettes et de granulocytes dans une réaction
dépendant de la P-sélectine. La liaison de plaquettes activées aux neutrophiles,
aux cellules endothéliales et aux monocytes potentialisent la production d'IL1,
d'IL8, L'activation endothéliale facilite l'interaction et la transmigration de
leucocytes dans l'espace sous-endothélial permettant aux processus de
l'inflammation et de la coagulation de se développer en extravasculaire.
L'activation de la cascade de la coagulation, de même l'interaction des plaquettes
et des leucocytes avec l'endothélium microvasculaire conduit globalement à la
formation
de
fibrine
intravasculaire
et
extravasculaire
bloquant
la
microcirculation dont la souffrance induit une réaction inflammatoire et procoagulante entraînant donc un cercle vicieux auto-aggravé [75].
105
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 32: schéma de la physiopathologie de la CIVD [86]
PAR-1 : protease activated receptor -1 ; PL : phospholipides ; PDF : produits de dégradation
de la fibrine, PAI-1 : plasminogen activator inhibitor-1 ; PC : protéine C ; AT :
antithrombine ; TFPI : tissue factor pathway inhibitor
Les étiologies des CIVD sont très nombreuses (tableau IX) [85], de
multiples pathologies peuvent se compliquer d’une CIVD. Ainsi, toutes les
106
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
situations pathologiques associées à un syndrome d’inflammation systémique
quelle qu’en soit la cause (sepsis, traumatisme, pancréatite, syndrome post-arrêt
cardiaque…), peuvent se compliquer d’une CIVD [86].
Ainsi, les anticorps anti-H-FP4 pourraient induire une activation
plaquettaire associée in vivo à une activation de la coagulation comme en
témoigne parfois la présence de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD),
complication pouvant être observée au cours de certaines TIH [87] .L'activation
de la coagulation est due au fait que les anticorps présents reconnaissent
également le FP4 complexé au sulfate d'héparane lié aux cellules endothéliales.
Il s'en suit une lésion endothéliale s'accompagnant de la libération de facteur
tissulaire, d'où la génération de thrombine activant à la fois les plaquettes et la
coagulation .Cette altération entraîne la perte de la thromborésistance de
l'endothélium. L'intima devient thrombogène [88].
Tableau IX : Étiologies des coagulations intravasculaires disséminées [85].
Chirurgicales
Traumatismes majeurs CEC
Embolie graisseuse
Septicémies
Infectieuses
Endotoxines
Paludisme
Anémies hémolytiques
Immunologiques
Immunoallergie à l’héparine
Incompatibilité transfusionnelle
Rejet de greffe
Hépatiques
Hépatite
cirrhose
107
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
10)-la variation individuelle de réponse à l’héparine
Il existe une grande variation interindividuelle dans la réponse à une dose
fixe d’HNF [51] ; Du fait des différences de sensibilité individuelle des patients
à l’héparine, de sa distribution hétérogène, de ses modifications de clairance
pendant la CEC [24].
Dans les situations associées à une activation plaquettaire importante
comme la circulation extracorporelle, le risque de thrombopénies induites par
l'héparine est probablement plus élevé , après une circulation extracorporelle, les
grandes quantités de FP4 libérées peuvent expliquer la fréquence très élevée
d'immunisation et d'anticorps anti-héparine-FP4, avec un risque établi de
thrombopénies induites par l'héparine, en particulier chez les patients recevant
une héparine non fractionnée [89]
Les traitements par l'héparine peuvent être responsables de deux types de
thrombopénies (tableau X): Les thrombopénies induites par l'héparine de type I
s'accompagnent d'une chute peu importante du chiffre de plaquettes ; et les
thrombopénies induites par l'héparine de type II, classiquement appelées
thrombopénies induites par l'héparine (TIH) [88], plus rare (< 1 % des cas)[90]
mais grave, parfois fatale mettent en jeu des phénomènes immunologiques [88].
108
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Tableau X : Les deux types de TIH [91]
TIH I
Délai de survenue
après introduction
de l'héparine
Précoce
<4 jours
Fréquence
15 à 30%
Numération
plaquettaire
Physiopathologie
(chute de 10 à 15% de la valeur
initiale)
Valeur absolue >80.000/mm3 (le
plus souvent)
Non immune
Action directe de l'héparine sur les
plaquettes par augmentation de la
liaison plaquettes-fibrinogène entre
autre (facilite l'élimination
splénique)
Clinique
Asymptomatique
Évolution
Spontanément résolutive sans arrêt
du traitement
TIH II
Retardée
(5 - 15 jours)
Délai raccourci si réintroduction
0,2% (HBPM*)
3% (HNF**)
(chute de 30 à 50% de la valeur
initiale)
Valeur absolue <50.000/mm3
(90% des cas)
Immuno-allergique
Formation de complexes
IgG(ou IgM, IgA)
antiPF4/Héparine/PF4 ou autre
cible: NAP2, IL8,...)
Asymptomatique
Thromboses (>50% des cas)
+++
CIVD associée (20% des cas)
Hémorragie (rare)
Pronostic vital ou fonctionnel
Impose l'arrêt de l'héparine
L'héparine «s'enroule» autour du FP4 ce qui entraîne des tensions
intramoléculaires, modifiant la conformation de la protéine. Ces complexes
macromoléculaires peuvent devenir immunogènes et induire la formation
d'autoanticorps
[87].
Les
plaquettes
activées
fixent
les
complexes
macromoléculaires PF4-héparine qui réagissent avec les anticorps anti-PF4héparine, ce qui entraîne l'activation puis l'agrégation des plaquettes [92].
Les complexes associant l’héparine, le FP4 et les anticorps se fixent aux
plaquettes grâce au fragment Fc des IgG qui se lie à un récepteur spécifique,
FccRIIa [93,94].Cette interaction entraîne une activation plaquettaire intense
109
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
[90].Avec
mobilisation du
calcium intracellulaire, d'une
synthèse
de
thromboxane A2 et d'une libération du contenu des granules denses et alpha
[89], et génération de microparticules riches en phospholipides [93],cette
interaction contribue aussi à une élimination plus rapide des plaquettes
sensibilisées par les anticorps par le système des phagocytes mononucléés [94].
De même, le degré d'activation plaquettaire joue un rôle essentiel. En effet,
les plaquettes activées exposent une quantité accrue de récepteurs Fc gamma
RIIa et de sites de fixation pour l’héparine, favorisant la fixation des anticorps
sur ces cellules et potentialisant ainsi leur effet pathogène. Ceci pourrait
permettre d'expliquer la fréquence plus faible des TIH avec les héparines de bas
poids moléculaire en raison de leur moindre affinité pour le FP4 et de leur
fixation plus faible sur les plaquettes ou les autres cellules sanguines. Ainsi les
situations cliniques qui entraînent une activation plaquettaire semblent constituer
un facteur de risque important pour le développement d'une TIH. En outre, la
libération du FP4 par les plaquettes activées pourrait augmenter la formation de
complexes macromoléculaires immunogènes et donc la production d'anticorps
anti-H-FP4. Enfin, la production de cytokines au cours des syndromes
inflammatoires pourrait amplifier les interactions cellulaires et la pathogénicité
de ces anticorps [87].
110
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 33 : Activation plaquettaire, endothéliale et monocytaire induite par les anticorps
héparine dépendants [95].
111
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Les anticorps héparine dépendants d’isotype IgG reconnaissent des
épitopes impliquant le facteur plaquettaire 4 modifié par l’héparine. Lors de leur
fixation aux plaquettes,le fragment Fc se fixe à CD32 (FcγRIIa) et cette
interaction induit l’activation plaquettaire. Les IgG peuvent également se fixer
aux cellules endothéliales grâce aux molécules d’héparane sulfate et aux
monocytes. Ces interactions cellulaires pourraient induire in vivo une synthèse
de facteur tissulaire et contribuer au risque thrombotique très élevé chez les
malades
II-facteur lié à la CEC :
Ces altérations plaquettaires varient suivant les conditions de réalisation de
la CEC (matériels, duré, degré d'hypothermie, ….) [2]
1-type de Matériel :
Avec les oxygénateurs à membrane (pas de contact direct entre air et sang),
il existe une baisse initiale du nombre des plaquettes circulantes puis une
récupération partielle au cours de la CEC. Par contre, avec les oxygénateurs à
bulles, la diminution du nombre des plaquettes circulantes se poursuit tout au
long de la CEC, sans phase de récupération .Les tensions de surface provoquent
une hémolyse par déformation brutale des parois de l'érythrocyte secondaire à la
fixation de bulles gazeuses. De ce point de vue, I’ oxygénateur a une importance
capitale dans la préservation des cellules sanguines. En effet, les oxygénateurs à
bulles créent plus de lésions cellulaires (hémolyse) que les oxygénateurs à
membrane [2].
112
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
La pompe centrifuge entraîne une moindre hémolyse, une activation
plaquettaire moins importante ce qui se traduit par un nombre de plaquettes plus
élevé en fin d’intervention [30,96], par contre les pompes de type occlusif
traumatisme des éléments figurés du sang [5].
Le débit pulsé est plus physiologique. Il respecte mieux à long terme,
l’homéostasie hormonale, et entraîne une meilleure perfusion tissulaire.
L’utilisation d’un débit pulsatile diminue l’endotoxinèmie et les taux de
cytokines et de NO [24].
2)-Caractéristique de la surface artificielle
La thrombopathie et la thrombopénie sont induites par une exposition du
sang aux matériaux, étrangers (Cette surface de contact atteignant plusieurs
mètres carrés, active les plaquettes [2]. Un circuit de circulation extracorporelle
présente un grand nombre de matériaux différents ; L’oxygénateur est lui-même
fabriqué à partir d’une vingtaine de matériaux différents, comprenant les fibres,
les résines, les colles, etc.… [121]
L’intensité et le type d’interaction entre les éléments cellulaires et
humoraux présents dans le sang et les surfaces artificielles dépendent fortement
du type de matériel utilisé [27]. (PVC, polyuréthane, polycarbonate,
polypropylène, Polyéthylène, Polyester, Téflon, Silicone, caoutchouc naturel,
métaux, céramique etc.…) [2]. La nature des matériaux influence l'intensité de la
réponse inflammatoire. De tous les matériaux destinés à être en contact avec le
sang au cours de la CEC, le polychlorure de vinyle (PVC) est le plus
fréquemment utilisé. Les agents plastifiants qui lui sont associés dans la
formulation du polymère ont une influence considérable sur la réactivité
113
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
sanguine en fonction de leur nature chimique, de leur taux d'extraction dans le
sang et sur la flexibilité qu'ils confèrent au PVC [30].
A part le nombre et la nature des constituants, la surface totale du circuit est
également à l’ origine d’une grande partie des phénomènes rencontrés .Ainsi, la
biocompatibilité d’un dispositif médicale est inversement proportionnelle au
produit du nombre de constituants et de la surface total du circuit [121].
La forme et la texture de la surface d'un polymère revêtent un caractère
important dans l'interaction sang et biomatériau car les traumatismes des
éléments figurés du sang sont fonction de la taille des aspérités et des conditions
locales de flux. Les biomatériaux à surfaces compactes et lisses offriront moins
de contraintes mécaniques. D'autre part, toute surface développe une énergie de
surface ou tension superficielle qui dépend de ses caractéristiques physicochimiques. Cette énergie, qui permet de classer les matériaux, explique
l'adhésion de différents milieux entre eux. La surface d'un polymère est
composée de différents sites formés d'atomes ou de groupes d'atomes qui
exercent des forces pour des liaisons de types polaires, ioniques, hydrogènes ou
hydrophobes. Le caractère hydrophobe/hydrophile de la surface est important,
car le premier événement est l'adsorption par la surface artificielle d'ions
inorganiques associés à des molécules d'eau. Une surface hydrophobe induit la
formation d'une couche intermédiaire de molécule d'eau d'épaisseur et de
structures ordonnées, alors qu'une surface hydrophile va être modifiée par cette
couche d'eau en rompant les interactions entre les chaînes de polymères [28].
114
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L’utilisation de circuits pré-héparines semble intéressante en cas de
dysfonction d’organe préexistante, de temps de CEC prolongé, en particulier en
transplantation cardiaque et cardio-pulmonaire [24].
Tableau XI : taux d’IL-6 etd’IL-8 lors de l’utilisation
de circuits préhéparinés [24]
Actuellement, les procédés de greffes ioniques ou covalentes de molécules
d’héparine, de phosphorylcholine sur les surfaces des oxygénateurs en contact
avec le sang semblent améliorer la biocompatibilité, l’activation du complément
est moins importante [24].
115
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure34 : surface héparinisé [2]
3)-L'architecture
et
le
design
du
circuit
de circulation
extracorporelle
L'écoulement du sang dans le système circulatoire, étudié par le profil de
vitesse, met en évidence des zones de contraintes mécaniques sous forme de
forces de cisaillement. Elles dépendent des propriétés mécaniques et
géométriques du vaisseau, du type de flux et de la viscosité sanguine. Elles sont
maximales au contact de la paroi vasculaire, dans les cavités cardiaques et au
contact d'une paroi synthétique. Elles favorisent les interactions entre les
éléments sanguins et la paroi du vaisseau d'autant plus que le flux sanguin est le
plus souvent turbulent. Les variations de flux jouant sur la clairance et la
concentration locale des éléments sanguins, c'est au contact de la surface que se
trouvent réunies les principales conditions hémodynamiques à l'activation du
sang.
116
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Les contraintes mécaniques et en particulier les contraintes de cisaillement
sur les éléments figurés du sang ont des effets délétères sur ceux-ci, au moins
autant que le contact du sang avec les surfaces artificielles. Les leucocytes sont
activés dès lors que les contraintes de cisaillement dans le circuit de CEC
dépassent 75 dynes/cm2et les plaquettes pour des valeurs supérieures à 100
dynes/cm2. En revanche, les érythrocytes peuvent supporter des contraintes de
cisaillement plus importantes (jusqu'à 2 000 dynes/cm2) au-delà desquelles ils
sont hémolysés. Ces contraintes de cisaillement sont fonction de l'architecture
du circuit (géométrie, dimensions) et également des conditions de flux imposées
par les pompes artérielles. De nombreuses particules peuvent être ainsi générées
dans la circulation en association avec d'autres particules extrêmement diverses
telles que des fragments tissulaires et graisseux, des particules synthétiques
provenant des différents éléments du circuit de CEC (usure des corps de pompes
par exemple) et autres agents démoussants [28].
4)-la durée du CEC
Pour les oxygénateurs à bulles, le dysfonctionnement plaquettaire est relié à
la durée de la CEC et au degré d'hypothermie. La durée de ces anomalies est
relativement courte, le temps de saignement redevenant normal entre la 2" et la
4" heure après la fin de la CEC [2].
Le taux des cytokines est fonction de la durée de la CEC [97] .La durée de
CEC, la profondeur de l’hypothermie et le degré d’hémodilution ont tous été
évoqués comme facteurs aggravants, mais ils ne paraissent avoir qu’un rôle
secondaire dans la genèse du SIRS. Les lésions mécaniques de la pompe, de
l’oxygénateur et des filtres, le contact du sang avec les surfaces étrangères
(circuits) et avec l’air (aspirations, réservoir veineux), sont les éléments
déclenchant principaux.
117
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Finalement, des interactions prolongées peuvent dégrader les matériaux de
façon importante et les amener à dysfonctionner: fractures des fils de pacemaker
en polyether-polyuréthrane, par exemple [27].
5)-le niveau d'oxygénation durant la CEC
Le niveau d'oxygénation durant la CEC en chirurgie coronarienne de
routine peut avoir un impact tout à fait significatif sur l'élévation des
concentrations circulantes en élastase leucocytaire et en enzymes myocardiques
(CPK) dans le sinus coronaire. Les valeurs de ces marqueurs en CEC
hyperoxique (400 mm Hg de pO2) atteignent quasiment le double de celles
observées en CEC normoxique (< 150 mm Hg de pO2) [30].
Rappelons que l'élastase leucocytaire humaine des polynucléaires ou ELH
(rôle normal: la phagocytose) est impliquée dans une grande variété de
processus dégradatifs et dégénératifs tels que l'inflammation [98]. L’élastase
leucocytaire pourrait également favoriser la fibrinolyse en inactivant la PAI-1,
l'inhibiteur spécifique du t-PA ou en stimulant sa libération par les cellules
endothéliales et les plaquettes [99].
6)-le type d’intervention :
 Système ouvert et système clos
La suppression de l’interface air-sang, obtenue grâce à l’utilisation de
circuits clos comportait de nombreux avantages tant sur le plan de l'hémostase
que de l’inflammation, L'activation du complément et de la fibrinolyse est
significativement réduite. De même, au niveau cellulaire, l'activation des
polynucléaires neutrophiles et des plaquettes est diminuée. Le bénéfice clinique
observé a été une réduction du saignement postopératoire. L'utilisation de
118
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
systèmes clos apparaît donc essentielle dans la recherche de la biocompatibilité
de la CEC [30,100].
Les oxygénateurs à membranes permettent de travailler en circuit fermé. Le
retour veineux se fait dans une poche souple. La régulation de la volémie
circulante du patient serait plus facile. Il n’existe pas d’interface directe air-sang,
ce qui assure une meilleure hémocompatibilité. Les contacts avec l’air sont
limités, ils n’existent que pendant les aspirations du champ opératoire. Aussi, les
oxygénateurs à membrane sont fréquemment utilisés en circuit ouvert. Mais,
afin de conserver le bénéfice de l’absence de contact de l’air avec le sang dans
un circuit clos, il a été proposé de ne plus connecter directement les aspirations
du champ chirurgical au circuit de CEC. Le sang provenant des aspirations est
traité par un laveur-concentrateur de cellules (cell-saver). Il est recueilli dans
une poche souple et restitué en circuit fermé au patient dans la poche souple. La
biocompatibilité globale de la CEC serait améliorée. Les oxygénateur à bulles ne
peuvent pas être utilisés en circuit clos [24].
Tableau XII : Circuit clos / circuit ouvert [101].
119
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Exploration
plaquettaire
120
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
I-Phase pré-analytique:
L’interprétation et les limites techniques des résultats des tests dépendent,
des conditions pré-analytiques de prélèvement et surtout de la nature même du
prélèvement sanguin (sang total – plasma -plasma pauvre ou plasma riche en
plaquettes PRP) [5].
Il est impératif de suivre les recommandations générales pour les
prélèvements destinés aux tests d'hémostase [4]. Pour une étude plus
approfondie des plaquettes, il est conseillé d'effectuer les prélèvements de façon
à limiter l'activation plaquettaire in vitro [102].
-Dans la mesure du possible, le sang veineux doit être prélevé des veines
situées dans le creux du coude, en utilisant un garrot pour faciliter le
prélèvement. L’application du garrot doit immédiatement précéder le
prélèvement de l’échantillon.
-l’échantillon doit être prélevé au moyen d’un système de prélèvement sous
vide permettant un prélèvement rapide de l’échantillon sanguin. Tout échantillon
qui n’a pu être prélevé au moyen d’une prise de sang rapide doit être jeté en
raison de l’activation possible de la coagulation.
-Le récipient du prélèvement ne doit pas induire d’activation au contact
(c’est-à-dire, être en
Plastique ou en verre siliconé) [103].
-Lors du prélèvement, il est primordial de remplir le tube jusqu’au niveau
demandé afin de respecter le ratio sang/anticoagulant qui est de 9 pour 1. Cette
recommandation est basée sur la nécessité de normaliser la concentration de
121
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
l'anticoagulant utilisé, car la nature et la concentration de l'anticoagulant influent
sur les résultats des analyses d'hémostase et sur leurs intervalles de références
respectives.
-Le contenu du tube doit être soigneusement et lentement mélangé
immédiatement après le prélèvement sanguin, pour éviter la formation de
caillots et l'hémolyse [104].
-En raison de leur stabilité parfois très limitée, les échantillons doivent être
transmis au laboratoire aussi rapidement que possible [105]. Dans un délai
maximal de 2 heures suivant le prélèvement [104].
-Le plasma riche en plaquettes (PRP) destiné aux tests de la fonction
plaquettaire est préparé en centrifugeant pendant 10 minutes le sang citraté à 150
g - 200 g, à la température de laboratoire. Le surnageant est décanté et conservé
à la température de laboratoire dans un flacon fermé par un bouchon pendant
l’utilisation, qui ne doit pas dépasser deux heures [105].
-Le sang EDTA doit être stocké à température ambiante [105] (se situant
entre 18 et 25 °C), [104] Pour la numération des Cellules sanguines, il peut être
gardé à température ambiante pendant 24 heures, et pour les numérations
différentielles pendant 2 à 3 heures [105].
122
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
II-Numération plaquettaire et indice plaquettaire :
La numération plaquettaire est un examen de première intention. Deux
types de techniques peuvent être utilisés pour la numération plaquettaire :
 Technique manuelle : méthode de brecher –cronkite [106]
Le sang total est dilué au 1/100 avec une solution d’oxalate d’ammonium à
10 g/L pour hémolyser les globules rouges. Le nombre des plaquettes est ensuite
déterminé à l’aide d’une cellule de comptage, hémocytométre de malassez et
d’un microscope à contraste de phase. Il est impératif de compter la cellule deux
fois. Les résultats sont exprimés par la moyenne des deux scores.
Cette technique est utilisée chez les patients difficiles à piquer au niveau
d’une veine et permet de contrôler le chiffre des plaquettes sur du sang
capillaire. Cette technique est encore aujourd’hui la technique de référence.
Valeurs de référence des plaquettes : 150 à 400 Giga/l (150 à 400
000/mm3)
Principe de comptage
La totalité de la cellule est composée de 100 rectangles dont les dimensions
sont : Long.= 0,25 mm / larg.= 0,20 mm / Prof. = 0,20 mm
-Le volume total de la cellule est de 1 mm3 (100x2, 5 x 0,2 x 0,20)
123
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
-Le quadrillage est donc constitué de 10 bandes verticales (0,25 mm) et de
10 bandes horizontales (0,20 mm) formant ainsi 100 rectangles,
-On ne compte les cellules que dans 10 des 25 rectangles non contigus pris
au hasard dans la cellule.
-On totalise le nombre de cellules présentes dans chaque rectangle.
-Arbitrairement, il est convenu de ne tenir compte que des cellules
positionnées sur les côtés droits et inférieurs
-On calcule le nombre moyen de cellules par rectangle (total des cellules
observées dans 10 rectangles divisé par le nombre de rectangles comptés)
-On multiplie le nombre obtenu par 100 pour connaître le nombre d'entités
cellulaires par mm3
Tableau XIII : Exemple de comptage (cellule de malassez) [106]
124
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 Technique automatique [106]
Les compteurs électroniques permettent une analyse multiparamétrique en
un minimum de temps à partir d’un échantillon de sang total non dilué au
préalable. Il s’agit, soit d’une mesure d’impédance, soit d’un comptage optique
en illumination sur fond noir. C’est la technique de choix. Elle permet de
calculer la numération, le volume plaquettaire moyen et fournit aussi
l’histogramme de la distribution du volume plaquettaire. Les numérations
électroniques sont en général fiables, reproductibles et précises.
Volume plaquettaire moyen : 7 à 9 fl.
Figure 35 : volume plaquettaire [107]
* frottis sanguin [102]
Principe : Étaler une goutte de sang uniformément sur une lame de verre,
de manière à obtenir une seule couche de cellules. Après coloration et fixation,
on pourra effectuer l'étude morphologique des éléments figurés du sang, et
déterminer s'il y a anomalies de taille et de couleur des plaquettes. Figure
125
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Dans de nombreux cas, la lecture du frottis sanguin apporte de précieuses
informations dans de courts délais. Elle peut aussi fournir certains éléments qui
n’apparaissent pas dans les résultats d’analyse hématologiques.
En effet, l'automate peut comptabiliser les plaquettes géantes parmi les
leucocytes, ou bien surestimer le VPM en présence d'agglutinats plaquettaires
Face à une thrombopénie, il faut d'abord écarter :
-Satellitisme leucoplaquettaire
-Défaut d’identification des plaquettes géantes par les automates : Les
plaquettes de très grande taille (> 20 – 30 µm) ne sont pas reconnues
comme telles par l’automate.
→dans ce cas il faut faire une numération manuelle [107]
- tout artefact technique lié à :
*une agglutination des plaquettes en présence d'EDTA, dans ce cas,
refaire un prélèvement sur tube citraté ou une numération manuelle
des plaquettes : « cellule de malassez »
* à des agglutinines froides dépendantes de l'EDTA, dans ce cas, il
faut mettre le tube EDTA à 37°C pendant 1 heure puis refaire la
numération.
126
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 36: analyse de la morphologie plaquettaire et du volume plaquettaire [107]
III-Temps de saignement (TS) [106]
- Il explore globalement l'hémostase primaire en évaluant qualitativement
et quantitativement les plaquettes, le facteur von Willebrand et l'état du sousendothélium vasculaire ;
- il est inutile en cas de thrombopénie (plaquettes < 100 Giga/l).
Plusieurs techniques ont été utilisées ;
Méthode de Duke :
 Incision du lobe de l'oreille avec un vaccinostyle ou une aiguille
stérile.
 Recueil de la goutte de sang toutes les 30 secondes à l'aide d'un papier
buvard. .
127
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 Cette technique est peu sensible et peu reproductible.
Valeur de référence : de 2 à 4 minutes
Méthode d'Ivy incision :
 Brassard gonflé à 40 mmHg sur le bras.
 Légère incision horizontale de 1 cm sur l'avant-bras (dispositif
standardiste Surgicut®)
 Recueil de la goutte de sang toutes les 30 secondes sans toucher les
bords de l'incision afin de ne pas altérer le clou plaquettaire
 Test plus sensible
 Meilleure reproductibilité
Valeur de référence : de 4 à 8 minutes.
Méthode d'Ivy trois points :
 dans les mêmes conditions que l’Ivy incision
 il ne s’agit plus d’une incision mais de trois points de piqure réalisés à
1 ou 2 cm d’intervalle en utilisant un vaccinostyle
 le résultat est le temps où l’on recueille la dernière goutte de sang sur
buvard, en effectuant la moyenne des trois temps
Le temps normal est inférieur à 5 minutes.
128
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 37 : méthode d’Ivy incision [107]
IV-Le temps d'occlusion plaquettaire (TOP) :
Ce paramètre est mesuré par un appareil appelé PFA-100® (platelet
function analyzer) [102] .Le PFA-100® (platelet function analyzer, DadeBehring) est un automate qui permet d’évaluer la capacité fonctionnelle globale
des plaquettes, en sang total citraté, sans aucune préparation préalable de
l’échantillon sanguin. D’utilisation simple, le PFA-100® simule in vitro les
conditions rencontrées lors d’une brèche de la paroi artériolaire en mimant donc
une hémostase primaire artificielle [5].
D'un point de vue technique, la mesure du TOP nécessite 800 muL de sang
total prélevé sur tube citraté. L'échantillon est aspiré à travers un capillaire qui
débouche sur une membrane recouverte de collagène ainsi que d'un activateur
plaquettaire : l'épinéphrine ou l'ADP. Il existe donc deux TOP en fonction de
129
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
l'agoniste utilisé : CEPI (collagène/épinéphrine) et CADP (collagène/ADP). La
membrane est pourvue d'un orifice et le sang ainsi aspiré est soumis à des taux
de cisaillement élevés [102] .conditions qui favorisent la fixation de vWF à cette
intégrine [108] .L'ensemble propose donc de reproduire in vitro le
comportement du sang dans un vaisseau de petit diamètre lésé, la membrane
faisant office de matrice extracellulaire. Dans ces conditions rhéologiques,
l'occlusion de l'orifice dépend de deux paramètres : les plaquettes et le facteur
Willebrand. Le TOP/CEPI peut être considéré normal entre 80 et 160 secondes
et le TOP/CADP, entre 60 et 120 secondes [102].
L’appareil mesure le temps nécessaire à l’obturation complète de cet orifice
définissant alors le temps d’occlusion (TO) [5].
Concernant les plaquettes, le TOP est sensible aux thrombopénies
inférieures à 80 G/L, mais il ne semble pas exister de corrélation entre le chiffre
plaquettaire et l'allongement du paramètre. Le TOP est également sensible aux
thrombopathies, mais une valeur normale n'exclut pas une thrombopathie à
100% [102].
C’est un bon outil d'exploration globale. De plus, c'est le seul test qui prend
en considération les taux de cisaillements. Une de ses grandes limitations est
d'ordre économique : le coût de l'appareil et celui du test actuellement non
remboursé (cotation hors nomenclature) [102].
130
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
On exprimera les résultats en temps d’obturation (ou temps d’occlusion),
après stimulation par : epinephrine : 80-171 s, ADP : 59-114 s [107].
Toutefois, compte tenu des paramètres rhéologiques et géométriques
définis, il existe des limites à la réalisation de ce test qui n’est donc pas
interprétable si :
– l’hématocrite est inférieur à 25 %,
– il existe une anémie Hb < 6 g/dL-1,
– il existe une thrombopénie < 50 Giga/L-1,
– le prélèvement sanguin date de plus de 3 heures [5].
131
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 38 : principe du PFA – 100 ® [107]
132
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
V-Agrégométrie plaquettaire:
1- Par technique photométrique:
L'agrégométrie est un test spécifique d'exploration des fonctions
plaquettaires. Ce test est réalisé à 37 °C dans un agrégamètre. Ce dernier mesure
la variation de transmission lumineuse d'une suspension de plaquettes (plasma
riche en plaquettes ou plaquettes isolées) soumise à une agitation mécanique en
présence
d'un
agoniste
plaquettaire
exogène
(ADP,
collagène,
acide
arachidonique...) [109] ;
Les différents agonistes utilisés visent à explorer les différentes voies
d'activation des plaquettes. Ainsi, l'acide arachidonique ou les faibles
concentrations
de
collagène
induisent
une
agrégation
plaquettaire
essentiellement dépendante de la formation du thromboxane A2. L'ADP induit à
faible dose une agrégation réversible qui ne provoque pas la sécrétion du
contenu des granules. La ristocétine induit une agglutination des plaquettes par
l'intermédiaire du VWF. De nombreuses autres molécules peuvent être utilisées
(épinéphrine,
thrombine,
adrénaline,
PAF-acéther,
TRAP,
U44619,
ionophores...) mais en pratique, l'emploi de ces quatre activateurs permet de
détecter la grande majorité des thrombopathies.
L’activation des plaquettes du patient a lieu en présence de son plasma
(plasma riche en plaquettes - PRP) [102]. Issu de la centrifugation à faible
vitesse du sang prélevé dans un tube contenant un anticoagulant adapté [110] .Il
est possible d'étudier les fonctions plaquettaires directement avec un PRP issu de
sang recueilli sur tube citraté ou bien sur ACD (acide citrique citrate dextrose),
133
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
mais à condition de travailler sur une solution de plaquettes lavées dans ce
dernier cas (l'ACD inhibe l'activation plaquettaire) [102].
Dans ces conditions, les plaquettes normales s'activent et leur agrégation
est appréciée par une lecture photométrique. Ce phénomène entraîne en effet une
modification de la densité optique du milieu. La formation d’agrégats
plaquettaires dans le PRP initialement opaque se traduit par une clarification du
milieu enregistrée par le photomètre sous forme de courbe [102].
L’agrégamètre enregistre en continu les modifications de la transmission
lumineuse induites par l’agrégation des plaquettes mises en contact avec un
agoniste. Les courbes enregistrées dans les conditions normales sont différentes
selon l’agent agrégant utilisé. Les paramètres déterminés sont le pourcentage
total d’agrégation, les vitesses initiale et maximale d’agrégation, ainsi que le
temps de latence (paramètre important de l’agrégation au collagène) [111].
Le pourcentage de transmission lumineuse et les caractéristiques des tracés
d'agrégation obtenus sont le reflet de la capacité fonctionnelle des plaquettes
[109].
Cette méthodes n’est pas utilisable en cas de thrombopénie importante (<
50 .10 9 /l). À l’inverse, l’existence d’une hyperplaquettose (> 500 .10 9 / l)
impose de diluer le PRP dans du plasma déplaquetté autologue [112].
En cas d’absence ou en cas d’anomalie fonctionnelle du complexe des
glycoprotéines IIb/IIIa, les plaquettes perdent leurs capacités d’agrégation à tous
les inducteurs sauf à la ristocétiine [111].
134
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 39 : mesure de l’agrégation plaquettaire in vitro [107].
2-L’agrégométrie par impédance :
Contrairement aux techniques optiques, la mesure de l’agrégation
plaquettaire se fera à l’aide d’une électrode présente dans la cuvette de réaction.
135
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
L’agrégation plaquettaire résultera en une déposition d’amas plaquettaire sur
l’électrode créant une augmentation de l’impédance électrique qui est mesurée
de façon dynamique par l’appareil.
L’agrégométrie optique nécessite plusieurs étapes de centrifugation qui ont
le potentiel d’activer les plaquettes ex vivo. L’isolement des plaquettes de leur
milieu naturel prévient également l’étude des interrelations naturelles entre les
plaquettes, les leucocytes et les érythrocytes pouvant être importantes dans la
compréhension de l’effet biologique global d’une intervention pharmacologique
.L’agrégométrie par impédance permet d’éviter ces inconvénients par une
méthode utilisant du sang total frais. Dans cette variation de l’agrégation
optique, du sang total (ou des plaquettes isolées) est soumis à une agitation
constante dans un milieu à température contrôlée et exposé à un agoniste de
l’activation plaquettaire [113].
3-Agrégométrie en tube [113].
L’agrégométrie en tube vise à minimiser la composante technique et
complexe associée à l’utilisation des agonistes classiques. Cette technique
simple s’effectue en comparant le décompte plaquettaire, obtenu avec un
compteur cellulaire, dans un tube citraté à un deuxième tube citraté dans lequel
un agoniste plaquettaire à été ajouté. Puisque les amas plaquettaires générés par
l’activation des plaquettes stimulées ne sont pas identifiés comme des plaquettes
par l’appareil, la différence entre le tube sans agoniste et le second tube avec
l’agoniste sera proportionnelle au taux d’agrégation plaquettaire, Cette
technique à été commercialisée sous le nom de Plateletworks® et utilise (ADP,
le collagène,…)
136
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
VI-
Cytométrie
en
flux
appliquée
à
l'exploration
plaquettaire
La cytométrie en flux (CMF) : grâce à l'utilisation d'un large panel
d'anticorps monoclonaux, permet d'explorer les différentes fonctions liées à
l'activation plaquettaire [102] : Elle permet d’étudier les plaquettes dans des
conditions dynamiques en déterminant leurs caractéristiques morphologiques à
l’aide d’anticorps marqués par des fluorochromes dirigés spécifiquement contre
des protéines plaquettaires d’origine membranaire et/ou granulaire. La CMF
peut être réalisée en sang total, en PRP ou en plaquettes lavées [5].
La cytométrie en flux offre de nombreux avantages au premier rang
desquels figurent la sensibilité de la technique et la possibilité de travailler en
sang total, sur de très petits échantillons. De nombreux fluorochromes – directs
ou couplés à des anticorps spécifiques – sont mis à disposition, qui permet
d'envisager une exploration très complète de la plaquette :
 détection de plaquettes activées in vivo, grâce à l’utilisation d’Ac
spécifiques d’Ag d’activation plaquettaires (P-sélectine, complexe
GP IIb-IIIa activé ou fibrinogène fixé à ce complexe) [112].
 La polymérisation de l'actine-G en filaments d'actine-F lors de la
réorganisation du cytosquelette [102],
 identification et quantification des glycoprotéines membranaires.
 Évaluation de la régénération plaquettaire par l'identification et la
numération des plaquettes « réticulées » ;
 identification et quantification des immunoglobulines associées
aux plaquettes ;
137
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
 mesure de l'activation plaquettaire spontanée ou en réponse à
certains agents agonistes ;
 Détection de la présence de marqueurs granulaires spécifiques :
les antigènes CD63, LAMP1 et LAMP2 pour les lysosomes, les
protéines GMP33, P-sélectine et GPIIbIIIIa pour les granules
alpha [102].
 évaluation de la sécrétion plaquettaire ;
 approche de l'activité procoagulante par mesure de l'expression
des phospholipides anioniques ;
 mise en évidence et quantification de microvésicules ;
 la mise en évidence d’une hyporéactivité plaquettaire par analyse
quantitative des variations dans l’expression membranaire de
différentes glycoprotéines après stimulation des plaquettes in vitro
par l’ADP, du thromboxane A2, ou la thrombine [112],
 /approche des mécanismes de signalisation intraplaquettaire.
La mise à disposition de nouvelles techniques de perméabilisation,
d'amplification du signal de fluorescence, de calibration et de quantification
accroît les performances de la technique et les possibilités d'investigations.
L'utilisation simultanée de plusieurs fluorochromes permet d'envisager
l'exploration de complexes hétérotypiques plaquettes/leucocytes ou plaquettes/
hématies [115]
Cet ensemble constitue un outil sensible qui permet de mettre en évidence
les différentes anomalies plaquettaires lors du diagnostic d'une thrombopathie
[102].
138
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Figure 40 : Représentation schématique d’un cytométrie en flux [114]
VII-Hémostatus ® (Medtronic)
Ce test a été proposé pour le suivi des fonctions plaquettaires au cours des
circulations extracorporelles. Il est encore peu utilisé. Les anomalies de
fibrinogène et du récepteur GP IIb-IIIa sont détectées, mais l'appareil est peu
sensible aux déficits en facteur von Willebrand. [108] .L’Hémostatus® est un
test d’évaluation de l’activation plaquettaire en sang total provoquée par des
concentrations croissantes de PAF (platelet activating factor). Les résultats sont
exprimés en temps de coagulation (CT, sec.), en ratio (CR) et en pourcentage de
la réponse maximale (% M). Cependant, ce test ne détecte que les anomalies
fonctionnelles importantes induites par les GPIIb/IIIa et à condition que le
compte plaquettaire soit supérieur à 70 Giga/L-1 [5].
139
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
VIII-Thromboélastographe TEG ®
La TEG permet d’évaluer l’ensemble du processus hémostatique et les
propriétés mécaniques du caillot fibrino-plaquettaires. L’appareil est constitué
d’une cupule contenant du sang total activé dans lequel plonge un piston relié à
un ressort à tension lui-même relié à un ordinateur. La cupule est mise en
rotation selon un angle de 4.45° autour du piston (figure 41).
Initialement, le sang est à l’état fluide, la cupule et le piston sont
indépendants, et le piston reste immobile, puis au fur à mesure que se développe
le caillot, le sang devient de plus en plus visqueux et la cupule se lie au piston
par les ponts fibrine-plaquettes et lui applique ses mouvements d’oscillation de
façon croissante. Les mouvements du piston entré progressivement en rotation
sont transmis à un ressort à torsion et génèrent un signal électrique enregistré
dans le temps, traduit graphiquement et qui, constitue le thromboélastogramme
[116] (figure42).
Deux paramètres sont pris en compte : le temps de coagulation et
l'amplitude maximale (distance maximale entre les deux branches du diapason),
qui dépend du nombre des plaquettes, de leur activité et du taux de fibrinogène.
En cas de diminution de la capacité du sang ou du plasma à coaguler, les deux
branches du diapason se rapprochent et les paramètres sont allongés ; elles
s'écartent dans le cas contraire et les paramètres sont raccourcis. Cet examen est
aujourd'hui rarement pratiqué [117].
140
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
A
B
Figures 41 : A et B principe et appareil de thromboélastographie [116].
Figure42 : Phases du thrombélastogramme [116].
141
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Le tracé peut être décomposé en parties (figures42) :
La première représente un segment rectiligne résultant de l’absence de
mouvement du piston. Il correspond à la phase initiale durant laquelle le sang
activé est encore à l’état fluide. C’est le temps de réaction ou reaction time (R),
intervalle de temps durant lequel les processus enzymatiques s’activent pour
générer les premières traces de fibrine. Il prend fin lorsque le caillot en
formation développe une force de 2 mm, matérialisée par la division du segment
en 2 branches symétriques reflétant l’oscillation du piston.
La seconde partie correspond au développement progressif du caillot
matérialisé par l’écartement croissant des 2 branches du tracé. Cette phase est
mesurée par l’angle α entre les tangentes aux 2 branches du tracé et par la valeur
K qui est définie comme l’intervalle de temps nécessaire à l’obtention d’une
amplitude de 20mm. La cinétique de formation du caillot et du réseau de fibrine
atteint une force maximale définissant l’amplitude maximale du tracé (MA).
Enfin la troisième partie du tracé est un reflet de la stabilité du caillot dont
l’amplitude reste maximale durant un certain temps, jusqu’à apparition des
processus physiologiques de fibrinolyse qui vont aboutir à la dégradation du
caillot. L’effet de la fibrinolyse est mesuré par le pourcentage de réduction de la
MA à 30 et 60 minutes, respectivement LY30 et LY60 [116].
142
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
IX-Le ROTEM ®
Le ROTEM est un système d’hémostase sur sang total, basé sur la
thromboélastographie(TEG) rotative, forme moderne de la TEG classique mise
au point en 1948 par Hartert. Le ROTEM est un instrument compact et
facilement transportable, composé de quatre canaux de mesure, d’une pipette
électronique commandée par ordinateur équipé d’un logiciel dédié. Le principe
de mesure du ROTEM est basé sur une cellule de mesure à cuvette fixe,
contrairement au TEG classique. Il permet une étude rapide et globale de la
coagulation. Les paramètres mesurés sont CT (Temps de Coagulation), CFT
(Temps de Formation du Caillot), MCF-A10 et MCF-A15 (Fermeté Maximale
du Caillot) [118].
L’intérêt du ROTEM ® a aussi été montré dans la circulation extracorporelle où ce test peut différencier l’effet de l’héparine de celui de la
protamine lors de la phase de neutralisation [119].
Figure 43: fonctionnement du ROTEM® [118]
143
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
X-Autres techniques d’exploration plaquettaire :
Réservées à des laboratoires spécialisés, elles concernent :
L’aspect ultra-structural des plaquettes :
 études des granules plaquettaires par microscopie électronique, la
ME visualise les organelles intracytoplasmiques et la présence de
granules α et β résiduels, voire les quantifie.
 l’étude de la sécrétion plaquettaire in vivo : facteur plaquettaire 4
(FP4) et β-thromboglobuline (β TG), relargués à partir des granules
(lors de l’activation, peuvent être mesurés dans le plasma par
méthodes immuno-enzymologique (ELIZA) [112],
 quantifier les glycoprotéines membranaires de surface et les
constituants intra plaquettaire par électrophorèse en gel de
polyacrylamide (SDS-PAGE) et/ou immunoempreinte [120].
L’étude du métabolisme plaquettaire :
 mesure des flux calcique à l’aide de fluorophores sensibles au
Ca ++ ;
 exploration du métabolisme de l’acide arachidonique (voie de la
cyclo-oxygénase) : mesure de la synthèse du thromboxane B2 par
radio-chromatographie [13]
144
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Conclusion
145
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
En chirurgie cardiaque, la CEC a un impact majeur sur les plaquettes
circulantes, et sur un ensemble de système ; où le produit d’activation d’un
système va être l’activateur de l’autre et qui concours tous à l’activation des
plaquettes ; cette activation se traduit par des modifications qualitatifs et
quantitatifs des plaquettes responsables de saignement ; une prise en charge
globale semble donc nécessaire afin de prévenir et d’endiguer ces impacts ; le
traitement de surface des circuits de CEC par l’héparine améliore la
biocompatibilité du matériel composant le circuit de CEC. Ainsi L'utilisation de
systèmes clos apparaît essentielle dans la recherche de la biocompatibilité de la
CEC. De même l’utilisation des filtres micropores (pour le sang récupéré du
champ opératoire) permet de limiter le passage des substances activé vers la
circulation.
Enfin Il semble logique de prendre en compte l’état clinique du patient à
opéré ; afin de prévenir l’aggravation des effets délétère du CEC sur les
plaquettes.
146
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
Résumé
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
RESUME
Titre : Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation
extracorporelle
Auteur : Hanane CHAHRANI
Mots clés : plaquettes sanguines- Circulation extracorporelle-Chirurgie cardiaque.
En chirurgie cardiaque, la circulation extracorporelle (CEC) a un impact majeur
sur les plaquettes circulantes et peut provoquer des désordres de l’hémostase
responsables de saignement per et postopératoire.
L’objectif de ce travail est de déterminer les mécanismes et la nature des
modifications plaquettaires sur le plan qualitatif et quantitatif au cours de la CEC. En
mettant le point sur les moyens de diagnostic biologique à partir des données de la
littérature
La CEC induit une activation plaquettaire par plusieurs mécanismes ( :
Augmentation des agonistes plaquettaires circulants, bio-incompatibilité des
matériaux, hémodilution, hypothermie, phénomène d’ischémie –reperfusion, héparineprotamine, contact Air-sang...)
Ainsi la CEC peut affecter les plaquettes sur le plan qualitatif et quantitatif .Ces
altérations plaquettaires varient suivant des facteurs liés à la CEC (types des matériels,
durés, degré d’hypothermie, débit pulsé, niveau d’oxygénation…). Et/ou suivant des
facteurs liés à l’état du patient (âge, le poids, inflammation, allergie à l’héparine, en
présence d’une maladie…).
L’étude des fonctions plaquettaires ne se limite plus actuellement à une simple
numération cellulaire et une analyse agrégométrique. De nouvelles techniques sont
actuellement proposées, telles que la cytométrie en flux ou la thromboélastographie
informatisée.
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
SAMMURY
Title: The platelet changes in cardiac surgery with Cardiopulmonary bypass
Author: Hanane CHAHRANI
Keywords: Cardiopulmonary bypass -platelet-cardiac surgery.
In cardiac surgery, cardiopulmonary bypass (CPB) has a major impact on
circulating platelets and can cause disorders of haemostasis responsible for bleeding
during and after surgery.
The purpose of this study is to determine the mechanisms and nature of
Qualitative and Quantitative platelet defects in the CPB, highlighting the ways
biological used to diagnose; from literature data
CPB induces platelet activation by several mechanisms (Increased circulating
platelet agonists, bio-material incompatibility, hemodilution, hypothermia, ischemiareperfusion phenomenon, heparin-protamine, contact Air-blood ...)
Thus, the CEC may affect platelets qualitatively and quantitatively
These platelet changes vary according to factors related to CPB (type of material,
duration, degree of hypothermia, pulsating flow, oxygenation level ...) and / or related
to the patient (age, weight, inflammation, allergy to heparin, co-morbidity ...).
The study of platelet function is no longer limited to the platelet counting and
analysis agrégométrique. New techniques are being proposed, such as flow cytometry
or computerized thromboelastography .
‫‪Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle‬‬
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫ﺍﻟﻌﻨﻭﺍﻥ ‪ ‬ﺍﻟﺘﻐﻴﺭﺍﺕ ﺍﻟﻁﺎﺭﺌﺔ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺼﻔﺎﺌﺢ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﻓﻲ ﺠﺭﺍﺤﺔ ﺍﻟﻘﻠﺏ ﻋﻥ ﻁﺭﻴﻕ ﺩﻭﺭﺓ ﺩﻤﻭﻴﺔ ﺨﺎﺭﺝ ﺍﻟﺠﺴﻡ‬
‫ﻤﻥ ﻁﺭﻑ‪ ‬ﺤﻨﺎﻥ ﺸﻬﺭﺍﻨﻲ‬
‫ﺍﻟﻜﻠﻤﺎﺕ ﺍﻷﺴﺎﺴﻴﺔ ‪ ‬ﺼﻔﺎﺌﺢ ﺩﻤﻭﻴﺔ‪ ،‬ﺩﻭﺭﺓ ﺩﻤﻭﻴﺔ ﺨﺎﺭﺝ ﺍﻟﺠﺴﻡ‪ ،‬ﺠﺭﺍﺤﺔ ﺍﻟﻘﻠﺏ‬
‫ﺇﻥ ﻟﻠﺩﻭﺭﺓ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺍﻟﺘﻲ ﺘﺘﻡ ﺨﺎﺭﺝ ﺍﻟﺠﺴﻡ ﻓﻲ ﺠﺭﺍﺤﺔ ﺍﻟﻘﻠﺏ‪ ،‬ﺘﺄﺜﻴﺭﺍ ﻜﺒﻴﺭﺍ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺼﻔﺎﺌﺢ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ‬
‫ﺍﻟﻤﺘﻨﻘﻠﺔ‪ .‬ﺇﺫ ﻴﻤﻜﻥ ﺃﻥ ﺘﺴﺒﺏ ﻋﺩﺓ ﺍﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﻓﻲ ﺘﺨﺜﺭ ﺍﻟﺩﻡ ﻗﺩ ﻴﻨﺘﺞ ﻋﻨﻬﺎ ﻨﺯﻴﻑ ﺃﺜﻨﺎﺀ ﻭ ﺒﻌﺩ ﺇﺠﺭﺍﺀ‬
‫ﺍﻟﻌﻤﻠﻴﺔ ‪.‬‬
‫ﺍﻟﻬﺩﻑ ﻤﻥ ﻫﺫﺍ ﺍﻟﻌﻤل ﻫﻭ ﺘﺤﺩﻴﺩ ﺁﻟﻴﺎﺕ ﻭﻁﺒﻴﻌﺔ ﺍﻟﺘﻐﻴﻴﺭﺍﺕ ﺍﻟﻜﻤﻴﺔ ﻭ ﺍﻟﻨﻭﻋﻴﺔ ﻟﻠﺼﻔﺎﺌﺢ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺨﻼل‬
‫ﺍﻟﺩﻭﺭﺓ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺍﻟﺘﻲ ﺘﺘﻡ ﺨﺎﺭﺝ ﺍﻟﺠﺴﻡ ﻓﻲ ﺠﺭﺍﺤﺔ ﺍﻟﻘﻠﺏ‪.‬ﻤﻊ ﺍﻹﺸﺎﺭﺓ ﺍﻟﻰ ﺍﻟﻭﺴﺎﺌل ﺍﻟﺒﻴﻭﻟﻭﺠﻴﺔ ﺍﻟﻤﺘﺒﻌﺔ‬
‫ﻟﺘﺸﺨﻴﺹ ﻫﺫﻩ ﺍﻟﺘﻐﻴﺭﺍﺕ ﺒﺎﻻﻋﺘﻤﺎﺩ ﻋﻠﻰ ﻤﻌﻁﻴﺎﺕ ﻤﻥ ﺍﻟﻤﺅﻟﻔﺎﺕ‪.‬‬
‫ﺇﻥ ﺍﻟﺩﻭﺭﺓ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺨﺎﺭﺝ ﺍﻟﺠﺴﻡ ﻗﺩ ﺘﺴﺒﺏ ﺘﻐﻴﺭﺍﺕ ﻓﻲ ﺍﻟﺼﻔﺎﺌﺢ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺒﻭﺍﺴﻁﺔ ﻋﺩﺓ ﺁﻟﻴﺎﺕ )ﻜﺜﺭﺓ‬
‫ﺘﻭﺍﺠﺩ ﻤﻤﺎﺜﻼﺕ ﺍﻟﺼﻔﺎﺌﺢ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺍﻟﻤﺘﻨﻘﻠﺔ‪ ،‬ﺘﻭﺍﻓﻕ ﺍﻷﺠﻬﺯﺓ‪ ،‬ﺘﺨﻔﻴﻑ ﺍﻟﺩﻡ‪ ،‬ﺍﻨﺨﻔﺎﺽ ﺍﻟﺤﺭﺍﺭﺓ‪ ،‬ﻅﺎﻫﺭﺓ‬
‫ﺍﻹﻗﻔﺎﺭ ﻭ ﺇﻋﺎﺩﺓ ﺍﻟﺤﻘﻥ‪ ،‬ﻫﻴﺒﺎﺭﻴﻥ‪ -‬ﺒﺭﻭﺘﺎﻤﻴﻥ ‪،‬ﺍﺘﺼﺎل ﺍﻟﺩﻡ ﺒﺎﻟﻬﻭﺍﺀ‪ ،(...‬ﻜﻤﺎ ﻗﺩ ﺘﺅﺜﺭ ﻋﻠﻰ ﻤﻌﺩل ﺍﻟﺼﻔﺎﺌﺢ‬
‫ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﻭﻋﻠﻰ ﻭﻅﻴﻔﺘﻬﺎ ﺒﺩﺭﺠﺎﺕ ﻤﺘﻐﻴﺭﺓ‪.‬‬
‫ﺘﺨﺘﻠﻑ ﻫﺫﻩ ﺍﻟﺘﺤﻭﻻﺕ ﺍﻟﺘﻲ ﺘﻬﻡ ﺍﻟﺼﻔﺎﺌﺢ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﺤﺴﺏ ﻋﻭﺍﻤل ﻤﺘﻌﻠﻘﺔ ﺒﺩﻭﺭﺍﻥ ﺍﻟﺩﻡ ﺨﺎﺭﺝ ﺍﻟﺠﺴﻡ‬
‫)ﻨﻭﻉ ﺍﻟﻤﻌﺩﺍﺕ‪ ،‬ﺍﻟﻤﺩﺓ‪ ،‬ﺩﺭﺠﺔ ﺍﻟﺤﺭﺍﺭﺓ ﺍﻟﻤﻨﺨﻔﻀﺔ‪ ،‬ﺍﻟﺼﺒﻴﺏ ﺍﻟﻤﺘﺩﻓﻕ‪ ،‬ﻤﺴﺘﻭﻯ ﺍﻷﻜﺴﺠﻴﻥ ﺍﻟﻤﺘﻭﻓﺭ( ﺃﻭﻤﺘﻌﻠﻘﺔ‬
‫ﺒﺤﺎﻟﺔ ﺍﻟﻤﺭﻴﺽ ) ﺍﻟﺴﻥ‪ ،‬ﺍﻟﻭﺯﻥ‪ ،‬ﺍﻻﻟﺘﻬﺎﺏ‪ ،‬ﺤﺴﺎﺴﻴﺔ ﻟﻠﻬﻴﺒﺎﺭﻴﻥ‪ ،‬ﺍﻻﻋﺘﻼل ﺍﻟﻤﺸﺘﺭﻙ‪.(...‬‬
‫ﺇﻥ ﺩﺭﺍﺴﺔ ﻭﻅﺎﺌﻑ ﺍﻟﺼﻔﺎﺌﺢ ﺍﻟﺩﻤﻭﻴﺔ ﻻ ﺘﻨﺤﺼﺭ ﺤﺎﻟﻴﺎ ﻓﻲ ﺇﺤﺼﺎﺀ ﺨﻠﻭﻱ ﻭ ﺍﺨﺘﺒﺎﺭﺘﻜﺩﺱ‬
‫ﺍﻟﺼﻔﻴﺤﺎﺕ‪ ،‬ﺒل ﺘﻭﺠﺩ ﺘﻘﻨﻴﺎﺕ ﺠﺩﻴﺩﺓ ﻤﻘﺘﺭﺤﺔ ﻜﺘﻘﻨﻴﺔ ﺍﻟﺘﺩﻓﻕ ﺍﻟﺨﻠﻭﻱ ﻭ ﺘﺨﻁﻴﻁ ﺍﻟﻤﺭﻭﻨﺔ ﺍﻟﺨﺜﺭﻴﺔ ﺒﻁﺭﻴﻘﺔ‬
‫ﻤﻌﻠﻭﻤﺎﺘﻴﺔ‪.‬‬
Les modifications plaquettaires dans la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle
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Serment de Galien
Je jure en prése nce des ma îtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit da ns les préceptes de mon a rt
et de leur témoigne r ma reconnaisse en re stant fidèle à le ur rense igneme nt.
- D’exercer ma profession a vec conscience, dans l’intérêt de la sa nté
public, sans jamais oublier ma re sponsabilité et mes devoirs enve rs le
malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation en
vigueur, aux règle s de l’honneur, de la probité e t du désinté resseme nt.
- De ne dévoiler à personne les secrets qui m ’auraient été confiés ou
dont j’aurais eu connaissance dans l’exerc ice de ma profession, de ne
jamais conse ntir à utiliser me s connaissances e t mon état pour corrompre
les mœurs et favorise r les acte s criminels.
- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
prome sses, que je sois mé prisé de mes confrè res si je manqua is à me s
engagements.
‫‪‬‬
‫ﺃﻥ ﺃﺭﺍﻗﺏ ﺍﷲ ﻓﻲ ﻤﻬﻨﺘﻲ‬
‫‪‬‬
‫ﺃﻥ ﺃﺒﺠل ﺃﺴﺎﺘﺫﺘﻲ ﺍﻟﺫﻴﻥ ﺘﻌﻠﻤﺕ ﻋﻠﻰ ﺃﻴﺩﻴﻬﻡ ﻤﺒﺎﺩﺉ ﻤﻬﻨﺘﻲ ﻭﺃﻋﺘﺭﻑ ﻟﻬﻡ ﺒﺎﻟﺠﻤﻴل‬
‫ﻭﺃﺒﻘﻰ ﺩﻭﻤﺎ ﻭﻓﻴﺎ ﻟﺘﻌﺎﻟﻴﻤﻬﻡ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﺃﻥ ﺃﺯﺍﻭل ﻤﻬﻨﺘﻲ ﺒﻭﺍﺯﻉ ﻤﻥ ﻀﻤﻴﺭﻱ ﻟﻤﺎ ﻓﻴﻪ ﺼﺎﻟﺢ ﺍﻟﺼﺤﺔ ﺍﻟﻌﻤﻭﻤﻴﺔ‪ ،‬ﻭﺃﻥ ﻻ‬
‫ﺃﻗﺼﺭ ﺃﺒﺩﺍ ﻓﻲ ﻤﺴﺅﻭﻟﻴﺘﻲ ﻭﻭﺍﺠﺒﺎﺘﻲ ﺘﺠﺎﻩ ﺍﻟﻤﺭﻴﺽ ﻭﻜﺭﺍﻤﺘﻪ ﺍﻹﻨﺴﺎﻨﻴﺔ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﺃﻥ ﺃﻟﺘﺯﻡ ﺃﺜﻨﺎﺀ ﻤﻤﺎﺭﺴﺘﻲ ﻟﻠﺼﻴﺩﻟﺔ ﺒﺎﻟﻘﻭﺍﻨﻴﻥ ﺍﻟﻤﻌﻤﻭل ﺒﻬﺎ ﻭﺒﺄﺩﺏ ﺍﻟﺴﻠﻭﻙ‬
‫ﻭﺍﻟﺸﺭﻑ‪ ،‬ﻭﻜﺫﺍ ﺒﺎﻻﺴﺘﻘﺎﻤﺔ ﻭﺍﻟﺘﺭﻓﻊ ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﺃﻥ ﻻ ﺃﻓﺸﻲ ﺍﻷﺴﺭﺍﺭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺩ ﺘﻌﻬﺩ ﺇﻟﻰ ﺃﻭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺩ ﺃﻁﻠﻊ ﻋﻠﻴﻬﺎ ﺃﺜﻨﺎﺀ ﺍﻟﻘﻴﺎﻡ‬
‫ﺒﻤﻬﺎﻤﻲ‪ ،‬ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻭﺍﻓﻕ ﻋﻠﻰ ﺍﺴﺘﻌﻤﺎل ﻤﻌﻠﻭﻤﺎﺘﻲ ﻹﻓﺴﺎﺩ ﺍﻷﺨﻼﻕ ﺃﻭ ﺘﺸﺠﻴﻊ‬
‫ﺍﻷﻋﻤﺎل ﺍﻹﺠﺭﺍﻤﻴﺔ ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻷﺤﻀﻰ ﺒﺘﻘﺩﻴﺭ ﺍﻟﻨﺎﺱ ﺇﻥ ﺃﻨﺎ ﺘﻘﻴﺩﺕ ﺒﻌﻬﻭﺩﻱ‪ ،‬ﺃﻭ ﺃﺤﺘﻘﺭ ﻤﻥ ﻁﺭﻑ ﺯﻤﻼﺌﻲ ﺇﻥ‬
‫ﺃﻨﺎ ﻟﻡ ﺃﻑ ﺒﺎﻟﺘﺯﺍﻤﺎﺘﻲ‪.‬‬
‫"ﻭﺍﷲ ﻋﻠﻰ ﻤﺎ ﺃﻗﻭل ﺸﻬﻴﺩ"‬