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Immunothérapie en cancérologie digestive Indications et perspectives 5ème Journée Annuelle Régionale de Cancérologie Digestive ONCOMIP Dr Antoine Hollebecque 8 Avril 2016 Cancer et Immunité Immuno-surveillance Shankaran V. Nature 2001 Caractéristiques des cellules Tumorales Weinberg et al. Cancer Cell 2011 Traitement: changement de paradigme ! Ancien paradigme Cibler les cellules tumorales Nouveau paradigme Cibler les cellules immunitaires Lymphocyte Tumor Cell Marabelle A Réponse Immunitaire LT cytotoxique Cancer Réponse Immunitaire Immunité Innée: 1ère ligne de défense Immunité Adaptative: Spécialisée/mémoire Réponse Immunitaire Akira S. Phil Trans R Soc B. 2011 Cancer Immune Cycle Chen DS. Immunology 2013 Cancer Immune Cycle Activateurs et Inhibiteurs Chen DS. Immunology 2013 Qu’est-ce qu’un Immune Checkpoint ? Spécificité de la réponse Cinétique Champiat S. Spécificité de la réponse Durée et Qualité Wagle N, et al. J Clin Oncol. 2011 T0 15 sem 23 sem Adapted from Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011 Adapted from Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010 Efficacité Anti-CTLA-4 Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Ipilimumab Nivolumab Atezolizumab (BMS) (BMS) (Genentech) Tremelimumab Pembrolizumab Durvalumab (AZ) (MSD) (Medimmune) FDA approved FDA approved Avelumab Mélanome Mésothéliome Mélanome NSCLC (Sq et non Sq) Rein (Merck Serono) Efficacité TNBC 20% Mel 30-40% NSCLC 15-20% Ovarian 15% SCLC 15% CRC MSI PD1/PD-L1 blockade 40% reported ORR Hodgkin 65-85% RCC 15-20% Bladder 25% HCC 20% Gastric HNSCC 15-25% 20% Hodi ASCO 2014, Brahmer ASCO 2014, Motzer ASCO 2014, Hamanishi ASCO 2014, Ansell et al., 2014, Ribas ASCO 2014, Rivzi ASCO 2014, Seiwert ASCO 2014, Nanda SABCS 2014, Brahmer et al., 2012, Herbst et al., 2014, Powles et al., 2014, Segal ASCO 2014, Siewert ASCO 2015, Wolchok ASCO 2015, EMENS AACR 2015, Bang ASCO 2015, Khoueiry ASCO 2015, Hamanishi ASCO 2015, Varga ASCO 2015 Principaux Résultats Cancers Digestifs CRC MSI 40% PD1/PD-L1 blockade reported ORR HCC 20% Gastric 20-30% Hodi ASCO 2014, Brahmer ASCO 2014, Motzer ASCO 2014, Hamanishi ASCO 2014, Ansell et al., 2014, Ribas ASCO 2014, Rivzi ASCO 2014, Seiwert ASCO 2014, Nanda SABCS 2014, Brahmer et al., 2012, Herbst et al., 2014, Powles et al., 2014, Segal ASCO 2014, Siewert ASCO 2015, Wolchok ASCO 2015, EMENS AACR 2015, Bang ASCO 2015, Khoueiry ASCO 2015, Hamanishi ASCO 2015, Varga ASCO 2015 Principaux Résultats Cancers Digestifs Le DT et al. N Engl J Med 2015 Principaux Résultats Cancers Digestifs Le DT et al. N Engl J Med 2015 Principaux Résultats Cancers Digestifs • Homme, 59 ans • Cancer colon Droit • Mutational Status • KRAS (exon 2) mutation • MSI High (Mutation hMLH1) • Diagnostic: Octobre 2012 (pT4 N1a M0) • Traitements antérieurs • Hémi-colectomie Droite • Folfox adjuvant • Récidive péritonéale • Folfiri Bevacizumab (14 cycles arrêtés pour PD) • Oct 2012 Oct 2012 – April 2013 Feb 2014 Feb 2014 – Oct 2014 Anti-PDL1 • 09/12/2014: début de traitement • 05/12/2015: Arrêt de traitement après 1 an (demande du protocole) • 01/04/2016: dernière évaluation tumorale 21/11/2014 16/01/2015 19/05/2015 03/11/2015 27/02/2015 01/04/2016 16/01/2015 27/02/2015 04/01/2016 Challenges Identifier les combinaisons synergiques Gérer les toxicités Identifier les patients répondeurs Identifier les patients candidats → Biomarqueurs Challenges Identifier les combinaisons synergiques Identifier les combinaisons synergiques Nivolumab 1 mg/kg Q3W + Placebo (x4) Puis Nivolumab 3 mg/kg Q2W R Nivolumab 1 mg/kg Q3W + Ipilimumab 3 mg/kg (x4) Puis Nivolumab 3 mg/kg Q2W Postow MA. N Engl J Med. May 2015 Identifier les combinaisons synergiques Ipi + Nivo Ipi P ORR 61% 11% <0.001 CR 22% 0% - PFS Not reached 4.4 mo <0.001 Postow MA. N Engl J Med. May 2015 Identifier les combinaisons synergiques En clinique… Nature 2011 Challenges Gérer les toxicités Gérer les Toxicités Anti PD-1 vs chemotherapy Nivolumab vs docetaxel in NSCLC Nivolumab n = 287 Docetaxel n = 268 All Grade AEs, any cause 98% 99% Treatment-related AEs 69% 88% 46% 67% 10% 54% Grade 5 AEs, any cause 8% 5% Patients withdrawing from treatment due to AEs 5% 15% Grade 3-4 AEs, any cause Treatment-related Grade 3-4 AEs Treatment-related Grade 5 events • Nivolumab (n = 1): encephalitis (causality was changed after the database lock) • Docetaxel (n = 1): febrile neutropenia Borghaei et al. (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM Gérer les Toxicités Anti PD-1 vs chemotherapy Nivolumab vs docetaxel in NSCLC Nivolumab n = 287 Docetaxel n = 268 All Grade AEs, any cause 98% 99% Treatment-related AEs 69% 88% 46% 67% 10% 54% Grade 5 AEs, any cause 8% 5% Patients withdrawing from treatment due to AEs 5% 15% Grade 3-4 AEs, any cause Treatment-related Grade 3-4 AEs Treatment-related Grade 5 events • Nivolumab (n = 1): encephalitis (causality was changed after the database lock) • Docetaxel (n = 1): febrile neutropenia Borghaei et al. (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM Gérer les Toxicités Anti PD-1 vs chemotherapy Nivolumab vs docetaxel in NSCLC Nivolumab n = 287 Docetaxel n = 268 All Grade AEs, any cause 98% 99% Treatment-related AEs 69% 88% 46% 67% 10% 54% Grade 5 AEs, any cause 8% 5% Patients withdrawing from treatment due to AEs 5% 15% Grade 3-4 AEs, any cause Treatment-related Grade 3-4 AEs Treatment-related Grade 5 events • Nivolumab (n = 1): encephalitis (causality was changed after the database lock) • Docetaxel (n = 1): febrile neutropenia Borghaei et al. (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM Gérer les Toxicités Anti PD-1 vs chemotherapy Nivolumab vs docetaxel in NSCLC Borghaei et al. (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM Gérer les Toxicités Table S9. Treatment-related Serious Adverse Events Reported in Patients Treated with The “1% toxicities” Nivolumab or Docetaxel.a Event Nivolumab n = 287 Docetaxel n = 268 Any Grade Grade 3–4 Any Grade Grade 3–4 Number of patients with an event (% ) Any event 21 (7) 15 (5) 53 (20) 48 (18) Pneumonitis 4 (1) 3 (1) 0 0 Interstitial lung disease 2 (1) 1 (<1) 0 0 Infusion related reaction 2 (1) 0 0 0 Nausea 2 (1) 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Colitis 2 (1) 1 (<1) 0 0 Diarrhea 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 Dyspnea 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Hypoxia 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Pulmonary embolism 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Cardiac tamponade 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Pericardial effusion 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Blood creatinine increased 1 (<1) 0 0 0 Transaminases increased 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Osteonecrosis 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Polymyalgia rheumatica 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Hepatotoxicity 1 (<1) 0 0 0 Cerebrovascular accident 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Encephalitis 1 (<1) 1 (<1) 0 0 Borghaei et al. NEJM 2015 Gérer les Toxicités Pneumopathie Intersticielle T0 + 2 Mois (Ipilimumab) Dyspnée + Toux Syndrome alvéolo-intersticiel Infiltrat lymphocytaire Barjaktarevic et al. Chest 2013 Gérer les Toxicités Colite Slangen et al., (2013). Diarrhoea in a patient with metastatic melanoma: Ipilimumab ileocolitis treated with infliximab. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics Beck et al. (2006). Enterocolitis in Patients With Cancer After Antibody Blockade of Cytotoxic T-LymphocyteAssociated Antigen 4. Journal of Clinical Oncology Retinitis hypothyroidism Scleritis, episcleritis Blepharitis Blepharitis Retinitis Hyper or idism Hypophysitis Hypophysitis Scl Retinitis Blepharitis hypothyroidism Retinitis insufficiency sitis Adrenal Adrenal insufficiency EYE Retinitis REPIRATORY Hypophysitis ENDOCRINE ficiency Diabetes REPIRATORY Diabetes Uveitis Pneumonitis Adrenal insufficiency REPIRATORY Hyper or es REPIRATORY Pneumonitis Pleuritis Conjunctivitis EYE Diabetes REPIRATORY Pneumonitis hypothyroidism Pneumonitis Pleuritis Sarcoid-like Scleritis, episcleritis Uveitis RE Pleuritis Pneumonitis ENDOCRINE Sarcoid-like Hypophysitis Pleuritis EYE Blepharitis Conjunctivitis granulomatosis Sarcoid-like Pleuritis Hyper or Sarcoid-like Uveitis granulomatosis Retinitis Adrenal insufficiency LIVER Scleritis, episcleritis ENDOCRINE LIVER granulomatosis Sarcoid-like hypothyroidism Diabetes granulomatosis Conjunctivitis R Hepatitis Blepharitis Hyper or CARDIO Hepatitis granulomatosis Hypophysitis Scleritis, episcleritis CARDIO LIVER tis Retinitis hypothyroidism g REPIRATORY CARDIO Adrenal insufficiency VASCULAR CARDIO Blepharitis Hepatitis Hypophysitis Pneumonitis VASCULAR CARDIO VASCULAR Diabetes Retinitis Myocarditis VASCULAR Adrenal insufficiency Pleuritis REPIRATORY MyocarditisPericarditis VASCULAR Myocarditis LIVERMyocarditis Diabetes Sarcoid-like Pericarditis Vasculitis EYE Pneumonitis RENAL V RENAL Pericarditis Myocarditis REPIRATORY Pericarditis Hepatitis granulomatosis Vasculitis Pleuritis Uveitis Nephritis Nephritis ENDOCRINE Vasculitis Pericarditis Pneumonitis Vasculitis RENAL Sarcoid-like Conjunctivitis GASTRO Vasculitis Hyper or LIVER Pleuritis CARDIO granulomatosis GASTRO Nephritis Scleritis, episcleritis GASTRO hypothyroidism Hepatitis Sarcoid-like GASTRO INTESTINAL Blepharitis LIVER VASCULAR INTESTINALColitis Hypophysitis GASTRO INTESTINAL granulomatosis CARDIO Retinitis INTESTINAL Hepatitis RENAL Myocarditis Colitis Adrenal insufficiency Ileitis INTESTINAL Colitis Colitis Pericarditis Nephritis VASCULAR Ileitis Pancreatitis CARDIO SKIN IN Ileitis SKIN Diabetes Pancreatitis Colitis Ileitis Vasculitis REPIRATORY Myocarditis Rash Gastritis Pancreatitis Ileitis Rash RENAL VASCULAR Pancreatitis Gastritis SKIN Pericarditis Pneumonitis Pruritus Gastritis Pancreatitis Pruritus Nephritis Gastritis Myocarditis GASTRO Vasculitis Pleuritis Psoriasis RENAL Rash Gastritis Psoriasis NEUROLOGIC Pericarditis Sarcoid-like NEUROLOGIC Vitiligo Pruritus Nephritis INTESTINAL Vitiligo NEUROLOGIC LIVER Neuropathy Vasculitis NEUROLOGIC GASTRO granulomatosis DRESS Neuropathy Psoriasis Colitis DRESS Hepatitis Neuropathy Guillain Barré NEUROLOGIC SKIN Neuropathy Stevens Guillain Barré Vitiligo INTESTINAL IleitisNeuropathy StevensJohnson Johnson Barré Myelopathy NE GASTRO Rash Guillain Guillain Barré CARDIO Myelopathy son DRESS Pancreatitis Colitis Myelopathy Meningitis Guillain Barré Pruritus Myelopathy INTESTINAL Meningitis Stevens Johnson SKIN Gastritis Ileitis Meningitis VASCULAR Encephalitis Myelopathy Meningitis Psoriasis Encephalitis Colitis Rash Pancreatitis Encephalitis Myasthenia Meningitis Myocarditis Vitiligo Encephalitis SKIN RENAL Myasthenia Ileitis Pruritus Gastritis Myasthenia NEUROLOGIC Encephalitis Pericarditis Myasthenia DRESS Rash Pancreatitis BLOOD Psoriasis Nephritis BLOOD Myasthenia Neuropathy Vasculitis MUSCULO Stevens Johnson Pruritus Gastritis anemia Vitiligo OD Hemolytic MUSCULO Hemolytic anemia Guillain Barré NEUROLOGIC MUSCULO MUSCULO Psoriasis DRESS SKELETAL anemiaThrombocytopenia BLOOD Thrombocytopenia Myelopathy Neuropathy MUSCULO GASTRO SKELETAL Vitiligo SKELETAL Neutropenia Johnson openia Stevens Arthritis NEUROLOGIC Hemolytic anemia SKELETAL Neutropenia Meningitis Guillain Barré Arthritis M DRESS Hemophilia Arthritis INTESTINAL SKELETAL enia Dermatomyositis Neuropathy Thrombocytopenia Hemophilia Arthritis Encephalitis Myelopathy Dermatomyositis Stevens Johnson Dermatomyositis hilia Arthritis S Colitis Guillain Barré Neutropenia Dermatomyositis Myasthenia Meningitis BLOOD SKIN Dermatomyositis Myelopathy Ileitis Hemophilia Encephalitis Hemolytic anemiaMeningitis Rash Pancreatitis D Myasthenia MUSCULO Thrombocytopenia Pruritus BLOOD Gastritis Encephalitis Psoriasis SKELETAL Neutropenia Myasthenia Hemolytic anemia MUSCULO BLOOD Hemophilia Vitiligo Arthritis Thrombocytopenia NEUROLOGIC Hemolytic anemia DRESS Dermatomyositis SKELETAL Neutropenia Neuropathy Champiat et al. Management of Immune Checkpoint Blockade Dysimmune Toxicities. MUSCULO Annals of Oncology 2015 Thrombocytopenia Gérer les Toxicités Registre de pharmacovigilance REISAMIC Registre des Hotline téléphonique pharma covigilance Effets Indésirables Site internet Sévères des Anticorps Monoclonaux Immunomodulateurs en Cancérologie Application mobile Gérer les Toxicités IMMUNOTHERAPIE Principes généraux Bilan pré-thérapeutique Bilan au cours de l’immunothérapie Symptômes d’appel et diagnostics à évoquer CAT devant une anomalie biologique CAT devant un symptôme Pathologies dysimmunitaires Signes associés aux maladies systémiques Auto-anticorps Immunosuppresseurs Coordonnées des référents Pharmacovigilance Scores Annexes prochainement Challenges Identifier les patients répondeurs Identifier les répondeurs C1J1 + 3 Semaines FACILE ! Chapman PB et al. N Engl J Med 2015 Identifier les répondeurs Novembre 2012 Février 2013 Decembre 2012 Mars 2013 Janvier2013 Juillet 2013 Challenges Identifier les patients candidats → Biomarqueurs Identifier les candidats: Biomarqueurs • Un traitement pour tous ? • PD1 expression ? • Charge Mutationnelle? Identifier les candidats: Biomarqueurs Un traitement pour tous ? Identifier les candidats: Biomarqueurs 06/10/2015 30/11/2015 Identifier les candidats: Biomarqueurs Un traitement pour tous ? Checkmate 057 Borghael H et al. N Engl J Med 2015 Identifier les candidats: Biomarqueurs Expression PDL1 ? PD-L1 expression • PD-L1 peut être exprimé par les cellules tumorales et plusieurs cellules immunitaires • Le marquage de PD-L1 peut se faire au niveau membranaire ou au niveau cytoplasmique • Le marquage de PD-L1 est variable au sein de la tumeur; typiquement concentré en périphérie et inégalement réparti • L’expression de PD-L1 est dynamique et peut changer en fonction du stade et potentiellement en fonction du traitement • L’expression de PD-L1 est mesurée comme une variable continue et non comme une variable positive ou négative → Seuil ?? Identifier les candidats: Biomarqueurs Expression PDL1 ? Quel seuil pour définir un patient positif ? 50%, 1%, 5% Quelle biopsie utiliser ? Identifier les candidats: Biomarqueurs Expression PDL1 ? Checkmate 017 Nivolumab versus Docetaxel in advanced Squamous NSCLC Brahmer et al. N Engl J Med 2015 Identifier les candidats: Biomarqueurs Expression PDL1 ? Checkmate 057 Nivolumab versus Docetaxel in advanced NON-Squamous NSCLC Borghaei et al. N Engl J Med 2015 Identifier les candidats: Biomarqueurs Charge Mutationnelle ? Mélanome RR 25-40% NSCLC RR 19% HCC RR 20% Estomac RR 20-30% CRC RR 0% CRC MSI 40% Identifier les candidats: Biomarqueurs Charge Mutationnelle ? Whole Exome Sequencing de NSCLC traités par Pembrolizumab HR=0.19 [0.08 – 0.47] DCB: Durable Clinical Benefit (> 6 mois) NDB: No durable benefit Rizvi et al. Science 2015 CONCLUSION • Traitements efficaces dans de nombreux types tumoraux • Besoin d’augmenter l’efficacité – Combinaisons de traitements – Sélection des patients: biomarqueurs +++ • Gestion des toxicités → Réseaux pluridisciplinaires
