Infection de l`immunodéprimé - UMVF : Université Médicale Virtuelle
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Infections à HSV, VZV, CMV de l’immunodéprimé, traitement et prévention D. JP Brion Médecine et Maladies Infectieuses CHU de Grenoble DU CIV, 01 2007 Université Universit é Joseph Fourier CHU de Grenoble Plan de l’exposé • Position du problème • Les virus en causes et les traitements anti viraux • Spécificités de l’infection de l’immunodéprimé à Herpès virus • Exemple du CMV • Autres herpès virus 1 Transplantation OS Autres MS Anti TNFα Bactéries Parasites Herpès virus Fungi Virus Greffe de moelle, CSH SIDA Phases of Opportunistic Infections in Allogeneic BMT Recipients J0 J 30 J 100 PhaseII: Post-engrafment PhaseIII: Late phase, phase, d 30 - d 100 > d 100 Neutropenia, mucositis Impaired cellular immunity Impaired cellular acute and chronic GVHD acute GVHD and humoral immunity PhaseI: Pre -engrafment phase,< d 30 Host Immune defect chronic GVHD Device risk Central line Allogeneic Patients Respiratory and enteric viruses HSV*,** CMV*,** VZV*,** Facultative Gram Negative Bacilli Staphylococcus epidermidis GI Tract Streptococci spp EBV PTLD* Encapsulated bacteria Candida spp* Aspergillus spp Aspergillus spp Pneumocystis carinii* 2 3 Latence virale • Concept relatif • Assez bien établie pour VZV • Excrétion asymptomatique : latence ou replication à bas niveau? (HSV, CMV, EBV, HHV8) • Sites de latence spéciques : – ganglions rachidiens postérieurs (VZV, HSV) – Lymphocytes B, cellules épithéliales (EBV) – Cellules endothéliales, leucocytes (CMV, HHV8) 4 Latence : génome viral présent, expression virale limitée, pas de processus infectieux Réactivation : reprise de la fonction cytolytique du virus 5 Mode d ’action de l ’ACICLOVIR Promédicament Acycloguanosine (ACG) THYMIDINE KINASE VIRALE activateur ACG monophosphate Kinase cellulaire ACG diphosphate Kinase cellulaire Produit actif ACG triphosphate = leurre - Inhibition de l ’ADN polymérase virale - Incorporation de l ’ACG en fin de chaîne de l ’ADN viral ADN POLYMERASE virale cible BLOCAGE DE LA SYNTHESE d ’ADN viral Valaciclovir Thymidine kinase virale •Aciclovir •Penciclovir Thymidine kinase cellulaire ACV-MP PCV-MP effet Thymidine kinase cellulaire ACV-DP PCV-DP ACV-TP PCV-TP ADN polymérase virale Famciclovir Phosphotransférase virale (UL 97) •Ganciclovir GCV-MP GCV-DP GCV-TP Valganciclovir •Cidofovir CDF-DP •Foscarnet Activité virustatique des anti viraux 6 Penciclovir • • • • • • • • • Famciclovir Analogue guanosine structurellement proche du ganciclovir activité et mode d ’action comparable à ACV phosphorylé par TK : HSV-1 et 2, VZV, EBV effet : inhibition de l ’ADN polymérase v pas d ’effet « butoir » car présence d ’un radical 3 ’OH 1/2 vie longue : 9,1h effets secondaires : céphalées, nausées et vomissements 3 prises par jour, topique++ – – – – – – = ORAVIR prodrogue du penciclovir analogue guanosine biodisponibilité 70% efficacité proche ACV affinité ADN polymérase : 100 fois moindre mais concentration intracellulaire 100 fois plus forte – EI : céphalées, nausées, diarrhées – ne pas associer à : allopurinol, digoxine (augmente taux) Valaciclovir • Promédicament : hydrolis é en médicament actif dans l ’organisme (ACV) • • • • après un passage hépatique et dès le tractus digestif analogue guanosine L-valine ester ACV bonne absorption digestive – biodisponibilité en ACV ; 54% 7 8 •Absence de thymidine kinase virale Réplication lente in vitro Impact des antiviraux 9 Valaciclovir •Aciclovir •Penciclovir Thymidine kinase virale Thymidine kinase cellulaire ACV-MP PCV-MP Thymidine kinase cellulaire ACV-DP PCV-DP ACV-TP PCV-TP ADN polymérase virale Famciclovir •Ganciclovir •Cidofovir GCV-MP GCV-DP GCV-TP CDF-DP •Foscarnet Biodisponibilité médiocre du ganciclovir oral CI 50 CMV = 2 -5 µmoles /l 10 Valganciclovir : Rovalcyte® n Pro drogue du Ganciclovir : ester L-valine du GCV n Forme orale n Bonne biodisponibilité orale : 60% • x10 / GCV oral • ä par prise des repas Foscarnet •90- 100mg/kg/12H •Toxicité.+++ •Insuffisance rénale •Epilepsie •Hypocalcémie •Ulcérations génitales •Hyperhydratation Le spectre le plus large des anti herpès virus Une des meilleurs pharmacocinétique 11 Cidofovir (Vistide) Cidofovir (Vistide) • Perfusion hebdomadaire (hyerhydratation/probénicide) • Toxicité rénale, hématologique • Intérêt du spectre (HerpèsV, PapillomaV, Pox V) • Seule indication actuelle : « Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (Sida) ne présentant pas d'insuffisance rénale. » 12 Plan de l’exposé • Position du problème • Les virus en causes et les traitements anti viraux • Spécificités de l’infection de l’immunodéprimé à Herpès virus • Exemple du CMV • Autres herpès virus Tableau clinique associé • Facile :varicelle – zona • Moins facile : varicelle /zona généralisé (immunodéprimé) tableau identique • Facile : herpès cutaneo muqueux / encéphalite • Mononucléoses infectieuses/PTLD • HHV8 / Kaposi, Castleman, lymphome des séreuses 13 Herpès oral et pharyngé HSV1 Kérato-conjonctivite Méningo-encéphalite herpétique HSV1 HSV1>HSV2 Herpès génital HSV2 oesophagite Kaposi-Juliusberg Formes plus rares Érythème polymorphe panaris 14 Immunodéprimé Infection herpès en post-transplantation • • Réactivation herpétique très fréquentes en post greffe : 50% si séropositivité – greffe de moelle > greffe d ’organe – stomatite > herp ès cutané > herpès génital> pnp (2%) Traitement des réactivations bien évalué – ACV 5 mg/kg/8h – Lazarus. Antimicrob Agents Chemother. 1999 • intérêt du penciclovir • 342 patients : ACV & penciclovir • efficacit é équivalente, 2 administrations/j vs 3 • Traitement prophylactique – greffe de moelle : • VACV oral (2g/j) pdt 4 semaines si séropositivité pré-greffe et pas de tt par ganciclovir • pas d ’intérêt si GCV • diminue fréquence des réactivations de près de 60% – greffe d ’organe • VACV oral 2g/j pdt 90j si séropositivit é HSV Lowence NEJM. 1999; 340: 1462-70 15 Infections à HERPES virus : ACICLOVIR-VALACICLOVIR TYPE d’INFECTION herpès labial TRAITEMENT ACV 200 mg x 5/j pdt 5 j po ACV pommade herpès génital primo-infection ACV 200 mg x 5/j pdt 10 j po VCV 500 mg x 2/j pdt 10 j po famciclovir 250 mg x 3/j pdt 10 j po atteinte sévère : ACV 5mg/kg/8h IVL pdt 10j récidives Prévention récidives ACV 200 mg x 5/j pdt 5 j po 1000 mg x 1/j pdt 5 j po famciclovir 125 mg x 3/j pdt 5 j po VCV 500 mg/j pdt 6 à 12 mois po Encéphalite herpétique ACV 10 à 15 mg/kg/8h pdt 21 j IVL Herpès néonatal ACV 15 à 20 mg/kg/8h pdt 21 j IVL Résistances virales • rares • chez ID : SIDA, greffe, cancer – déficit immunitaire – exposition au traitement : longtemps, sous-dosage • Déficience des enzymes virales responsables de la 1° phosphorylation++ – mutation génétique au niveau TK pour HSV • TK d :perte ou diminution de l ’activité TK : le + fréquent • TK alt : altération de la spécificité de substrat de la TK virale qui peut phosphoryler la thymidine mais pas l ’ACV – mutation gène ADN polymérase : plus rare • Résistances croisées – les souches ACV-R TKd sont résistantes au penciclovir et au ganciclovir , pas au foscarnet ni cidofovir 16 Mutation du gène de la TK associée à une résistance des HSV à l ’aciclovir Modification du nucléotide Modification de l’AA Phénotype Type HSV Nombre de souche 186A→62 187 del A 188 C→T Lys→Arg 62 stop (85)* 63 Thr →IIe TK alt TK d TK d 435 ins G 435-436 ins G-G 436 ins G 439 ins G 439 del G 145 145 145 146 146 TK d TK alt TK alt TK d TK d 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 4 1 527 G →A 529 C →T 176 Arg→ Gln 177 Arg→ Trp 1 2 3 1 553 del C 184 stop (409)* 1 TK alt 1 TK d 1 2 664 C →T 668 G →A 669 del C 222 Arg→Cys 223 Arg→His 223 stop (408)* TK alt TK alt TK d 1007 C→T 336 Cys→Tyr 1 2 1 1 et 2 1 1 1 6 stop stop stop stop stop (227)* (186)* (305)* (228)* (183)* TK alt TK alt 4 TK alt 2 TK d D ’après Morfin. Virologie. 1999 ; 3 : 57-63 Résistance des virus herpès : épidémiologie • Très rare chez l ’immunocomp étent Etude Nb total de souches/nb patients immunocompétents Nb de souches R/ nb de patients immunocompétents Englund 1990 61/59 0/0 Nugier 1992 Aymard 1996 666/601 649 / 649 3/2 0/0 1866/ 1775 5/5 Christophers 1998 • Pas d ’apparition de R après tt au long cours Etude • • • • Durée de tt par ACV N patients % de R Straus 1984 4 mois 35 8,6% Nusinoff 1986 4 mois 77 0% Souches mutées HSV TKd ont pouvoir pathogène diminué Etude N total de patients plus fréquent chez ID Englund 90 148 stable ds le tps Nugier 92 184 Aymard 96 750 tt prophylactique : 0,6% Christophers 98 95 % de R 5% 5% 4,9% 6,3% 17 Vaccination herpès • Vaccins inactivés / cultures cellulaires – réponse immunitaire mais pas de protection • Plusieurs autres voies de recherche – vaccins HSV2 atténués • génétiquement modifiés – délétion du gène codant la glycoprotéine H – délétion du gène γ 34,5 – modification du gène codant ICP8 • attente : protection sans latence – Vaccin ADN – Ac monoclonaux humains VZV, Raisons d’un consensus • Modification de l’épidémiologie • Formes cliniques • Essort des antiviraux • Immunodéprimé 18 Formes cliniques des infections à VZV 5% 15% 20% enfant Adulte 5% 60% Immunodéprimé Femme enceinte Zona Infections à VZV et immunodépression Immunodéépression Immunod Greffe de moelle n Allog Allogéénique n Autologue Forme clinique Traitement prééventif pr Varicelle Ig grave polyvalentes Zona gé généACV raliséé500 mg/ m2 ralis - grave, -fr frééquent Transplantation Zona Cortico ïdes Corticoï systéémiques syst Corticoïïdes Cortico inhaléés inhal VIH et CD4 < 200 Pr évention du Pré contage. (VZIG) Préévention du Pr Zona contage Préévention Pr du Varicelle compliqué compliqu ée? contage. Préévention Pr du Zona multim multimé étam tamèèrique contage Varicelle commune Traitement curatif ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures Foscarnet (VZV ré résistant) ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures ACV, 15 mg / kg IV / 8 Heures ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures 19 Infections à VZV et immunodépression Immunodéépression Immunod Forme clinique Greffe de moelle n Allog Allogéénique n Autologue Varicelle grave Zona gé généralis raliséé - grave, -fr frééquent Transplantation Zona Cortico ïdes Corticoï systéémiques syst Corticoïïdes Cortico inhaléés inhal Zona VIH et CD4 < 200 Préévention du Zona multim multiméétam tamèèrique Pr contage Varicelle commune Varicelle compliqué compliquée? Traitement prééventif pr Ig polyvalentes ACV 500 mg/ m2 Pr évention du Pré contage. (VZIG) Préévention du Pr contage Préévention du Pr contage. Traitement curatif ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures Foscarnet (VZV ré résistant) ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures ACV, 15 mg / kg IV / 8 Heures ACV, 10 mg / kg IV / 8 Heures Zona, modalités thérapeutiques •• Immunodéprimé Immunodéprimé T solide à distance chimio VIH+ CD4 > 350 n Immunocompéétent Immunocomp < 50 ans > 50 ans Aciclovir IV 10 jours ophtalmique - risque APZ - Désinfection locale Traitement symptomatique ophtalmique + préévention pr APZ risque APZ + aciclovir / os valaciclovir famciclovir 20 Vaccin VZV (1) • Vaccin vivant atténué, souche Oka • Injection unique avant 12 ans, 2 injections à 3 mois d’intervalle aprés • Séroconversion : 95% chez l’enfant • Efficacité : - réduction du taux d’attaque (10 -15%) - formes cliniques atténuées - diminution des complications • Autres objectifs à évaluer: - réduction du zona - prévention des varicelles postexposition - prévention du zona chez la personne agée Vaccin VZV (2) Programmes de vaccination • USA - Japon -Allemagne: vaccination universelle de la population pédiatrique • France: - enfants non infectés traités pour une hémopathie ou une tumeur maligne, à distance de la chimiothérapie, en incluant la fratrie. - personnel soignant non infecté, en contact étroit avec des enfants immunodéprimés - délivrance réservée à l’usage hospitalier 21 Vaccin VZV, remarques • Varicelle de l’enfant = maladie habituellement bénigne en dehors des immunodéprimés (coût social à prendre en compte). • Il existerait un risque de déplacer les infections à VZV vers la population adulte (formes graves) car l’immunisation obtenue avec le virus vaccinal serait moins efficace que celle induite par la maladie liée au virus sauvage. La vaccination post-exposition contre la varicelle dans les 3 jours suivant l'exposition à un patient avec éruption chez les adultes (à partir de l'âge de 18 ans) immunocompétents sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse), le contrôle de la négativité de la sérologie étant facultatif. La vaccination contre la varicelle à l'entrée en premi ère année des études médicales et paramédicales aux étudiants sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative. La vaccination contre la varicelle de toute personne sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative, en contact étroit avec des personnes immunodéprimées. Les sujets vaccinés doivent être informés de la nécessité, en cas de rash généralisé, d'éviter les contacts avec les personnes immunodéprimées pendant 10 jours. La vaccination contre la varicelle dans les 6 mois précédant une greffe d'organe solide des enfants candidats receveurs sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative, avec 2 doses à un mois d'intervalle, et en pratiquant une surveillance du taux d'anticorps après la greffe. 22 23 Glossaire • Infection : présence de virus dans l ’organisme sous forme latente ou active • Excrétion : présence de virus dans les liquides biologiques • Infection active : présence de virus (Ag ou génome) dans le sang périphé rique (primo-infection / réactivation) • Maladie : atteinte tissulaire symptomatique lors d ’une infection active • Primo-infection : premier contact avec le virus • Latence : présence de virus non réplicatif limité à certains sites (monocytes) • Réinfection : infection par une souche virale différente • Réactivation : infection active survenant après une période de latence Qui peut le plus, peut le moins… 24 Historique • 1904: Maladie des inclusions cytomégaliques (Jesionek, Kiolemenoglou) • 1926: Virus des glandes salivaires (Lipschutz, Cole , Kutner) • 1956: isolement du virus sur culture de cellules fibroblastiques humaines et corélation de l’effet cytopathogène observé à celui de la MIC Généralités n Famille des β Herpes virus (HHV5) n Virus à ADN enveloppé n Séroprévalence : • 10-15 % adolescents • 40-50 % à 35 ans • > 60 % chez les + de 65 ans Borchers Transplant Immunol1999; 7: 75-82 n Transmission strictement interhumaine n Nombreux sites de latence (monocytes, cel. endothéliales,..) 25 Pouvoir pathogène • Sujet présumé sain • Immunodéprimé • Femme enceinte Transplanté d’organes solides Greffe de moelle allo génique Foetus Sujet sain SIDA, CD4<50 Effet immunopathologique Agression virale Pouvoir pathogène (1) • Restriction d’espèces • Virus très conservé (4 sous types) • Réservoir cellulaire – – – – Leucocytes - neutrophile Macrophages Cellules endothéliales Virémie libre • Dissémination : pratiquement tous les tissus – Neurones, hépatocytes, épithélium, myocytes, cellules trophoblastiques…… 26 Transmission de l’infection à CMV • Transmission inter humaine habituelle – Homme = unique réservoir • Contact étroit d’individu à individu • Sources multiples: sécrétions oropharyngées, urines, sécrétion cervico-vaginales, sperme, lait, sang, larmes, salive • Excrétion prolongée et intermittente(récurrences) • Transmission spécifique – Sang : transfusion (Plasma, hématies), allogreffe de moelle, toxicomanie intraveineuse – Transplantation d’organes solides – Transmission materno-foetale – Allaitement ++ • Virologie, épidémiologie • Diagnostic • Aspect clinique – Infection communautaire – TMF, infection congénitale – Immunodéprimé • SIDA • Transplantation, hématologie • Thérapeutique antivirale • Stratégie thérapeutique 27 • Virologie, épidémiologie • Diagnostic • Aspect clinique – Infection communautaire – TMF, infection congénitale – Immunodéprimé • SIDA • Transplantation, hématologie • Thérapeutique antivirale • Stratégie thérapeutique Diagnostic de l’infection à CMV • Diagnostic direct – Microscopie électronique: peu utilisée, limitée – Culture classique: référence, longue(1-3 semaines) très spécifique mais peu sensible(46- 50%), résistance aux antiviraux – Culture courte (IF) – Recherche Ag viraux sur les tissus – Ag PP65 : recherche sur les leucocytes du sang circulant par IF et numération des cellules marquées. Directement associé à la réplication virale 28 • Techniques de biologie moléculaire Hybridation – Coupes de tissus ou cellules, sondes chaudes ou froides , peut être utilisé après amplification génique Hybrid Capture CMV DNA assay (Murex) marquage leucocytes PCR > S > Ag PP65 bDNA (Chiron) S comparable à la PCR Amplification enzymatique de gènes – Amplification du génome viral: extrêmement sensible, utilisable sur tout prélèvement Problè me de l’interprétation : virus répliquant ou pro génome? – PCR inverse ou RT PCR: amplification des ARNm transcrits (virus réplicatif) technique NASBA Organon-Teknika Diagnostic indirect • Recherche des AC circulants – Nombreuses techniques : FC, HA, IF, ELISA – Recherche d’IgM : ELISA – Présentes dans 70% des cas des primo infections, persistent entre 16 à 20 semaines – Index d’avidité des IgG : >65% = infection ancienne, < 30% = infection récente 29 Prélèvements sanguins n Détection Ag viral CMV pp65 - Ancienne technique de référence - interprétation difficile si leuco neutropénie (PCR) - seuil pour tt préemptif : 1 à 10 c (cinétique ++) - Se : 70 à 100 %, Sp < 95% Ghisetti J Med Virol2004;73: 223-9 n PCR CMV - + sensible et + précoce - technique standardis ée - Cobas Amplicor Roche® ?? - seuil : 400C/ml, 1000 à 10000 copies /ml ? >4log = traitement - probable intérêt de la PCR quantitative Ä Technique de référence Cainelli Lancet Infect Dis 2002 Diagnostic histologique = Diagnostic des localisations viscérales • Foie, T. Digestif : - biopsie => anapath, culture virale, PCR • SNC, SNP : - LCR => PCR • Poumons : - LBA=> culture, PCR - biopsie => anapath, culture, PCR • Rétinite : - clinique, FO - (PCR sur humeur aqueuse) 30 Diagnostic de l’infection à CMV Clinique Sérologie Ag pp65 PCR Histologie Primo-infection +/- IgM Avidité IgG+ + + +/- Infection latente - IgG - +/- - Réactivation - NI +/- + - ++ +/- + ++ + Maladie CMV Spectre de l’infection à CMV • Infection du sujet immunocompétent • Transmission materno-fœtale • Infection de l’immunodéprimé – SIDA – Greffe d’organes solides – Allogreffe de moelle 31 Rôle de l’allaitement maternel Séroprévalence en fonction de l’age et de la géographie Presentations of Acute Cytomegalovirus Infection in a Normal Person ------------------------------------------------------------------------ Common Asymptomatic* Mononucleosis syndrome Fever Malaise Sore throat Headache Increased levels on liver function tests Lymphocytosis Antibiotic rash Less common Exudative pharyngitis Splenomegaly Cervical adenopathy Non specific rash Anemia Rare Icteric hepatitis Guillain-Barré syndrome Encephalitis Myocarditis Pneumonitis 32 Infection de l’immunodéprimé Transplanté d’organes solides Greffe de moelle allo génique Foetus Sujet sain SIDA, CD4<50 Effet immunopathologique • Pneumopathie infiltrative hypoxémiante • Infection de l’organe greffé – – – – Hépatite (TH) Myocardite(TC) Pneumonie(TP) Néphropathie(TR) Agression virale • • • • Rétinite Cerveau Atteinte digestive Hépatite nécrosante 33 Incidence des infections actives et des maladies chez l ’immunodéprimé en l ’absence de chimioprophylaxie Infections actives Maladies Mortalité Cœur 25 - 70% 9 - 35% +++ Foie 20 - 59% 22 - 29% ++ Rein 30 - 75% 8 - 32% + Allo 30 - 60% 20 - 35% ++++ Auto < 10% < 5% +/SIDA >100 < 10/1000 personnes-années SIDA 50-100 20-40/1000 personnes-années SIDA <50 100-200/1000 personnes-années SIDA et CMV • Infection opportuniste (pas encore un vieux souvenir) • 3° position dans les pays « développés » • Première cause de cécité dans les années 1990 • Intérêt actuel : PVD, syndrome de réactivation 34 Formes cliniques • Atteintes ophtalmiques (80%) – rétinite (dg différentiel) – toutes les autres structures de l ’œil : uvéite, épisclérite, conjonctivite – diagnostic : fondoscopie par ophtalmologiste spécialisé /angiographie – dépistage systématique (trimestriel si CD4 <150-200) – prophylaxie primaire 35 Autres atteintes • Digestives (œsophage, estomac, grêle, duodénum, colon, rectum) • Hépatiques : hépatites, cholangite sclérosante sub aiguë • Neurologiques(SNC, myélites, neuropathies) • Surrénales • Pulmonaires (associé ou de passage?) Atteintes neurologiques 36 Système nerveux central • Problème du diagnostic différentiel (LEMP, VIH +++, association fréquente) • Intérêt des autres marqueurs d ’infections – Ag pp65, sang, LCR, PCR • Stratégie thérapeutique: association Cymevan/Foscarnet Autres spécificités • Résistance aux antiviraux (UL 95 ++, DNA polymérase) • Définition clinique (Biron, Safran) – jusqu ’à 20% dans certaines séries avant trithérapie • Culture virale et antivirogramme (CI 50-90 aux anti viraux) 37 Syndrome de réactivation immunitaire • Non spécifique au CMV (PCC, Toxo, BK, MBA, Cryptocoque) • Manifestation immunopathologique liée à la restauration immunitaire induite par les trithérapies • Aggravation des lésions initiales avec réactions inflammatoires intenses (rétinites) ou à distance • Gestion chronologique des différents traitements Explosion de la chimiothérapie antivirale • Traitement systémiques – Ganciclovir, foscarnet, cidofovir – Prophylaxie primaire, prophylaxie secondaire – Associations • Traitement locaux – injections intra vitréennes (GCV +++, foscarnet) – Implants intravitréens 38 Traitement d’attaque de la rétinite à CMV molécule posologie Durée Effet sur œil controlatéral Ganciclovir IV 5mg/kg/12H US: 14J Europe: 21J + GVC intra vitréen 400µg 2 fois /S 7 injections 0 Foscarnet IV 90-100 mg/Kg/12H 14 – 21J + Cidofovir 5mg/kg/S 2 injections + Valganciclovir 900mg/12H 21J + Traitement d’entretien de la rétinite à CMV molécule posologie Durée Ganciclovir IV 5mg/kg/24H À vie en l’absence de RI, ou jusqu’à la RI GVC intra vitréen 400µg 1 fois /S idem Foscarnet IV 90-100 mg/Kg/24H 5j /semaine Idem Cidofovir 5mg/kg/tous les 15J Idem Valganciclovir 900mg/24H idem 39 CMV et transplantation Organes greffés Infections nosocomiales Infections opportunistes Réactivation endogène 40 Virales TOS M1 M2 M3 M4 M5 M6 HSV CMV EBV, VZV, ADV, Influenzae. Hep B, Hep C Bactériennes Paroie,KT poumon Nocardia Listeria, mycobactéries Fongiques Candida pneumocystis Aspergillus Cryptococcus Parasitaires Toxoplasma Strongylo ïdes Fishman et Rubin NEJM 1998; 338: 1741-51 Histoire naturelle de l ’infection à CMV en transplantation d ’organes 41 Facteurs de risques de maladie à CMV après TOS • • • • • • • • Sérologie CMV avant greffe : D+R->D+R+>D -R+>D-RAc anti lymphocytes Un ou plusieurs épisodes de rejet aigu Nombre d ’incompatibilités HLA Hépatite fulminante en TH Charge virale CMV élevée Coinfection HHV6-HHV7 Organe transplanté riche en tissus lympho ïde Incidence CMV en Transplantation § Infection à CMV : 50 à 75% en l’absence de mesures prophylactiques § Variable selon : Transplantation hépatique : Type de greffe + Infection à CMV dans 30-60 % des cas Maladie à CMV dans 15-4O % des cas Kanj CID 1996 Allogreffe moelle Cœur-poumons Rein-pancréas Statut sérologique du donneur et du receveur + Cœur - Snydman Transpl Infect Dis 1999 R-/D+ R+/D- et R+/D+ Foie Rein - R-/ D- 42 • Virologie, épidémiologie • Diagnostic • Aspect clinique – Infection communautaire – TMF, infection congénitale – Immunodéprimé • SIDA • Transplantation, hématologie • Thérapeutique antivirale • Stratégie thérapeutique Traitements anti CMV 43 • Prophylaxie • Matching CMV(HLA) • Antiviraux • Vaccination • Réduction IS • Transfusions – PSL déleucocytés – PSL CMV• Gamma globulines • Déplétion immune • Thérapeutique • Antiviraux • Gamma globulines • Clones cytotoxiques CD8 Stratégies Stratégies thérapeutiques thérapeutiques 44 Traitements anti-CMV Preventif Curatif Prophylaxie Universelle Prophylaxie ciblée Traitement Préemptif Traitement curatif Prophylaxie identique chez tous les transplantés patients à haut risque : D+/R- Traitement précoce de l’infection active à CMV asymptomatique (AgCMV +) Traitement d’une maladie à CMV (symptomatique) ou situation à risque (tt rejet) Absence d’études comparatives des 2 types de stratégie Traitements prophylactiques anti CMV en transplantation • Aciclovir IV ou per os ± gamma globulines spécifiques : référence historique (travaux de Balfour). Des virus résistants au ganciclovir ont pu être sélectionnés. • Ganciclovir IV 5 mg /kg/12 H : largement utilisé par la plupart des équipes efficacité démontrée, toxicité, abord veineux. Ganciclovir oral 3000 mg / 24H: pharmacocinétique peu favorable • Foscarnet, cidovovir : indications exceptionnelles et non démontrées de plus toxicité rénale, interactions • • Valaciclovir: AMM en transplantation, pulmonaire exclue Valganciclovir: AMM récente, pulmonaire prudente 45 Intérêt du traitement prophylactique en transplantation • L’antiviral est prescrit durant la période de risque. • Avantages :- efficacité démontrée - monitoring virologique simplifié • Inconvénients :- traitement de patients par excès - durée prolongée (90 - 100 J) - risque de résistances Lowance et al, N Engl J Med;1999 46 Traitement curatif n Ganciclovir (CYMEVAN ®) : • 5mg/kg x 2/j en perf d’1 h • Adaptation à la fonction rénale • Durée : 2 à 4 semaines • Jusqu’à disparition de la viré mie (æ risque récidive et résistance) • Eventuel relais par forme orale (VGCV) : Prophylaxie IIaire ( Eviter les récidives : primo-infection : 50-75%, réactivation : 10-20%) n Foscarnet (FOSCAVIR ®) : • néphrotoxicité +++ • réservé aux formes résistantes 47 Traitements prophylactiques / préemptifs Pas de consensus actuel Nombreuses controverses n <1989 : réduction de l’immunosuppression n 1989 : Prophylaxie par ACV po (mortalité: 15-25%) • æ infection CMV en T.Rénale D+/R et TH • Nécessité de fortes doses • Efficacité controversée Balfour NEJM 89, Mollison JID 93 n Début 1990 : Prophylaxie par GCV iv • æ infection CMV en TOS • GCV IV > ACV po - infection à CMV : 5 % vs 38% - Maladie à CMV : 0,8% vs 10% • Toxicité, coût, émergence de résistances Winston Lancet 1995 1994-5 : Tt préemptif par GCV iv n • Nouveaux test diagnostiques => préemptif • GCV iv > ACV po (4% vs 29% maladie CMV) Singh Ann Intern Med 1994 • Economie de traitement : seuls 20 à 55% des patients traités n 1997 : GCV oral et VACV oral : • Efficacité du GCV po vs placebo en prophylaxie en TH Ganne Lancent1997 • GCV po > ACV po faible dose (D+/R-) Ruben Transat Infect Dis 2000 • Prophylaxie GCV po > ACV po (maladie CMV : 0,9% vs 7,3%) Winston Transplantation 2003 • n VACV oral > placebo en TR (maladie CMV : 16% vs 45%) Lance NEJM 1999 2001 : VGCV 48 Stratégie thérapeutiques : recommandations • D+/R- : Prophylaxie primaire – VGCV 900 mg J10 à J100 – Si infection à CMV : tt curatif (risque résistance) • Autres : Stratégie préemptive – Monitoring par AgCMV ou PCR – tt curatif si Ag CMV ou PCR + : 15 j à 1 mois (jusqu’à négativation de la virémie) – puis prophylaxie secondaire Pneumonie à CMV chez le receveur de greffe de moelle • Primo infection ou réactivation • J70-J100 post greffe • Manifestation clinique la plus fréquente et la plus grave • Historique : – Fréquence 10 à 30 % des receveurs d’allogreffe – 40 à 70 % des pneumonies interstitielles – Mortalité 85 à 90 % 49 Intérêt du traitement préemptif ou ciblé en transplantation • Mise en route d’un traitement à posologie curative sur des marqueurs biologiques positifs et des facteurs de risque définis sans maladie déclarée • Avantages: - efficacité> traitement curatif (pas de maladie) - pas de traitement par excès - moindre risque de sélections de mutants résistants • Inconvénients : - toxicité > traitement préventif - risque de retard au traitement - choix des marqueurs et rythme de surveillance Traitement prophylactique Conditionnement Administration de (val) ganciclovir (ou valaciclovir) Patient CMV+ Jours 0 30 60 90 Injection de moelle allogénique Détection de CMV positive sang, LBA, Ag pp65 ou PCR Administration de ganciclovir Traitement préemptif 50 Infections tardives à CMV n Modifications é pid pidéé miologiques ces derniè derniè res anné anné es • prophylaxie anti-CMV de + en + fréquente Effet tardifs immunologiques • æ infections et maladies à CMV entre M0 et M3 sous prophylaxie : 0 à 6 % Athérome Rejet tardif/chronique n Apparition de cas « tardifs » +++: BOOP • à l’arrêt du tt prophylactique : M3 => M12 (7- 40%) Vanishing • présentation cliniquebile moinsduct sévèreSd • + fréquent GVHsi prophylaxie par GCV oral • + de résistance au GCV • survenue parfois très tardive (3 à 9 ans post TH) Lowance NEJM 1999; 340 : 1462-70 Limaye Lancet 2000; 356 : 645-9 Razonable JID 2001; 184 : 1461-4 Shibolet Transpl Int2003;16 : 861-5 Résistance du CMV aux antiviraux n Résistance / GCV mais possible résistance croisée /autres anti-CMV n Facteurs favorisant l’émergence d’une résistance: • traitement longue durée (3-6 mois) • charge virale CMV élevée • immunosuppression persistante • activité antivirale tt : GCV oral ++ n Seuls quelques cas ponctuels à1998 Limaye Lancet 2000; 356: 645-9 Erice Clin Microbiol Rev 1999; 12: S286-97 Legendre Lancet 2000 51 Résistance du CMV aux antiviraux n Limaye : étude rétrospective sur 240 Transplantations : • Étude virologique de résistance en cas d’échec thérapeutique • Résistance : 5/240 soit 2,1% au GCV • 4/5 ont une R croisée au cidofovir • tous sont S au foscavir • Mutation gène UL97 • survenue tardive : M10 en moyenne, que chez R-D+ Limaye Lancet 2000; 356: 645-9 En cas d’échec clinique ou d’ä charge virale sous Tt : Ä prélèvements pour isolement de la souche et recherche de résistances Valaciclovir Thymidine kinase virale •Aciclovir •Penciclovir Thymidine kinase cellulaire ACV-MP PCV-MP Thymidine kinase cellulaire ACV-DP PCV-DP ACV-TP PCV-TP Famciclovir Phosphotransférase virale (UL 97) •Ganciclovir GCV-MP ADN pol UL 54 GCV-DP ADN polymérase virale GCV-TP Valganciclovir •Cidofovir CDF-DP •Foscarnet 52 53 PHRC 2006, observatoire des résistances MARIBAVIR Inhibiteur de la proteine kinase pUL97 Phase II encourageante (ASH 2006) 54 Effets collatéraux de la prophylaxie anti CMV • Activité préventive sur d ’autres virus • Rejet tardif et chronique • Effet immunosuppresseurs du CMV – Syndromes lymphoprolifératifs post transplantation (EBV) – Super infections fongiques 55 Activité comparative in vitro des différents anti viraux IC 50 ACV(mg/l) Penciclovir Foscarnet Ganciclovir Cidofovir HSV1 (0,01-2,7) HSV2 (0,01-4,4) VZV (0,17-26) CMV ( ND) HHV8 (ACV R) +/= +/ = = = - + + + ++ + -/= -/= = ++ + +/= +/= +/= ++ + D’aprés Wagstaff AJ, Drugs, 1994 Prévention conjointe des infections à herpès virus Aciclovir Ganciclovir Foscarnet Valaciclovir Cidofovir HSV CMV VZV HHV8 Toxicité + ± ± + + ± + + + + + + + + + + + +(?) ± + + 56 Lymphome cerebral à grande cellules 57 Sarcome de Kaposi (HHV8) 58 59 Arguments cliniques * Transplantés cardiaques (149) Pas TTT anti-viral Ganciclovir Transplantation, 1995, 60, 1473-7 27% infections fongiques 7% infections fongiques * Transplantés pulmonaires (104) Clin Infect Dis, 1998, 26, 753-5 14% AI AI+ : 57% ont une infection à CMV AI- : 30% ont une infection à CMV * Transplantés hépatiques (146) Am J Med, 1997, 103, 106-13 AI chez 36 % des patients pré sentant une infection à CMV AI chez 8 % des patients ne présentant pas une infection à CMV Paradoxe des traitements antiviraux chez l’immunodéprimé • Le traitement de la maladie déclarée ne peut pas être l ’objectif principal (pneumopathie par exemple : CS Crumpacker N Engl J Med 0401) • • • • • Réduction des symptômes(durée/intensité) Réduction de l ’excrétion virale Prophylaxie/traitement ciblé ou « préemptif » Réduction du rejet de greffe Contrôle des effets immunosuppresseurs du CMV (super infections, PTLD, rejet tardifs) Prophylaxie d ’autres infections virales de l ’immunodéprimé (Herpès virus, HBV, papillomavirus…….) • 60 61
