w SERM : concept et mécanismes d`action
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D O S S I E R ▼ SERM : concept et mécanismes d’action ● P. Pujol*, T. Maudelonde* MOTS CLÉS Récepteurs des estrogènes, SERM, effets agonistes, spécificité tissulaire, cofacteurs. RÉSUMÉ Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM) représentent un nouveau concept de traitement ciblé sur les récepteurs des estrogènes (RE). Les effets prolifératifs des estrogènes dans les cancers du sein ont conduit dans un premier temps au développement de molécules à activité antiestrogénique tel que le tamoxifène. La découverte des effets agonistes estrogéniques spécifiques d’un tissu ou d’un gène cible de ces composés, et parfois délétères (induction de cancer de l’endomètre par le tamoxifène), a par la suite mené à rechercher de nouvelles molécules possédant des effets plus sélectifs. Le terme de “SERM” a émergé lors du développement pharmacologique d’autres anti-estrogènes, tels que le raloxifène. Celui-ci a été commercialisé pour ses effets agonistes sur l’os dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique alors qu’il est antagoniste au niveau du sein et paraît dépourvu d’effets sur l’endomètre. Le concept de SERM peut s’élargir à toutes molécules endogènes, exogènes ou environnementales, susceptibles de se lier au RE et d’induire des effets agonistes et/ou antagonistes des estrogènes. Les connaissances portant sur les mécanismes moléculaires de la modulation de ces effets différents en fonction de la cible ont bénéficié d’avancées récentes dans trois domaines fondamentaux : l’existence de deux formes α et β des RE, la caractérisation de protéines régulatrices de la transcription associées aux récepteurs nucléaires (cofacteurs) et la cristallographie du complexe RE-ligand. La distribution tissulaire spécifique des REα et β, ainsi que leur affinité respective variable selon le ligand, les cofacteurs transcriptionnels associés (co-activateurs ou co-inhibiteurs) et la structure tridimensionnelle du complexe SERM-RE, sont donc autant de facteurs modulateurs de l’action d’un SERM. Les connaissances acquises sur les mécanismes de modulation des RE vont de pair avec l’élaboration de nouveaux SERM, c’est-à-dire de composés à action estrogénique variable en fonction du tissu. Les composés idéaux devront conserver un effet estrogénique sur certains tissus cibles (os, cœur et vaisseaux, cerveau…) tout en étant antagonistes ou neutres au niveau du sein et de l’endomètre. L es estrogènes interviennent dans le développement et la régulation des tissus gynécologiques (sein, utérus, ovaire) mais aussi dans celui d’un grand nombre d’autres tissus. Leur action biologique au niveau des cellules cibles passe par leur liaison à des protéines nucléaires réceptrices, les récepteurs aux estrogènes (RE) (38, 39). Les RE sont * Laboratoire de biologie cellulaire, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-G.-Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5 ; INSERM U540, 70, rue de Navacelles, 34090 Montpellier. La Lettre du Gynécologue - n° 258 - janvier 2001 des régulateurs transcriptionnels capables de moduler la production de facteurs intervenant dans la prolifération et la différenciation cellulaire. Leur participation dans la cancérogenèse de certains tissus cibles est bien démontrée (sein, utérus). Les travaux de Lacassagne dans les années 1930 ont mis en évidence une relation entre les estrogènes et le développement des cancers du sein (52). Il a fallu attendre la découverte du premier récepteur des estrogènes (REα) (39) pour développer les premières molécules anti-estrogéniques (MER 25, nafoxidine, 29 D O S S I E clomiphène, tamoxifène…). Le tamoxifène, depuis les années 1970, est devenu le traitement antihormonal de référence pour tous les stades du cancer du sein. L’expérience clinique du tamoxifène représente 10 millions de femmes-années (avec actuellement environ 1 million de femmes traitées dans le monde) (43). Les études in vitro (28) ainsi que les dernières méta-analyses concernant le produit ont permis de mettre en évidence des activités agonistes, in vivo, qui ont une spécificité tissulaire (16, 17). Les effets délétères du tamoxifène au niveau de l’utérus ont incité les pharmacologues à rechercher d’autres molécules possédant ses avantages sans ses inconvénients. Le terme d’“anti-estrogène” n’étant plus approprié, ces molécules sont maintenant désignées sous le terme de SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator). Les connaissances acquises sur le mécanisme d’action des estrogènes permettent de mieux appréhender les caractéristiques biochimiques les plus adaptées à leurs indications spécifiques. Il s’agit d’une thérapeutique ciblée sur une famille de protéines bien définie : les récepteurs aux estrogènes. Leurs indications principales pourraient être le traitement des cancers du sein (préventif et adjuvant) et une nouvelle approche du traitement de la ménopause. R d’autres, comme les cellules endothéliales des vaisseaux, c’est la forme β qui est prépondérante. Des études récentes menées dans notre laboratoire et par d’autres équipes permettent de penser que la forme α pourrait être liée à la prolifération cellulaire induite par les estrogènes alors que la forme ß serait plus investie dans le processus de différenciation dépendant des estrogènes (63, 49). Structure La structure primaire des RE est organisée en 6 domaines (de A à F) (figure 2) dont les fonctions sont bien définies (80). α Domaines fonctionnels AF1 1 185 protéine A/B D 96 % 29 % A/B C 96 D 161 202 512 E F 50 % 17 % E F 595 477 447 β Il existe deux formes de RE, le REα et le REβ. Leurs gènes sont situés sur 2 chromosomes différents : le chromosome 6 pour le REα et le chromosome 14 pour le gène du REβ (19). Ils appartiennent à une grande famille de protéines nucléaires (plus de 150 membres) qui sont des facteurs de régulation de la transcription. Localisation tissulaire Les REα et les REβ ont une distribution non uniforme dans les différents tissus cibles (18) (figure 1). Certains organes, comme le sein et l’utérus, possèdent plus de REα. Pour α Sein Foie Utérus β Vaisseaux Os Poumon Tractus urogénital α et β Système nerveux central Ovaire ■α Figure 1. Distribution tissulaire des REα et REβ. 30 E2/AF2 250 302 C Pourcentage homologie 17 % 1 LES RÉCEPTEURS AUX ESTROGÈNES ADN ■β Figure 2. Relation structure fonction des RE. Deux régions sont responsables de l’activité régulatrice de la transcription du RE : – le domaine A/B a une fonction régulatrice, dite AF1, qui serait dépendante du tissu et serait activée dès que le RE se fixe sur l’ADN quel que soit le ligand (composé qui lie le RE) ; – la région E/F est la région de liaison des ligands physiologiques (estradiol) et par extension des SERM. Elle est aussi responsable d’une activité régulatrice AF2 qui va dépendre du composé qui est lié au récepteur. La faible homologie de séquence des 2 isoformes du RE dans les régions AF1 et AF2 suggère que leurs fonctions biologiques pourraient être différentes ; – la région C est le domaine de liaison à l’ADN. Il se lie à des régions spécifiques du RE appelées “éléments de réponse aux estrogènes” (ERE) et qui sont situées dans les régions régulatrices des gènes dont la transcription dépend des estrogènes. Activation du RE En l’absence d’hormone, le RE est sous la forme d’un complexe oligomérique inactif, lié à un certain nombre de protéines incluant des protéines chaperonnes (certaines sont des protéines de choc thermique) qui ont pour rôle de maintenir le RE dans une conformation propice à sa liaison aux estrogènes. Lorsque l’estradiol se lie au RE, les molécules chaperonnes s’en détachent, lui permettant ainsi, après sa dimérisation, d’assurer sa fonction de régulateur transcriptionnel soit en se liant à l’ADN sur des ERE (figure 3), soit en modulant l’activité d’autres facteurs transcriptionnels. La Lettre du Gynécologue - n° 258 - janvier 2001 (E2) (RLX) Ligands des RE ER α/β cofacteurs dimérisation ERE Transcription ADN ARNm Figure 3. Activation transcriptionnelle des RE. Au niveau moléculaire Le complexe RE-E2 dimérisé et lié à l’ADN pourrait, soit entrer en contact direct avec le complexe général de transcription (ARN-polymérase et facteurs transcriptionnels), soit agir indirectement par interaction avec des protéines intermédiaires appelées cofacteurs (44). Ces protéines interfèrent avec tous les récepteurs nucléaires et favorisent (co-activateurs) ou inhibent (co-inhibiteurs) l’activité transcriptionnelle AF2 (80). Un de leurs rôles serait, respectivement, d’acétyler ou de désacétyler les histones autour desquelles sont enroulés les gènes à transcrire. Une fois acétylées, les histones permettent le déroulement de l’ADN qui peut entrer en contact avec les protéines constituant la machinerie transcriptionnelle. Quel que soit le mécanisme, ces événements vont entraîner la stabilisation du complexe de pré-initiation et une modification de l’expression du gène régulé. Une majorité des co-activateurs (exemple : CBP, RIP140) mis en évidence à ce jour peuvent se lier au RE activé par l’E2 (figure 4). Ainsi une balance entre co-activa- [RIP 140] acétylation des histones déstabilisation du nucléosome CBP/p300 activation de la transcription p/CAF SRC-1 teurs et co-inhibiteurs pourrait-elle être responsable des effets agonistes partiels des anti-estrogènes selon les tissus (utérus, os, cardiovasculaire…). Nos connaissances du mécanisme d’action du REα au niveau de l’AF2 ont largement progressé grâce aux études de cristallographie de la région de liaison à l’hormone avec ou sans ligand (6). Ce domaine est formé de 12 hélices α et de 2 feuillets β formant une poche dans laquelle se loge l’estradiol ou tout autre composé ayant une affinité pour le REα. L’extrémité C terminale comporte l’hélice H12 qui, lors de la liaison de l’hormone, se replie sur la poche de liaison en découvrant probablement des sites de liaison pour différents co-activateurs (RIP140, SRC1, ...). L’activité agoniste d’une molécule n’est donc pas corrélée à son affinité pour le RE. Il semblerait plutôt qu’elle dépende de la faculté qu’a le produit en question de placer l’hélice H12 dans la même configuration que l’estradiol. Comme l’activité AF1 ou l’activité AF2 paraissent être suffisantes à l’action du RE dans certaines conditions tandis que les 2 sont nécessaires dans d’autres, il est possible que le rôle du RE dans des cellules différentes ne soit pas le même. Le RE peut ainsi réguler la transcription par des voies indirectes. Il peut médier la transcription non seulement en se fixant sur les ERE mais aussi en interagissant avec les complexes AP1 (79). Cette voie semble importante dans le mécanisme d’action des anti-estrogènes (12, 61). Les isoformes α et β pourraient avoir des fonctions différentes. En effet, des expériences in vitro utilisant le site AP1 comme élément de régulation transcriptionnelle, montrent que l’estradiol, via le REα, stimule cette activité transcriptionnelle alors que, via le REβ, il l’inhibe (60). Au niveau cellulaire En fait, l’activité de ces RE peut être modulée par un grand nombre d’intervenants qui agissent de différentes manières : par une diminution de sa synthèse comme le font certains produits naturels de l’organisme tels que les androgènes ou la progestérone ; par une activation via des phosphorylations induites notamment par les facteurs de croissance ; en se liant sur le site de liaison hormonale. Ce dernier mécanisme ne produit pas systématiquement un effet biologique de type estrogénique. Selon la structure biochimique du composé utilisé, l’action induite pourra être estrogénique (agoniste), anti-estrogénique pur (antagoniste), agoniste partiel selon le tissu (exemple : le tamoxifène), voire spécifique du composé (exemple : l’effet antifacteur de croissance du tamoxifène). + Hormone TAFs TBP ARN Pol II TATA box + antihormone Sin3 N-CoR SMRT HDAC désacétylation des histones compaction du nucléosome répression de la transcription Figure 4. Cofacteurs transcriptionnels. La Lettre du Gynécologue - n° 258 - janvier 2001 CLASSIFICATION DES SERM On peut les classer de deux manières. L’une est restreinte et ne concerne que les dérivés non stéroïdiens de synthèse qui ont des effets à la fois agonistes et antagonistes. L’autre généralise le concept et considère que toute molécule capable de lier le RE et de moduler son activité transcriptionnelle peut être considérée comme un SERM. Classiquement, on établissait une relation entre l’affinité d’un produit pour le RE et son effet biologique. Les connaissances actuelles permettent de penser 31 D O S S I E que si l’affinité joue certes un rôle important pour la liaison compétitive avec le RE, les effets agonistes ou antagonistes sont plutôt liés à la conformation du RE adoptée après la liaison du ligand considéré. Ces effets sont évalués par des tests in vitro faisant appel à la culture de cellules, à des techniques de biologie moléculaire (exemple : expériences de transfection) et à des études chez l’animal, avant d’être testés cliniquement (1, 54, 55). Une représentation biochimique des principaux SERM utilisés en clinique est donnée dans la figure 5. N OH N O O N HO I OH CI Estradiol N O Torémifène O O O Droloxifène Tamoxifène HO Raloxifène (CH2)9 SOC5H4F7 ICI 182,780 Figure 5. Structure biochimique de l’estradiol et des SERM. Classification restreinte aux composés non stéroïdiens Les SERM de première génération sont essentiellement les anti-estrogènes utilisés comme inducteur de l’ovulation (clomifène) ou pour traiter les cancers du sein. Le plus utilisé est le tamoxifène. D’autres produits ont été conçus par la suite pour retrouver ses qualités tout en évitant ses inconvénients. Au niveau du sein, ces composés agissent non seulement comme des anti-estrogènes, mais aussi comme des “antifacteurs de croissance”. Au niveau de ce tissu, ils doivent donc être considérés principalement comme des agents antiprolifératifs dont l’effet est “médié” par le RE. Les composés triphényléthyléniques (SERM 1) Ils sont dérivés du diéthylstilbestrol (DES) et ont été primitivement synthétisés pour obtenir une activité contraceptive (36). L’activité anti-estrogénique observée sur les cellules tumorales mammaires de rates (41) a incité à les utiliser dans les cancers du sein. Le mieux toléré de ces premiers composés sur des longues périodes fut le tamoxifène dans sa forme trans. Au niveau moléculaire et cellulaire Le mécanisme d’action du tamoxifène reste encore assez mal connu. Ses effets agonistes vont dépendre du type cellulaire, du voisinage de l’ERE sur l’ADN et de l’isoforme du RE (78). Le tamoxifène se lie aux RE avec une affinité 100 fois plus faible que l’estradiol, mais très voisine pour les formes α et β (50). Il induit la dimérisation du RE et sa liaison à l’ADN. Les activités transcriptionnelles liées à AF1 seront alors induites, 32 pouvant expliquer les activités estrogéniques partielles du produit. En revanche, celles qui sont liées à la région AF2 sont inhibées. Du fait d’un mauvais repliement de l’hélice H12 du domaine de liaison à l’hormone (70), les co-activateurs qui s’y fixent normalement ne vont plus la reconnaître (RIP140, TIF1) (7). D’autres co-activateurs ou co-inhibiteurs (exemple : SMRT) (72) peuvent cependant se fixer sur le RE et induire des activités transcriptionnelles propres au tamoxifène (24). Celles-ci peuvent être responsables de l’activité antifacteur de croissance du tamoxifène. En culture de cellules tumorales mammaires, il inhibe la prolifération cellulaire par un effet cytostatique avec un blocage du cycle cellulaire en G0/G1 ainsi que l’apparition d’une apoptose (2) qui s’accompagne de modifications de l’expression de gènes comme celui de bcl-2 ou c-myc. Si l’effet global est antiprolifératif au niveau du sein, le tamoxifène a des effets estrogéniques sur certains gènes (exemple : le récepteur de la progestérone, la cathepsine D…) et dans certains tissus. Il stimule ainsi la prolifération de lignées de cellules cancéreuses endométriales (28). OH N OH HO Idoxifène R Au niveau de l’organisme Le tamoxifène s’oppose à l’effet des estrogènes sur la prolifération cellulaire mammaire. Son effet biologique est long car sa demi-vie est de 7 jours. Il agit comme une antihormone et comme une prodrogue puisqu’il se métabolise partiellement (1 à 3 %) en un produit plus actif, le 4-hydroxytamoxifène qui a une affinité 100 fois plus grande pour le RE. Il est largement utilisé dans le traitement adjuvant des cancers du sein de la femme ménopausée. Dans les cancers du sein avancés ayant des RE, il permet d’obtenir 50 à 60 % de rémission. En traitement adjuvant d’une durée de 5 ans, il améliore à 10 ans l’intervalle libre de récidive (47 %) et la survie globale (26 %) chez la femme présentant un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes aussi bien en pré- qu’en postménopause (17). De plus, il diminue l’incidence d’apparition d’un nouveau cancer du sein controlatéral. En traitement préventif, son effet est discuté, mais l’étude la plus structurée comportant le plus grand nombre de sujets suivis sur 4 ans, montre une diminution de 47 % de l’apparition de cancer du sein (17). Lors du traitement adjuvant par le tamoxifène des cancers du sein RE positifs (RE +), ce même groupe montre une diminution de 15 % de la mortalité de cause coronarienne par rapport à une population contrôle. Son effet sur la mortalité due à d’autres causes vasculaires est un peu plus faible. Son activité agoniste sur les facteurs de risque cardiovasculaire a été largement documentée (cholestérol, LDL…). Il en est de même de son effet protecteur contre l’ostéoporose chez la femme ménopausée (62). En revanche, chez la femme en préménopause, il semblerait, pour certains auteurs, qu’il induise la résorption osseuse (62, 26). Ce phénomène pouvant s’expliquer par le fait qu’une molécule à faible effet estrogénique (le tamoxifène) déplace une molécule à effet estrogénique fort. Le tamoxifène n’est pas dépourvu d’effets secondaires. Si la plupart sont bénins (bouffées de chaleur, troubles digestifs…), justifiant la réputation de bonne tolérance du produit, d’autres peuvent avoir un retentissement plus important sur la santé. Le La Lettre du Gynécologue - n° 258 - janvier 2001 tamoxifène augmente ainsi le risque d’apparition d’un cancer de l’endomètre dont le risque relatif est de 2,2 (65). De plus, des résistances au tamoxifène peuvent se développer ou exister d’emblée. Les traitements de longue durée semblent aussi augmenter le risque de thrombose veineuse (22, 42). Afin de pallier ces inconvénients, les laboratoires se sont orientés vers deux grandes voies : – la synthèse de stéroïdes anti-estrogéniques purs dépourvus d’effets agonistes plutôt réservés pour les cancers du sein avancés ; – le développement de molécules de structure proche de celle du tamoxifène qui posséderaient des effets agonistes bénéfiques sur l’os, le système cardiovasculaire et le système nerveux notamment, mais des effets anti-estrogéniques sur le sein et l’utérus. Les études in vitro de ces produits se font en les comparant non seulement aux estrogènes mais aussi au tamoxifène ou à son métabolite le plus actif (le 4-hydroxytamoxifène). Ces produits pourraient s’appeler “les SERM de seconde génération”. Les SERM de seconde génération (SERM 2) C’est la seconde génération de molécules avec des effets antagonistes (ou moins agonistes) des estrogènes plus importants que le tamoxifène sur le sein et l’endomètre, et des effets agonistes sur les autres tissus cibles en particulier l’os et les cellules endothéliales vasculaires. Certains sont dérivés du tamoxifène par de simples modifications de sa structure et ont été commercialisés pour traiter les cancers du sein. ● Le droloxifène (3-hydroxytamoxifène) Ce dérivé du tamoxifène a une affinité dix fois supérieure à celle du tamoxifène pour le RE (20, 45). Ses effets sur les tissus ont été comparés à ceux du tamoxifène et des estrogènes in vitro. Il agirait au niveau du sein peut-être en stimulant l’apoptose, sans doute en augmentant l’expression du TP53 (29). Il est aussi capable d’inhiber la prolifération de la lignée MCF-7 (cellules mammaires cancéreuses RE+) en stimulant l’expression du TGFβ (48). Les études faites chez la rate ont montré que ce produit bloquait l’ostéoporose en diminuant la formation des ostéoclastes (29). Par ailleurs, il exerce un effet utérotrophique moins important que le tamoxifène chez la rate (45). Chez l’humain, il a une demi-vie de 24 heures, plus courte que celle du tamoxifène (33). Il est utilisé avec de bons résultats dans le traitement des cancers du sein avancés de la femme ménopausée (5, 64) et a une activité estrogénique plus faible sur l’endomètre que le tamoxifène. Ses effets n’ont pas été étudiés dans d’autres tissus. ● L’idoxifène C’est un anti-estrogène apparenté au tamoxifène qui a été utilisé dans le traitement des cancers du sein avancés (10). Il a une affinité pour le REα deux fois supérieure à celle du tamoxifène, mais son pouvoir anti-estrogénique est 10 fois inférieur, tout en ayant un effet agoniste plus faible sur l’endomètre (8). Sur les xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses chez la souris athymique ovariectomisée, l’idoxifène induit moins de résistance que le tamoxifène (40). La Lettre du Gynécologue - n° 258 - janvier 2001 ● Le torémifène C’est aussi un dérivé du tamoxifène qui a un pouvoir antiestrogénique plus faible. Il a des effets agonistes partiels sur l’endomètre, similaires à ceux que produisent le tamoxifène (73). Il s’est montré efficace dans le traitement des cancers du sein avancés ayant des RE et dans les cancers du sein résistant au tamoxifène (25, 35). Il améliore le profil lipidique et protégerait de l’ostéoporose (66). D’autres composés présentent des caractéristiques structurales plus éloignées comme les naphtolènes, les benzothiophènes. Le plus étudié d’entre eux est le raloxifène qui a été développé, tout d’abord, pour traiter l’ostéoporose ménopausique. ● Le raloxifène Le raloxifène (anciennement appelé kéoxifène) est un produit non stéroïdien ayant une structure benzothiophène. Au niveau moléculaire et cellulaire Les études cristallographiques du REα montrent que le raloxifène empêche le recouvrement de la “poche” par l’hélice H12 (partie de la région AF2), ce qui conduit à une absence de reconnaissance par les co-activateurs du complexe REαraloxifène (6). La fixation de la chaîne latérale du raloxifène à l’asp 351 est étroitement liée à son potentiel anti-estrogénique. En effet, lorsqu’on fait une mutagenèse dirigée pour transformer cet asp 351 du REα en tyrosine, le raloxifène, en se liant au REα muté, induit alors une configuration spatiale identique à celle provoquée par la liaison de l’estradiol et produit un effet estrogénique (53). Il est possible que le complexe REαraloxifène puisse se lier à un co-inhibiteur non reconnu par le complexe REα-E2 comme il l’a été montré pour les complexes REα-tamoxifène (72) et REα-ICI 182,780 (37). Un deuxième niveau de différence d’action se situe au sein de la région de l’ADN sur laquelle se fixe le complexe RE-raloxifène. Il peut se lier à l’ADN sur un endroit différent de l’ERE. Il active in vitro la transcription du TGF- β3 par le biais d’une séquence de polypurine appelée “élément de réponse au raloxifène” (RRE) (81) localisée dans la région 5’ non transcrite du gène et qui n’est pas reconnue par le complexe RE-E2. L’interaction du récepteur avec cette région semble se faire par l’intermédiaire d’une protéine co-activatrice et pourrait être un des mécanismes de la sélectivité tissulaire des effets estrogéniques du raloxifène. Le complexe RE-ligand est aussi capable de se lier au complexe AP1. En fonction du type de RE qui est lié par le raloxifène, le complexe RE-raloxifène peut avoir des effets opposés. In vitro, les études de transfection, dans des lignées de cellules cancéreuses (HeLa, MCF-7), d’un gène rapporteur possédant un site AP1 dans sa région régulatrice, montrent que le raloxifène, en se fixant au REα n’induit qu’une faible activité transcriptionnelle comparable à celle des anti-estrogènes purs mais moins importante que celle induite par l’E2 ou le tamoxifène (60). En revanche, en présence du REβ, il activera le processus transcriptionnel, tout comme le tamoxifène, alors que l’E2 est dépourvu d’effet. La différence d’activité anti-estrogénique du raloxifène par rapport au tamoxifène provient probablement de l’orientation différente de la chaîne latérale de ces deux molécules dans l’espace (32) induisant possiblement des conforma33 D O S S I E tions différentes du domaine de liaison à l’hormone du RE, en particulier de son hélice H12. Des co-activateurs ou des corépresseurs différents pourraient alors être reconnus. Dans l’ensemble des études faites in vitro et chez l’animal, l’effet du raloxifène est plutôt antagoniste sur le sein et l’utérus. In vitro, en culture de cellules mammaires cancéreuses (MCF-7), le raloxifène inhibe la prolifération cellulaire induite par les estrogènes (76). Cependant il paraît moins efficace que le tamoxifène pour inhiber la croissance d’un cancer du sein chez la rate (27). Chez la souris athymique, le raloxifène a un effet estrogénique plus faible que le tamoxifène sur la croissance d’une lignée de cellules endométriales cancéreuses (EnCa101) et s’oppose à l’effet estrogénique du tamoxifène (28). Sur l’utérus, le raloxifène est en revanche capable de neutraliser l’effet prolifératif des estrogènes et du tamoxifène (4, 27). Enfin, en cultures de cellules humaines ostéoblastiques (21) et nerveuses RE + (59), le raloxifène a les mêmes effets que l’estradiol. Au niveau de l’organisme Il a une demi-vie de 7,7 jours, peu différente de celle du tamoxifène. Contrairement au tamoxifène, le développement du raloxifène a été orienté par ses effets agonistes sur l’os. Il a été montré que sa prise prolongée à raison de 60 mg/j entraînait une diminution du turn over osseux, une augmentation de la densité osseuse à 24 mois (14) et une réduction significative du risque fracturaire vertébral. Dans l’étude MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), la muqueuse endométriale des femmes ménopausées ne montre pourtant pas d’épaississement important (0,01 mm) sous raloxifène pris sur une période de 40 mois (11) et l’apparition de cancer du sein RE+ diminue de 90 % par rapport au groupe contrôle. L’effet sur le risque cardiovasculaire est plus difficile à analyser (3). Chez l’animal, dans plusieurs modèles (lapines, rates), et sur les cellules endothéliales humaines de la veine ombilicale, le raloxifène paraît protecteur. Dans un modèle de primate, il n’y a pas de protection cardiovasculaire du raloxifène (9). Chez l’humain, une étude en double aveugle, randomisée, a évalué le taux d’homocystéinémie, marqueur du risque d’athérosclérose. Si le taux d’homocystéinémie chutait de façon significative sous 150 mg de raloxifène, il n’était pas modifié à l60 mg/j, qui est la dose utilisée pour la protection du risque d’ostéoporose (56). Une étude est actuellement en cours pour envisager son utilisation dans le cadre de la protection du risque cardiovasculaire (RUTH) (3). Afin d’obtenir des composés plus performants, notamment au niveau du sein, et guidé par les études de cristallographie, d’autres produits ont été synthétisés et sont en cours d’évaluation (31, 68). Conception généraliste Ce concept de SERM qui regroupe les molécules capables de lier les RE et d’induire des effets agonistes ou antagonistes en fonction du tissu considéré, peut s’élargir à d’autres composés. Il y a en effet des estrogènes qui présentent des effets antagonistes par rapport à l’estradiol et des produits qui ont des effets anti-estrogènes purs sur certains tissus et des effets estrogéniques faibles sur d’autres. L’avantage de cette classification est de prendre en compte un certain nombre de produits encore 34 R plus ou moins bien caractérisés, mais qui sont capables de lier les RE et d’induire des effets agonistes et antagonistes variables selon le tissu et le composé considéré. Les estrogènes stéroïdiens Outre le 17β-estradiol qui est le ligand physiologique majeur des RE, il existe dans l’organisme un certain nombre de ses métabolites qui peuvent avoir des effets agonistes et/ou antagonistes en fonction du temps d’exposition et du tissu. Ainsi, l’estriol empêche le développement des cancers du sein chez les rongeurs et le 17α-estradiol exerce un effet neuroprotecteur dans une lignée humaine de neuroblastomes (SK-N-SH) (30). Le 2-méthoxyestradiol est, quant à lui, impliqué dans l’inhibition de l’angiogenèse (46) et de la croissance tumorale de lignées de cellules mammaires cancéreuses (23). Le 17α-éthynil-estradiol (EE2) a un profil d’activité accru par rapport à celui du 17β-estradiol. Les estrogènes conjugués équins (Prémarin®) sont formés de deux familles d’estrogènes : ceux avec un noyau B saturé incluant les estrogènes classiques (estradiol, estrone) et ceux qui ont un noyau B insaturé, tels que l’équiline et l’équiléine. Ces derniers ont des effets estrogéniques variables. Ainsi, des études chez le rongeur ont-elles montré que le 17α-dihydroéquilénine a un effet estrogénique complet sur l’os mais qu’il est un agoniste partiel sur l’utérus (15). L’OD14 (tibolone) est un stéroïde particulier qui agit pour partie comme une prodrogue dont les métabolites possèdent des propriétés estrogéniques et/ou progestatives et/ou androgéniques. Il diminue le remodelage osseux sans induire d’hyperplasie de l’endomètre (47). Les anti-estrogènes purs stéroïdiens Ils représentent une classe de composés dépourvus d’activité estrogénique quel que soit le tissu considéré. L’ICI 164,384 et l’ICI 182,780 en sont les représentants les plus connus (77). D’autres molécules avec des actions similaires sont en cours d’étude (le RU58 668, l’EM-800) (51, 74, 75). Au niveau moléculaire et cellulaire Le mécanisme de leur action anti-estrogénique totale semble polymorphe. En plus du mauvais repliement de l’hélice H12, d’autres voies semblent possibles. In vitro, ils favoriseraient la dégradation rapide du RE (13, 80), empêchant de ce fait la liaison du RE sur l’ADN. En présence de ICI 182,780, les RE s’accumulent dans le cytoplasme par inhibition de la translocation nucléaire. Il est possible que ces effets soient provoqués par un blocage de la dimérisation par le ICI 182,780. Leurs effets sont plus puissants que ceux du 4-hydroxytamoxifène sur l’induction du TGF- b2 en culture de cellules MCF-7 (58). L’ICI 182,780 a cependant une action complexe au niveau de l’os chez la rate. En effet, une perte osseuse est observée chez les rates intactes après administration de ce produit, mais elle n’est pas observée si les rates sont ovariectomisées (71), peut-être à cause de la diminution du nombre de RE après ovariectomie. Les estrogènes environnementaux Les estrogènes environnementaux incluent les phytoestrogènes (génistéine, daidzéine, le coumestrol) qui ont une structure chiLa Lettre du Gynécologue - n° 258 - janvier 2001 mique voisine de celle de l’estradiol (qui comporte un noyau phénolique), et des produits chimiques industriels tels que les détergents comme le p-octylphénol, les pesticides organochlorés tels que le DDT ou le méthoxychlore et les plastiques comme le bisphénol A (1). En général, ils se lient faiblement au RE (50) et, par conséquent, leurs effets estrogéniques doivent être discrets chez les femmes en préménopause. Il est probable que les quantités qui arrivent dans l’organisme soient insuffisantes pour produire un effet biologique avant leur dégradation. Aussi, les tests d’estrogénicité (1), in vitro, ne sont pas adaptés pour apprécier leurs effets à l’échelon d’un organisme entier. Cependant, certains d’entre eux, non dégradés, vont s’accumuler jusqu’à atteindre des concentrations suffisantes pour produire des réponses estrogéniques (57). Leur impact en termes de santé publique reste discuté. Une relation a été recherchée entre le faible taux de cancers du sein dans la population japonaise et une consommation importante de soja riche en phytoestrogènes. Ce rôle protecteur reste cependant hypothétique (69) et controversé ; peut-être passe-til par un mécanisme voisin de celui des anti-estrogènes du type tamoxifène au niveau du sein, s’associant à des effets agonistes partiels sur d’autres tissus cibles (67). À l’heure actuelle, il n’existe cependant pas assez d’études cliniques méthodologiquement assez fortes pour valider leurs effets bénéfiques potentiels en pratique courante. CONCLUSION Les SERM sont des molécules qui modulent quantitativement ou qualitativement le fonctionnement des RE. Cette famille de molécules regroupe des composés naturels de l’organisme, des produits de synthèse élaborés dans un but thérapeutique, ou bien des produits existant dans l’environnement. Ils ont, en fonction de leur structure, des effets biologiques agonistes ou antagonistes de l’estradiol selon le tissu cible ou le gène considéré. Les connaissances acquises quant aux relations entre la structure et la fonction biologique, l’importance relative des REα et β, et le rôle des cofacteurs transcriptionnels, devraient permettre de mieux cerner les effets agonistes ou antagonistes des SERM et d’élaborer des thérapeutiques spécifiques en fonction des effets recherchés (antagonistes au niveau du sein et de l’endomètre, et plutôt agonistes dans les autres tissus cibles tels que l’os, les vaisseaux ou le cerveau). ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Andersen HR, Andersson AM, Arnold SF et al. Comparaison of short-term estrogenicity tests for indentification of hormone-disrupting chemicals. Environ Health perspect 1999 ; 107 (suppl 1) : 89-108. 2. Bardon S, Vignon F, Montcourrier P, Rochefort H. Steroid receptor-mediated cytotoxicity of an antiestrogen and an antiprogestin in breast cancer cells. Cancer Res 1987 ; 47 : 1441-8. 3. Barrett-Connor E, Wenger NK, Grady D et al. 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