19 L`empreinte parentale

UE Génétique médicale Typeur : JAAFAR Ali
Cours n° 19 – Pr Rochette – 13.02.2014
1
L’EMPREINTE PARENTALE
I. Définition
- Mécanisme de régulation de l'expression des gènes qui repose sur des modifications
épigénétiques de l’ADN
o une absence d’altération de la séquence des gènes ou des séquences régulatrices
o une réversibilité à chaque génération
- Ces deux caractères font la différence entre une mutation et une empreinte parentale.
- Certains gènes sont actifs sur un chromosome paternel et inactif sur l’autre chromosome
venant de l’autre parent.
- L’implication est immédiate si, par exemple, le gène actif est porteur d’une mutation et le
gène normal inactivé …
- Une soixantaine de gènes soumis à empreinte chez la souris et/ou l'homme. Parmi les gènes
identifiés, seuls quelques uns ont été étudiés de manière extensive
II. Les gènes impliqués
- Ils sont organisés en îlots plutôt que dispersés dans le génome
- Ces gènes sont situés dans des régions riches doublets CpG
- Ils sont situés dans des régions présentant de nombreuses séquences répétées
III. Mécanisme
A. Par Méthylation
- Celle-ci concerne les Cytosines quand elles sont associées à une Guanine dans un doublet
CpG.
- Cependant, la méthylation de l'ADN n'est pas le seul phénomène qui entre jeu, elle est
associée à diverses modifications des histones qui composent les nucléosomes (méthylation,
acétylation).
B. Action des méthyl transférases
- La méthylation de l'ADN joue un rôle central dans le phénomène d'empreinte via son action
sur la conformation de la molécule d'ADN.
- La méthylation est sous l’action des DNA methyltransferases (enzymes dont il existe
plusieurs types)
- La méthylation des Cytosines va entraîner une modification de l'architecture de la
chromatine qui aboutit à une compaction des nucléosomes, empêchant l'accès des facteurs
de transcription (ou des protéines de liaison à l'ADN en général).
C. Une Difficulté Conceptuelle
- La modification de conformation de la chromatine entraînée par la méthylation des
Cytosines est un phénomène général, non spécifique à l'empreinte et ne présente pas de
caractère parent-spécifique.

2
- Ce qui confère cette spécificité au mécanisme d'empreinte, c'est la disposition particulière de
la méthylation, différente sur les deux allèles parentaux au niveau des DMRs (Differentially
Methylated Regions).
IV. Exemple
Le centre d'empreinte le mieux connu actuellement est celui qui contrôle la mise en place de
l'empreinte au niveau de la région du chromosome 15 associé aux syndromes de Prader Willi et
d'Angelman
1. Syndrome d’Angelman :
Syndrome d’Angelman : handicap mental sévère, mauvais équilibre postural, absence de langage,
accès de rire...
Le centre d'empreinte du chromosome 15 est composé de deux sous parties : PWS SRO qui
protègent de la méthylation tous les gènes de la région et qui doivent s'exprimer à partir du
chromosome 15 paternel.
Sur le chromosome 15, la protection de PWS SRO empêche la méthylation du gène antisens qui donc
s'exprime et bloque l'expression de l'allèle paternel d'UBE3a.
La région AS SRO au contraire inhibe l'action de PWS SRO sur le chromosome 15 maternel les gènes
de la région sont donc méthylés et ne s'expriment pas, à l'exception du gène responsable du
syndrome d'Angelman, UBE3a (Car l ’antisens est inhibé) (si UBE3a est muté chez la mère )
Dans l’AS, la copie maternelle est mutée, tandis que la copie paternelle -non mutée- est soumise à
empreinte génomique et donc rendue inactive.
Dans le PWS, la copie paternelle est mutée, tandis que la copie maternelle -non mutée- est soumise
à empreinte génomique et donc rendue inactive.
Il existe une hétérogénéité allélique de l’AS
Des délétions ainsi que d’autres types de mutations ont été décrites sur le bras long du chromosome
15 maternel, entre les bandes q11 et q13. Cette portion du chromosome (15q11-q13) contient,
normalement, le gène UBE3A codant l’enzyme ubiquitine ligase qui cible des protéines destinées à
être dégradées.

3