4. Il y a environ 180 millions d`années, l`empreinte génomique
publicité
weidman.xp_bsl_08_11 9/11/07 17:20 Page 64 Oiseaux Développement dans l’œuf Aviens Prothériens Mammifères Naît vivant Métathériens Euthérien Homme Opossum Poulet Oiseaux Monotrèmes opossum Marsupiaux Cheval Ongulés Souris Rongeurs Primates Empreinte Pas d’empreinte © Shutterstock/American Scientist Ornithorynque 180 millions d’années 4. Il y a environ 180 millions d’années, l’empreinte génomique ils n’ont pas de gènes soumis à l’empreinte. Les premiers exemples d’empreinte sont apparus chez un ancêtre commun, aujourd’hui éteint, des marsupiaux et des mammifères placentaires (ou euthériens). Une modification de l’environnement lors des premiers stades du développement de l’organisme peut aussi perturber le contrôle de l’empreinte, ce qui engendre des maladies chroniques à l’âge adulte. Par exemple, le syndrome de Wiedemann-Beckwith, qui se caractérise par une croissance excessive des organes (voir l’encadré page 63), peut être dû à des mutations dans n’importe lequel des gènes soumis à l’empreinte du bras court du chromosome 11. Mais le même syndrome peut aussi résulter de changements épigénétiques, telle une méthylation aberrante d’une région de contrôle de l’empreinte, bien que la séquence d’ADN elle-même soit inchangée. fant. Par ailleurs, plusieurs cancers de l’adulte, notamment le carcinome colorectal, le cancer de la vessie, les cancers de l’ovaire et du sein, sont liés à une surproduction d’IGF2 en raison de la perte de l’empreinte parentale. Des traits comportementaux complexes seraient aussi dus au phénomène de l’empreinte. Prenons l’exemple des filles qui présentent un syndrome de Turner, à savoir qu’elles n’ont qu’un seul chromosome X provenant soit de leur mère, soit de leur père. Selon l’origine de leur chromosome X, elles ont des comportements différents. Ainsi, il existerait sur le chromosome X un ou plusieurs gènes activés par un élément paternel, ces gènes régulant des traits de la personnalité. Des effets causés par l’un ou l’autre des parents s’observent aussi dans d’autres pathologies, notamment l’autisme, la maladie d’Alzheimer, le trouble bipolaire et la schizophrénie. Ces troubles résulteraient en partie d’erreurs d’empreinte lors du développement précoce du cerveau. Mais on ignore encore quels gènes soumis à l’empreinte seraient impliqués. Les gènes soumis à l’empreinte sont-ils ou non bénéfiques pour l’évolution des espèces ? La question reste ouverte et le restera tant que l’on n’aura pas identifié ce sous-ensemble de gènes chez l’homme. Pour ce faire, nous appliquons désormais au génome humain les mêmes algorithmes que ceux que nous avons développés pour trouver des gènes soumis à l’empreinte chez la souris. Nous espérons ainsi préciser les composantes génétiques et épigénétiques d’autres maladies. et la viviparité ont coévolué chez les mammifères primitifs. Les monotrèmes ovipares, tel l’ornithorynque, forment le plus ancien groupe de mammifères: Les maladies de l’empreinte & Bibliographie 64 Nous remercions la revue American Scientist de nous avoir autorisés à publier cet article. Randy JIRTLE est professeur d’oncologie et directeur de laboratoire au Département d’oncologie de l’Université Duke, en Caroline du Nord. Jennifer WEIDMAN est chercheur-clinicien dans le complexe Research Triangle Park, en Caroline du Nord. J. WEIDMAN et al., Cancer susceptibility : epigenetic manifestation of environmental exposures, in Cancer Journal, vol. 13, pp. 9-16, 2007. C. BADCOCK et B. CRESPI, Imbalanced genomic imprinting in brain development : an evolutionary basis for the ætiology of autism, in Journal of Evolutionary Biology, vol. 19, pp. 1007-1032, 2006. C. GICQUEL et al., Epimutation of the telomeric imprinting center region on chromosome 11p15 in Silver-Russell syndrome, in Nature Genetics, vol. 37, pp. 1003-1007, 2005. Génome humain et médecine, Dossier Pour la Science, n° 46, janvier/mars 2005. Auteurs Dans un autre exemple de maladie liée à des gènes soumis à l’empreinte, la même mutation peut engendrer soit le syndrome de Prader-Willi, soit le syndrome d’Angelman, deux maladies graves, mais très différentes, selon que le gène modifié provient du père ou de la mère. Une mutation paternelle dans un gène spécifique d’une région soumise à l’empreinte du chromosome 15 conduit au syndrome de Prader-Willi. Les mutations du même gène maternel lèvent l’empreinte d’un gène voisin et causent alors le syndrome d’Angelman. Malheureusement, il apparaît que l’incidence des troubles du développement liés à des gènes soumis à l’empreinte est plus élevée chez les enfants conçus par fécondation in vitro, ce qui laisse penser qu’il est très délicat de maintenir les empreintes génomiques pendant la fusion des cellules reproductrices et les toutes premières divisions cellulaires. Des gènes soumis à l’empreinte interviennent aussi dans la genèse du cancer (voir la figure 1). Le généticien Alfred Knudson a émis l’hypothèse que, dans la mesure où la plupart des gènes régulant le cancer sont toujours efficaces même quand l’une des copies est inactivée, le passage d’un phénotype normal à un phénotype cancéreux nécessite deux mutations ou atteintes – une sur chaque allèle – d’un gène contrôlant le cancer. Une mutation sur l’un des allèles inactiverait cet allèle, une empreinte inactiverait l’autre. De fait, une activité aberrante de gènes soumis à l’empreinte est liée à toute une série de cancers. Qui plus est, pour de nombreux patients atteints du syndrome de Wiedemann-Beckwith, une méthylation anormale de certains gènes du chromosome 11 engendre des cancers chez l’en- © POUR LA SCIENCE - N° 362 DÉCEMBRE 2007
