Prader-Willi (syndrome de)

Prader-Willi (syndrome de)
Description clinique de la maladie
Le syndrome de Prader-Willi (MIM# 176270) est une
maladie génétique rare dont les signes cliniques sont
évolutifs avec l’âge.
C’est dès la naissance que le diagnostic doit être porté,
le tableau clinique étant marqué par une hypotonie
majeure et des difficultés alimentaires. La microcéphalie, constante, est associée à une dysmorphie
faciale.
Secondairement s’installent une hyperphagie et une
obésité, un retard global du développement associés à
un retard mental, le plus souvent modéré, avec des difficultés d’apprentissage et des troubles du comportement
variables incluant des crises de colère et un comportement obsessionnel. Ces caractéristiques seraient très
probablement dues à un dysfonctionnement de l’hypothalamus. Enfin, on notera un appétit excessif (hyperphagie ; recherche constante de la nourriture)
entraînant une obésité centrale si aucune mesure n’est
prise, et un hypogonadisme (développement pubertaire
incomplet, micropénis chez le garçon) est souvent
constaté. On note également un seuil élevé de résistance
à la douleur, de fréquents troubles du sommeil et une
petite taille à l’âge adulte (en l’absence de traitement
d’hormone de croissance).
La prise en charge du syndrome doit être précoce,
multidisciplinaire, adaptée à l’individu et familiale. Or
cette maladie est actuellement mal diagnostiquée et
rarement prise en charge.
Le traitement est jusqu’ici symptomatique et préventif,
concernant les problèmes diététiques (éviter l’obésité et
l’hyperphagie), orthophoniques, orthopédiques (dépister une scoliose), de psychomotricité et de troubles du
comportement, des troubles du sommeil, et la prise en
charge du retard mental.
Le traitement par hormone de croissance permet d’améliorer le retard statural et diminue la masse grasse.
D’autres déficits hypophysaires peuvent être présents
(thyroïdien et hypogonadisme) et doivent être pris en
charge.
Épidémiologie et aspect génétique
Le syndrome de Prader-Willi est une maladie rare (une
naissance sur 10 000 à 15 000) qui trouve son origine
dans l’absence ou la perte de fonction de gènes au
niveau du chromosome 15 dans la région 15q1115q13. Dans plus de 95 % des cas, cette anomalie géné-
tique n’est pas héritée des parents, il s’agit d’une
mutation de novo.
Plusieurs gènes ont été décrits comme associés au syndrome de Prader-Willi, mais seule l’altération du gène
SNRPN (dont le produit joue un rôle dans l’épissage
alternatif des ARN messagers) a été démontrée responsable de ce syndrome dans les modèles animaux murins.
C’est un modèle de maladie génétique liée au phénomène de l’empreinte parentale. Physiologiquement et à
l’état normal, la copie d’origine maternelle est inactive
et seuls les gènes situés sur le chromosome d’origine
paternelle sont actifs. L’activation des gènes est régulée
par un mécanisme de méthylation différentielle : le site
d’empreinte est situé 2 Mb en aval du gène SNRPN.
Les mécanismes responsables de ce syndrome sont donc
les mécanismes affectant le site d’empreinte ou le gène
SNRPN lui-même, à savoir :
• la délétion de la région 15q11-q13 (70 % des cas).
Cette délétion, dont l’importance peut varier, emporte
dans tous les cas le gène SNRPN et le centre
d’empreinte ;
• une disomie uniparentale maternelle, c’est-à-dire la
présence de la copie d’origine maternelle inactive en
double dose (28 % des cas) ;
• plus rarement, une mutation d’empreinte ou une délétion restreinte au centre d’empreinte dont la conséquence est l’absence de méthylation de la région
15q11/15q13 (1–3 % des cas) ;
• et enfin la translocation avec un point de cassure dans
la région 15q11-q13, dont la conséquence est la délétion de la région, ou l’inactivation d’un gène ou du
centre d’empreinte, ou la disomie uniparentale. Cette
étiologie est rare.
L’intérêt d’établir le mécanisme moléculaire réside dans
le conseil génétique et les possibilités de transmission
lors des prochaines grossesses.
Diagnostic moléculaire
Quelle que soit l’anomalie moléculaire en cause, la
résultante est toujours une anomalie de méthylation du
locus. La stratégie du diagnostic biologique est donc
basée sur la vérification de la présence des copies d’origine maternelle et paternelle par méthyl-PCR.
Cette technique, par sa simplicité, a supplanté les techniques de southern blot avec des sondes sensibles à la
méthylation ou les techniques de PCR-RFLP.
Les ADN extraits sont traités au bisulfite, qui possède
la propriété de transformer les bases cytosines en bases
uracil lorsque celles-ci ne sont pas méthylées (comme
c’est le cas de l’allèle paternel actil lorsqu’il est présent).
L’utilisation d’amorces spécifiques pour chacun des
allèles, méthylés ou non, permet la reconnaissance de
chacun des brins maternels et paternels.
La présence de l’allèle paternel et de l’allèle maternel
exclut à 99 % le diagnostic de Prader-Willi, à l’exclusion des réarrangements chromosomiques non détectés
par le test.
En cas de présence exclusive des copies maternelles (en
simple ou double dose), la confirmation du diagnostic
et la vérification du mécanisme s’effectuent en recherchant la délétion par technique FISH en premier lieu,
puis par recherche de la disomie uniparentale par étude
des marqueurs microsatellites parentaux comparés au
cas index.
Bien que de phénotype totalement différent, le syndrome d’Angelman est sous-tendu par un mécanisme
moléculaire tout à fait similaire dans la même région.
Mais dans ce cas, c’est l’absence de contribution maternelle qui est à l’origine de la maladie.
☞
(
Angelman (syndrome d’), Disomie parentale
Cassidy SB, Schwartz S.
Prader-Willi syndrome.
GeneClinics : Medical genetics knowledge base. Last update : 12 juillet
2006.
Disponible sur : http://www.geneclinics.org
Harvey J, Voelckel M, Malzac P, Moncla A, Ramsden S, Matthijs G.
Best practice guidelines for molecular analysis of Prader Willi and
Angelman syndromes. April 2002.
Disponible sur : http//www.emqn.org/emqn/BestPractice/mainColumn
Paragraphs/08/document/PWAS_eu.pdf
Zeschnigk M, Lich C, Buiting K, Doerfler W, Horsthemke B.
A single-tube PCR test for the diagnosis of Angelman and Prader-Willi
syndrome based on allelic methylation differences at the SNRPN locus.
Eur J Hum Genet 1997 ; 5 : 94-98.