La vascularite primaire chronique chez les enfants

HOMMAGE BORÉAL
La vascularite primaire chronique chez
les enfants : une nouvelle occasion de
recherche
par David Cabral, M.B. B.S., FRCPC, au nom des co-chercheurs Susanne Benseler, M.D., FRCPC,
Dirk Foell, M.D., Bob Hancock, Ph.D., Colin Ross, Ph.D., Jinko Graham, Ph.D. et Raashid
Luqmani, D.M., FRCP
edVas est le nom abrégé de la demande de subvention
récemment acceptée du programme Équipes émergentes
sur les maladies rares des Instituts de recherche en santé
du Canada (IRSC) intitulée « Vascularite chronique de l'enfant :
caractériser les maladies rares individuelles pour améliorer les
résultats pour les patients ». Notre équipe réunit des rhumatologues (les Drs David Cabral, Susanne Benseler et Raashid
Luqmani), un clinicien-scientifique en rhumatologie (le Dr Dirk
Foell) et des scientifiques (les Drs Bob Hancock, Colin Ross et
Jinko Graham) dans le but d’exploiter la puissance de l’établissement d’un lien entre les données d’un solide registre clinique
avec des données génomiques, transcriptomiques et pharmacogénomiques, ainsi qu’avec les données sur les biomarqueurs, et
ce, dans le but ultime d’améliorer le diagnostic et de favoriser des
traitements et résultats optimaux.
La célébrité presque éponymiques de la maladie de Kawasaki et
du purpura de Schönlein-Henoch camouffle le fait que les
enfants peuvent également être atteints par la plupart des types
de vascularite primaire chronique (VPC) qu’on retrouve plus
souvent chez les adultes, y compris la granulomatose avec
polyangéite, la polyangéite microscopique, la polyartérite
noueuse et la maladie de Takayasu. Bien que rares, celles-ci
entraînent un lourd fardeau de morbidité pour les enfants
atteints et ceux qui les soignent; par rapport à l’ensemble des
maladies rhumatismales pédiatriques, elles sont associées à un
nombre disproportionné d’hospitalisations et décès à l’unité des
soins intensifs en rhumatologie pédiatrique.
Le périple vers l’obtention de cette subvention a été long. Bien
qu’il soit possible d’étudier avec succès quelques patients atteints
d’une maladie monogénique, l’étude de maladies polygéniques/multifactorielles, comme la VPC pédiatrique, exige un
plus grand nombre de patients. Les organismes subventionnaires
ont besoin de voir que les nombres de patients requis pour
l’étude sont atteignables avant d’investir. À cette fin, en 2005,
nous avons commencé par déterminer qu’en dehors des grands
centres d’aiguillage du Canada et des États-Unis, peu de rhumatologues pédiatriques voyaient plus de deux nouveaux patients
atteints de VPC par année, et seulement 20 % d’environ
100 rhumatologues pédiatriques questionnés avaient vu plus de
10 patients atteints de VPC au cours de leur carrière.
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Par la suite, par le biais des organismes embryoniques canadiens/américains d’investigation en rhumatologie pédiatrique
regroupés sous la bannière de CARRA (Childhood Arthritis and
Rheumatology Research Alliance), nous avons successivement
établi deux registres harmonisés et en ligne : les Drs Cabral et
Benseler ont respectivement été les principaux responsables de
l’établissement du registre ARChiVe (A Registry for Childhood
Vasculitis) pour la vascularite systémique en 2007 et du registre
BRAINWORKS pour l’angéite primaire du système nerveux central en 2010. Malgré des ressources limitées, les deux initiatives
disposent de réseaux collaboratifs de « preuve de faisabilité »
incluant plus de 50 centres contribuant, certains en commun, et
s’étendant maintenant au-delà de l’Amérique du Nord. Nous
croyons que c’est ce travail préliminaire, la publication de
plusieurs manuscrits sur un nombre sans précédant de patients
pédiatriques (p. ex., plus de 150 avec vascularite associée aux
ANCA) et les rapports avec les initiatives de recherche avec la
vascularite adulte qui ont été à la base du succès de cette
demande de subvention.
Le défi clinique continu de la prise en charge de la VPC, tant
chez les enfants que chez les adultes, découle de la nécessité de
trouver un bon équilibre entre les risques du traitement par rapport aux dommages associés à un sous-traitement d’une maladie
agressive ou un surtraitement d’une maladie moins agressive.
L’évaluation de ce point d’équilibre en vue de personnaliser le
traitement chez les adultes s’est basée sur la capacité de catégoriser avec précision les différents types de vascularite et sur les
outils disponibles pour mesurer l’activité de la maladie, les dommages et les résultats avant, pendant et après le traitement. En
raison de la rareté de la VPC chez les enfants, la plupart de nos
connaissances à propos de la pathogenèse, de l’évolution et des
traitements optimaux ont été adaptées à partir d’études chez des
adultes bien qu’il nous soit encore impossible de savoir si les
réponses immunitaires, les manifestations cliniques et les réponses au traitement diffèrent chez les enfants ou dans quelle
mesure. De plus, chez les enfants, nous ne disposons pas de
données probantes sur lesquelles baser l’évaluation de l’équilibre
des risques : il n’existe pas d’outils de mesure de la maladie validés
spécifiquement pour les cas pédiatriques, ni d’études repères sur
les résultats ou d’essais cliniques.
Bien qu’il soit essentiel de veiller à ce que la recherche en
matière de VPC accorde une place aux enfants, cela ne devrait pas
se faire indépendamment des initiatives chez les adultes. Au cours
des dix dernières années, les critères de classification de la vascularite chez les patients adultes ont été étudiés avec une assiduité
croissante pour leur insuffisance. Un des co-investigateurs du
projet PedVas, le Dr Luqmani, mène actuellement l’initiative
DCVAS (Diagnosis & Classification for Systemic Vasculitis) pour
revoir la classification chez les adultes. L’étude DCVAS prévoit
examiner les données cliniques au moment du diagnostic seulement chez plus de 2 000 patients adultes nouvellement atteints
de vascularite par rapport à des témoins. On s’attend à ce que
l’analyse typologique et l’analyse de structure latente des données
cliniques et radiologiques et des données en laboratoire pour ces
patients appuient l’utilisation des critères existants pour certains
types de vascularite et produisent des critères nouveaux ou modifiés pour d’autres types. L’important sera de déterminer si ces
critères évolutifs sont suffisamment sensibles et applicables aux
maladies infantiles d’une part et s’il existe une base
biologique/génomique pour la classification phénotypique
d’autre part.
Le projet PedVas prévoit établir un programme de recherche
clinique et biologique reliant les données cliniques à des échantillons biologiques (salive, sang, urine) recueillis auprès de
patients sur tous les continents. Le registre ARChiVe pour la
vascularite systémique sera relié au registre DCVAS pour les
adultes dans le cadre d’une initiative intégrée visant à revoir la
classification de la vascularite. Notre objectif initial de découverte
biologique sera d’identifier des bases génomiques ou mécaniques
fonctionnelles pour les phénotypes propres à la maladie et les
réponses thérapeutiques qui pourraient définir les types de maladie, de même que les biomarqueurs de l’activité ou de l’inactivité
de la maladie. Notre réseau étendu et nos registres serviront de
véhicule pour la traduction des connaissances à travers le
développement d’interactions avec les médecins contribuant au
registre. En fin de compte, nous espérons stimuler ces médecins
à établir un registre soutenable en intégrant l’utilité clinique à
l’entrée des données. Par exemple, à la suite de l’entrée de données pour un patient, nous fournirons une rétroaction directe
calculée en temps réel, notamment à l’égard de la vérification de
la classification, de la gravité de la maladie, de l’activité ou des
scores de dommage, ainsi que les recommandations actuelles
pour le traitement régulier pour des patients comparables.
Nous espérons que les rhumatologues pédiatriques canadiens
membres du groupe CAPRI (Canadian Alliance of Pediatric
Rheumatology Investigators) et les rhumatologues adultes canadiens participant aux initiatives DCVAS deviendront des contributeurs enthousiastes au projet PedVas.
David Cabral, M.B.B.S., FRCPC
Chef de la division de rhumatologie pédiatrique,
Département des soins pédiatriques,
Hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique et Université
de la Colombie-Britannique et Institut de recherche sur l’enfant
et la famille, Vancouver
Conférence éducative sur invitation de la C.-B. en matière
de rhumatologie (BRIESE)
Depuis maintenant sept ans, le Pacific Arthritis Centre organise une conférence éducative pour les rhumatologues dans
la province de la Colombie-Britannique. Cette année, la B.C. Rheumatology Invitational Education Series (BRIESE) sera
de nouveau organisée par Dr John Wade, Dr John Watterson, Dr Maziar Badii et Dr Jason Kur. L’événement aura lieu les
28 et 29 septembre 2012 au Fairmont Pacific Rim à Vancouver.
Ce programme académique de deux jours rassemblera des rhumatologues de toute la province pour un programme
concentré à potentiel national et international.
Parmi les conférenciers de renom attendus cette année, mentionnons Dr Gordon Dow (maladies infectieuses,
Nouveau-Brunswick), Dr Simon Carette (Université de Toronto) et Dr Art Kavanaugh, (U.C. San Diego).
Pour de plus amples renseignements, veuillez communiquer avec Dr Jason Kur à l’adresse [email protected].
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