leur confère une activité antibiotiques, immunosuppressive et anti-
proliférative. Si l'effet antibiotique, trop faible, a été négligé, l'effet
immunosuppresseur des inhibiteurs de mTOR a été utilisé en
transplantation rénale et a permis d'obtenir une diminution des
rejets aigus au prix d'effet secondaire hématopoïétique et lipidique.
En oncologie, l'association d'inhibiteur de mTOR à d'autre agent
cytotoxique a augmenté la cytotoxicité et a donné des résultats pro-
metteurs dans le traitement de formes métastatiques de certains
cancers (rein, sein). Cependant, les résultats des études de phase III
sont attendus pour confirmer cette efficacité.
Ce double effet des inhibiteurs de mTOR pourrait être tout à fait
intéressant dans le domaine des néoplasies post-transplantation.
Étant donné le risque carcinologique chez les transplantés, les pro-
priétés anti-prolifératives des inhibiteurs de mTOR constituent un
argument en faveur de leur intégration au traitement immunosup-
presseur d'entretien en particulier chez les patients à risque ou ayant
des antécédents néoplasiques.
Membres du Comité Transplantation de l'Association Française
d'Urologie :
Laetitia ALBANO, Lionel BADET, Benoit BARROU, Pascal BLAN-
CHET, Karim BENSALAH, Emmanuel CHARTIER KASTLER, Véro-
nique DELAPORTE, Fabrice DUGARDIN, Benoît FEUILLU, Marc
GIGANTE, Philipe GRISE, Jacques HUBERT, François IBORRA,
Georges KARAM, François KLEINCLAUSS, Eric LECHEVALLIER,
Marie Christine MOAL, Valérie MOAL, Pierre MONGIAT ARTUS,
Marc MOUZIN, Yann NEUZILLET, Jacques PETIT, Michaël PEY-
ROMAURE, Federico SALLUSTO, Laurent SALOMON, Nicolas
THIOUNN, Christophe VAESSEN, Philippe WOLF.
REFERENCES
1. CALNE R.Y., COLLIER D.S., LIM S., POLLARD S.G., SAMAAN A.,
WHITE D.J., THIRU S. : Rapamycin for immunosuppresion in organ allo-
grafting. Lancet, 1989 ; 2 : 227.
2. DILELLA A.G., HAWKINS A., CRAIG R.J., SCHREIBER S.L., GRIFFIN
C.A. : Chromosomal band assignment of the genes encoding human
FKBP12 and FKBP13. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992 ; 189 : 819-
823.
3. MORICE W.G., BRUNN G.J., WIEDERRECHT G., SIEKIERKA J.J.,
ABRAHAM R.T. : Rapamycin-induced inhibition of p34cdc2 kinase acti-
vation is associated with G1/S phase growth arrest in T lymphocytes. J. Biol.
Chem., 1993 ; 268 : 3734-3738.
4. WIEDERRECHT G.J., SABER C.J, BRUNN G.J., MARTIN M.M.,
DUMONT F.J., ABRAHAM R.T. : Mechanism of action of rapamycin: new
insights into the regulation of G1-phase progression in eukaryotic cells.
Prog. Cell Cycle Res., 1995 ; 1 : 53-71.
5. COLLIER D.S., CALNE R., THIRU S., LIM S., POLLARD S.G., BAR-
RON P., DA COSTA M., WHITE D.J. : Rapamycin in experimental renal
allografts in dogs and pigs. Transplant. Proc., 1990 ; 22 : 1674-1675.
6. VIKLICKY O., ZOU H., MULLER V., LACHA J., SZABO A., HEEMANN
U. : SDZ-RAD prevents manifestation of chronic rejection in rat renal allo-
grafts. Transplantation, 2000 ; 69 : 497-502.
7. SCHUURMAN H.J., COTTENS S., FUCHS S., JOERGENSEN J., MEER-
LOO T., SEDRANI R., TANNER M., ZENKE G., SCHULER W. : SDZ
RAD, a new rapamycin derivative: synergism with cyclosporine. Transplan-
tation, 1997 ; 64 : 32-35.
8. STEPKOWSKI S.M., TIAN L., NAPOLI K.L., GHOBRIAL R., WANG
M.E., CHOU T.C., KAHAN B.D. : Synergistic mechanisms by which siro-
limus and cyclosporin inhibit rat heart and kidney allograft rejection. Clin.
Exp. Immunol., 1997 ; 108 : 63-68.
9. WEBSTER A.C., LEE V.W., CHAPMAN J.R., CRAIG J.C. : Target of rapa-
mycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppres-
sion of kidney transplant recipients : a systematic review and meta-analysis
of randomized trials. Transplantation, 2006 ; 81 : 1234-1248.
10. KAUFFMAN H.M., CHERIKH W.S., CHENG Y., HANTO D.W., KAHAN
B.D. : Maintenance immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors
is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplan-
tation. 2005 ; 80 : 883-889.
11. EDINGER A.L., LINARDIC C.M., CHIANG G.G., THOMPSON C.B.,
ABRAHAM R.T. : Differential effects of rapamycin on mammalian target
of rapamycin signaling functions in mammalian cells. Cancer Res., 2003 ;
63 : 8451-8460.
12. LI W., SUMPIO B.E. : Strain-induced vascular endothelial cell proliferation
requires PI3K-dependent mTOR-4E-BP1 signal pathway. Am. J. Physiol.
Heart Circ. Physiol., 2005 ; 288 : 1591-1597.
13. HUDSON C.C., LIU M., CHIANG G.G., OTTERNESS D.M., LOOMIS
D.C., KAPER F., GIACCIA A.J., ABRAHAM R.T. : Regulation of hypoxia-
inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of
rapamycin. Mol. Cell Biol., 2002 ; 22 : 7004-7014.
14. ROBB V.A., KARBOWNICZEK M., KLEIN-SZANTO A.J., HENSKE
E.P.: Activation of the mTOR signaling pathway in renal clear cell carcino-
ma. J. Urol., 2007 ; 177 : 346-352.
15. XU G., ZHANG W., BERTRAM P., ZHENG X.F., MCLEOD H. : Pharma-
cogenomic profiling of the PI3K/PTEN-AKT-mTOR pathway in common
human tumors. Int. J. Oncol., 2004 ; 24 : 893-900.
16. ROWINSKY E.K. : Targeting the molecular target of rapamycin (mTOR).
Curr. Opin. Oncol. 2004 ; 16 : 564-575.
17. ATKINS M.B., HIDALGO M., STADLER W.M., LOGAN T.F., DUT-
CHER J.P., HUDES G.R., PARK Y., LIOU S.H., MARSHALL B., BONI
J.P., DUKART G., SHERMAN M.L. : Randomized phase II study of multi-
ple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase
inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J. Clin.
Oncol., 2004 ; 22 : 909-918.
18. HUDES G., CARDUCCI M., TOMCZAK P., DUTCHER J., FIGLIN R.,
KAPOOR A., STAROSLAWSKA E., O'TOOLE T., PARK Y., MOORE L. :
Aphase 3, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interfe-
ron-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of
first-line, poor-risk patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC).
J. Clin. Oncol., 2006 ; 24 ; abstract n°LBA4.
19. SERONIE-VIVIEN S., RAMBEAUD J.J. : Biologie de la transition des
cancers de la prostate vers l'hormono-résistance : mécanismes et implica-
tions thérapeutiques. Prog. Urol., 2006 ; 16 : 675-680.
20. XU Y., CHEN S.Y., ROSS K.N., BALK S.P. : Androgens induce prostate
cancer cell proliferation through mammalian target of rapamycin activation
and post-transcriptional increases in cyclin D proteins. Cancer Res., 2006 ;
66 : 7783-7792.
21. CINAR B., DE BENEDETTI A., FREEMAN M.R. : Post-transcriptional
regulation of the androgen receptor by Mammalian target of rapamycin.
Cancer Res., 2005 ; 65 : 2547-2553.
22. CAO C., SUBHAWONG T., ALBERT J.M., KIM K.W., GENG L.,
SEKHAR K.R., GI Y.J., LU B. : Inhibition of mammalian target of rapamy-
cin or apoptotic pathway induces autophagy and radiosensitizes PTEN null
prostate cancer cells. Cancer Res., 2006 ; 66 : 10040-10047.
23. WU L., BIRLE D.C., TANNOCK I.F. : Effects of the mammalian target
of rapamycin inhibitor CCI-779 used alone or with chemotherapy on
human prostate cancer cells and xenografts. Cancer Res., 2005 ; 65 :
2825-2831.
24. MONDESIRE W.H., JIAN W., ZHANG H., ENSOR J., HUNG M.C.,
MILLS G.B., MERIC-BERNSTAM F. : Targeting mammalian target
of rapamycin synergistically enhances chemotherapy-induced cyto-
toxicity in breast cancer cells. Clin. Cancer Res., 2004 ; 10 : 7031-
7042.
25. ALBERT J.M., KIM K.W., CAO C., LU B. : Targeting the Akt/mammalian
target of rapamycin pathway for radiosensitization of breast cancer. Mol.
Cancer Ther., 2006 ; 5 : 1183-1189.
26. DEL BUFALO D., CIUFFREDA L., TRISCIUOGLIO D., DESIDERI M.,
COGNETTI F., ZUPI G., MILELLA M. : Antiangiogenic potential of the
Mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus. Cancer Res., 2006;
66 : 5549-5554.
27. LANE H.A., LEBWOHL D. : Future directions in the treatment of hormo-
ne-sensitive advanced breast cancer : the RAD001 (everolimus)-letrozole
clinical program. Semin Oncol. 2006 ; 33 : 18-25.
Y.Neuzillet et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 928-933
932