Cours DU -Eschalier
publicité
Cours DU -Eschalier IMPLICATION DU SYSTÈME MONOAMINERGIQUE DANS LA TRANSMISSION ET LA RÉGULATION DU MESSAGE NOCICEPTIF D. Jourdan, Clermont-Ferrand Dernière mise à jour : 05-02-02 De nombreuses études ont été consacrées à la mise en évidence de l’implication des monoamines dans les phénomènes douloureux. L’implication de la sérotonine et de la noradrénaline dans la régulation centrale (essentiellement spinale) a été largement démontrée. D’autre part, ces molécules, interagissent à d’autres niveau avec le message nociceptif: par une action pronociceptive en périphérie pour la sérotonine, par une participation du système sympathique au développement et au maintien de certaines douleurs chroniques pour la noradrénaline. La dopamine, dont les effets sont moins connus, pourrait aussi être impliquée, mais des progrès dans la connaissance de son rôle dans les phénomènes liés à la douleur sont encore nécessaires. PLAN I - SYSTÈME CATECHOLAMINERGIQUES 1°- Les catécholamines 2° - Système noradrénergique central 3°- Système noradrénergique périphérique II - SYSTÈME SEROTONINERGIQUE 1°- Système sérotoninergique central 2°- Sérotonine périphérique et nociception I - SYSTÈME CATECHOLAMINERGIQUES On regroupe sous le nom de catécholamines trois composés dérivés de la phényléthylamine, tous hydroxylés en position 3 et 4 sur le noyau aromatique. Ce sont l’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine. L’adrénaline, dont l’action est essentiellement hormonale, provient surtout de la glande médullo-surrénale, bien qu’on la trouve aussi dans le cerveau. La noradrénaline est le neuromédiateur des terminaisons nerveuses sympathiques. La dopamine, précurseur biosynthétique de l’adrénaline et de la noradrénaline, agit essentiellement comme neuromédiateur dans le système nerveux central et en particulier dans la voie file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (1 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier négro-striée. En terme d’influence sur la transmission du message douloureux, c’est la noradrénaline qui est le produit le mieux connu. 1°- Les catécholamines - Les structures des catécholamines. - Les récepteurs adrénergiques sont au nombre de 4 : alpha1, alpha2, bêta1, bêta2 avec des sous-types (p.ex. alpha2A, alpha 2B...). 2° - Système noradrénergique central 2.1. Les voies noradrénergiques centrales. Les voies noradrénergiques centrales sont constituées par les prolongements de groupements neuronaux (A1-A7) situés dans la partie latérale du bulbe et de la région pontique. Ces groupements neuronaux donnent naissance à des voies longues ascendantes ou descendantes (vers la moelle épinière en particulier) et à des voies courtes plus localisées. Certains d’entre eux participent à la régulation de la nociception. 2.1.1. Les prolongements neuronaux descendants. Plusieurs groupes neuronaux (A5, A7, noyau subcoeruleus, locus coeruleus) se projettent sur la corne postérieure mais l’importance relative de chacun d’entre eux dans l’innervation de cette corne postérieure varie suivant les espèces et même les souches. Les terminaisons noradrénergiques établissent des contacts avec les neurones du faisceau spino-thalamique dans la corne postérieure. Le locus coeruleus (A6) et le groupe A5 innervent au niveau thoracique les neurones de la corne intermédio-latérale. Le locus coeruleus innerve également la corne ventrale. Enfin les neurones à destinée cardiovasculaire sont différents de ceux à destination de la corne postérieure. 2.1.2. Projections neuronales courtes. Les neurones noradrénergiques établissent également de nombreuses connections locales, soit entre les différents groupes de neurones noradrénergiques, soit avec d’autres systèmes. Par exemple, le locus coeruleus et le noyau subcoeruleus envoient des prolongements vers d’autres groupes catécholaminergiques. Le groupe A5 reçoit et établit de nombreuses connections, c’est un noyau carrefour. Parmi les structures neuronales impliquées dans ces connections locales, citons la substance grise péri-aqueducale et les noyaux du raphé, en particulier le raphé magnus riche en neurones sérotoninergiques. 2.1.3. Prolongement neuronaux ascendants. Des projections noradrénergiques ont également été décrites vers le thalamus, il existe des neurones bulbo-thalamiques qui projettent vers le noyau ventro-postéro-latéral et file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (2 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier proviendraient du locus coeruleus, du noyau subcoeruleus et du groupe A5. En conclusion : retenons l’importance du système noradrénergique bulbo-pontique et l’absence d’interneurones médullaires noradrénergiques au niveau de la corne postérieure. 2.2. Rôle physiologique du système noradrénergique central dans la nociception. 2.2.1. Système noradrénergique bulbo-spinal. A partir des différents groupes neuronaux bulbaires, on distingue trois voies noradrénergiques à projection spinale directe et une voie noradrénergique à projection spinale indirecte. Les trois premières voies directes exercent un effet antinociceptif, la 4ème voie exerce un effet pronociceptif. 2.2.1.1. Preuves expérimentales de leur effet inhibiteur. La stimulation du locus coeruleus provoque de l’antinociception avec augmentation des taux de noradrénaline spinale et inhibition des neurones nociceptifs spinaux. La stimulation de la substance grise périaqueducale qui renferme des neurones noradrénergiques provoque une libération de noradrénaline médullaire. La stimulation des noyaux A5 et A7 provoque une antinociception par inhibition des neurones nociceptifs de la corne postérieure. Les voies noradrénergiques bulbospinales sont donc inhibitrices de la transmission du message nociceptif, leurs origines sont situées, pour ce qui est des voies à transmission directe, dans le noyau subcoeruleus, le locus coeruleus et les noyaux A5 et A7. La substance grise périaqueducale intervenant de façon indirecte par le noyau raphe magnus. A côté de ces preuves directes du rôle inhibiteur des voies noradrénergiques bulbospinales, d’autres arguments confirment l’effet antinociceptif de la noradrénaline au niveau spinal : l’application iontophorétique dans la moelle de noradrénaline inhibe l’activité des neurones de la corne postérieure et leur excitation par des stimuli nociceptifs. Cet effet inhibiteur de la noradrénaline est dû à une augmentation de la conductance au potassium qui provoque une hyperpolarisation neuronale. Le recours à des tests comportementaux confirme cet effet antinociceptif, la noradrénaline administrée par voie intrathécale augmente les seuils de douleur. Ceci est confirmé par l’action antinociceptive d’agonistes des récepteurs alpha2-noradrénergiques, tels que la clonidine efficace chez l’animal mais également chez l’homme après administration péridurale. Il existe donc bien un effet inhibiteur des voies bulbospinales dû à une libération de noradrénaline au niveau de la moelle. Voyons maintenant quelles sont les modalités précises de cette action spinale de la noradrénaline. 2.2.1.2. Modalités de l’action spinale des voies noradrénergiques descendantes. Les terminaisons noradrénergiques bulbospinales sont, comme nous l’avons dit, groupées dans les couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière. A ce niveau, l’essentiel des synapses qui ont pu être étudiées sont des synapses axo-dentritiques et axo-somatiques superficielles file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (3 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier et profondes établies donc entre les voies noradrénergiques et les neurones médullaires. Il semble exister également des synapses axo-axioniques entre les terminaisons noradrénergiques et les fibres afférentes primaires, mais elles sont très rares. Ces éléments anatomiques suggèrent que l’influence des voies noradrénergiques descendantes est une influence essentiellement de nature post-synaptique sur les neurones nociceptifs médullaires. Les données sur les récepteurs noradrénergiques impliqués confirment cette notion. La majorité des récepteurs médullaires noradrénergiques sont de type alpha. Il existe quelques récepteurs bêta, mais leur concentration est essentiellement marquée autour des motoneurones ; ils ne semblent donc pas impliqués dans les phénomènes de régulation de la nociception, comme le confirment d’ailleurs un certain nombre d’études pharmacologiques réalisées avec des agonistes ou des antagonistes bêta. Parmi les récepteurs alpha, il semble que ce sont les récepteurs alpha2 qui sont de façon prédominante impliqués dans la régulation de la nociception. En effet ces récepteurs alpha2 sont présents et particulièrement concentrés dans les parties superficielles de la corne postérieure. Ils sont localisés tant au niveau thoracique cervical que lombaire, avec cependant une plus forte concentration dans ce dernier site. Cette distribution se rencontre chez le rat, chez le chat, chez la brebis et chez l’homme. Il semblerait que le sous-type alpha2A soit prédominant au niveau de cette partie superficielle de la corne postérieure. Ceci a particulièrement été vérifié chez le rat. La majorité des récepteurs alpha2 ne serait pas localisée sur les fibres afférentes primaires ou sur les terminaisons des voies bulbo-spinales. En effet une rhizotomie ne diminue que de 20% la densité en récepteurs alpha2 médullaire. L’administration de capsaïcine à des doses susceptibles de détruire les fibres C, n’entraîne pas de variation de densité des récepteurs alpha2. La destruction des neurones catécholaminergiques descendants ne réduit pas la concentration en récepteurs alpha2, que ce soit au niveau de la corne dorsale ou de la corne ventrale où l’on peut retrouver ces récepteurs. Ce rôle des récepteurs alpha2 dans la régulation noradrénergique de la nociception est confirmé par une série d’expériences : les effets inhibiteurs de la stimulation du locus coeruleus sont inhibés par l’administration intrathécale d’antagonistes alpha2, l’effet de la clonidine est inhibé par la même administration d’antagoniste alpha2, de même que l’effet de l’administration intrathécale de noradrénaline. A l’inverse des antagonsites alpha1, tels que la prazosine ou que le WB4101 sont inefficaces dans ces différentes situations expérimentales. Si les récepteurs alpha1 sont également présents au niveau de la moelle épinière, tant au niveau cervical, thoracique que lombaire, où leur concentration est la plus importante, ils ne semblent pas impliqués dans la régulation noradrénergique de la nociception. Il n’est d’ailleurs pas possible de démontrer une localisation préférentielle des récepteurs alpha1 en fonction des différentes couches médullaires. Par ailleurs, les récepteurs alpha1 sont impliqués dans des régulations motrices ; cet effet moteur rend d’ailleurs l’analyse de leur participation à la nociception difficile. file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (4 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier 2.2.1.3. Conditions de mise en jeu des voies noradrénergiques descendantes. Existe-t-il une mise en jeu permanente tonique des voies noradrénergiques descendantes ? Les résultats d’un certain nombre d’études expérimentales tendraient à répondre positivement à cette question. En effet, la lésion des voies noradrénergiques par des neurotoxines telles que la 6hydroxydopamine ou l’administration d’antagonsites au niveau spinal tend à provoquer une hyperalgie selon certains auteurs avec augmentation de la réponse à des stimulations nociceptives. Cependant, il existe toute une série d’études expérimentales qui sont en contradiction avec ces résultats, que ce soit chez le chat, chez le rat normal, chez le rat polyarthritique, chez le rat mono-neuropathique ou chez le rat diabétique. Dans ces différentes situations expérimentales, l’administration de yohimbine ou d’idazoxan, deux antagonistes des récepteurs alpha2 noradrénergiques n’entraîne pas d’hyperalgie. Il est donc difficile aujourd’hui de conclure à l’existence d’une mise en jeu tonique des voies noradrénergiques descendantes. Il est en revanche clair que ces voies peuvent être mises en jeu par des stimulations d’origine cérébrale ou autres, s’intégrant dans les mécanismes de contrôles supra-segmentaires de la transmission spinale. Nous avons évoqué l’existence de quatre systèmes noradrénergiques bulbospinaux dont trois à action directe sur la moelle avec effet antinociceptif et un à action indirecte avec effet pronociceptif. C’est ce dernier système que nous allons étudier maintenant. Il s’agit en fait de réseaux neuronaux essentiellement établis entre le groupe de corps cellulaire noradrénergique A5 et le noyau raphe magnus sérotoninergique. 2.2.2. Système noradrénergique bulbaire. 2.2.2.1. Preuves physiologiques de l’existence de cette voie noradrénergique bulbaire. L’application iontophorétique de noradrénaline dans le noyau raphe magnus (NRM) provoque une dépression des neurones de ce noyau. L’administration d’antidépresseurs inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline par voie intracérébro-ventriculaire ou intra-cisternale provoque, dans des modèles animaux comportementaux, une petite hyperalgie. Enfin, l’administration d’antagonistes des récepteurs noradrénergiques, en l’occurrence la phentolamine, dans le noyau raphe magnus provoque une analgésie. Ces données expérimentales convergent donc vers le constat qu’il existe une influence inhibitrice sur les neurones du noyau raphe magnus exercée par des terminaisons noradrénergiques dont l’action pronociceptive paraît être tonique. 2.2.2.2. Aspect neurobiochimique. L’implication du noyau raphe magnus est confirmée par l’influence d’antagonistes sérotoninergiques : l’effet antinociceptif provoqué par l’administration dans ce noyau raphe magnus d’antagonistes noradrénergiques est inhibé par l’administration intrathécale de méthysergide file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (5 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier (antagoniste des récepteurs sérotoninergiques) et la lésion des voies sérotoninergiques bulbospinales ; il s’accompagne d’une augmentation des taux de 5HT spinale. Cet effet inhibiteur du Noyau Raphé Magnus par la voie noradrénergique bulbaire est inhibé par le prazosin (alpha1-antagoniste injecté dans le NMR) alors que la phényléphrine (alpha1-agoniste injectée dans le NRM) est hyperalgésiante. Les récepteurs alpha1 sont donc en cause. L’efficacité antalgique des antagonistes de ces récepteurs suggère une mise en jeu tonique de cette voie noradrénergique et donc une inhibition permanente du NRM. L’action hyperalgésiante de la yohimbine (antagoniste alpha2), injectée dans le NRM suggère un contrôle négatif permanent de la libération de NAD par stimulation de récepteurs alpha2 présynaptiques. Administrée dans les mêmes conditions, la clonidine (agoniste alpha2) est analgésiante, ce qui confirme l’influence tonique de la voie noradrénergique bulbaire. En conclusion, la voie noradrénergique bulbaire issue du noyau A5 et destinée au NRM exerce un effet inhibiteur tonique sur ce noyau qui se projette par des voies sérotoninergiques inhibitrices sur la corne postérieure de la moelle épinière. Mais, il a également été montré que l’effet antinociceptif secondaire à l’injection de phentolamine dans le NMR est inhibé à la fois par l’injection intrathécale simultanée de ce produit (antagoniste alpha1 et alpha2) ou par la lésion des voies noradrénergiques bulbospinales. Le système noradrénergique serait donc impliqué or il n’existe pas de neurones noradrénergiques dans le NRM. Une autre structure possédant des neurones noradrénergiques serait donc en cause. La lésion de la partie rostrale du noyau A5 bloque l’effet antinociceptif de la phentolamine injectée dans le NRM. Une voie neuronale impliquant la substance P établirait la connexion entre le NRM et l’aire A5 (l’injection de substance P dans l’aire A5 provoque une antinociception inhibée par l’administration intrathécale d’antagonistes alpha2). Ainsi, la voie noradrénergique bulbaire inhiberait en permanence, par l’intermédiaire des récepteurs alpha1 du NRM, l’activation à la fois des voies sérotoninergiques raphé-spinales analgésiantes et d’une voie substance Pergique dont l’effet analgésiant implique les voies noradrénergiques bulbospinales inhibitrices provenant du noyau A5. En conclusion : même s’il existe une voie noradrénergique bulbaire hyperalgésiante, les voies noradrénergiques bulbospinales sont analgésiantes et participent au contrôle supra-segmentaire de la transmission nociceptive. 3°- Système noradrénergique périphérique Dans les douleurs neuropathiques, les mécanorécepteurs à faible seuil sont sensibles à de faibles stimulus non nociceptifs mais qui deviennent douloureux (allodynie) du fait d’altérations du système nerveux. Or la réversion de l’allodynie rencontrée dans ces syndromes par un bloc sympathique suggère une implication du système nerveux sympathique qui a fait parler de sympathetically maintained pain (SMP) par les anglosaxons. La causalgie en est un exemple comme l’algoneurodystrophie (dystrophie réflexe sympathique) ou le syndrome épaule-main. Cette sensation douloureuse évoquée par le tact implique des file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (6 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier fibres de large diamètre. Quelle est la nature et le mécanisme de l’implication sympathique ? Cette douleur est liée à un effet périphérique du système orthosympathique : - après section d’un filet nerveux orthosympathique, la stimulation du fragment périphérique provoque une douleur, mais pas celle du bout central, - l’administration locale de guanéthidine (inhibiteur de la libération de noradrénaline) diminue la douleur observée dans les syndromes évoqués plus haut. Mais est-ce que cette douleur est due à une augmentation de la libération de noradrénaline ou a un changement de son activité périphérique ? Chez un sujet normal, une administration intradermique de noradrénaline est très peu douloureuse et ne provoque pas d’allodynie. Si l’on fait une sympathectomie chez un patient douloureux, la sensibilité à la noradrénaline est inchangée, son injection périphérique est douloureuse. Il y a donc une sensibilité périphérique accrue à la noradrénaline dans ces syndromes douloureux chroniques, basée sur une interaction noradrénaline-voies nociceptives qu’il convient de préciser. Les douleurs avec participation sympathique sont améliorées par la phentolamine ou la phénoxybenzamine (antagonistes des récepteurs alpha-noradrénergiques). Les récepteurs alpha sont donc impliqués. S’agit-il de récepteurs alpha1 ou alpha2 ? Les deux précédents antagonistes ne sont pas spécifiques mais l’administration locale de phényléphrine (agoniste alpha1) entraîne une douleur et réactive l’hyperalgie. Cependant, la clonidine (administrée localement) est analgésiante. Il y aurait donc un effet alpha1postsynaptique (récepteurs alpha1 sur les nocicepteurs), responsable de l’hyperalgie et des récepteurs alpha2 sur les terminaisons orthosympathiques, inhibiteurs de la libération de noradrénaline. Mais puisque dans les conditions normales, la noradrénaline n’entraîne pas d’allodynie, cela signifie que les nocicepteurs ne répondent pas aux afférences sympathiques et suggère qu’il existe une sensibilisation alpha1-adrénergique dans les conditions pathologiques. Cette sensibilité aux stimulations orthosympathiques en pathologie a été démontrée expérimentalement. Quelle est son origine ? Une lésion périphérique initiale pourrait conduire, secondairement à l’activation des fibres nociceptives, à une production accrue de récepteurs alpha1 par le ganglion spinal. Leur migration vers le foyer douloureux pourrait expliquer la sensibilité secondaire de ces fibres à la libération de noradrénaline par les fibres sympathiques. De là découlerait l’hyperpathie observée dans ces conditions. L’excès d’influx nociceptif ainsi obtenu s’accompagnerait d’une augmentation de l’efficacité synaptique entre les terminaisons médullaires des fibres de gros calibres et les neurones de la corne dorsale, d’où perception douloureuse de stimulations tactiles et donc allodynie. Enfin, ce phénomène en tâche d’huile dans la corne postérieure de la moelle pourrait s’étendre vers la corne antérolatérale et sensibiliser ainsi les neurones sympathiques, donc l’activité accrue participerait à l’entretien du phénomène douloureux. Ces mécanismes successifs convergents vers une implication périphérique d’une médiation noradrénergique alpha1 justifie le recours aux différentes thérapeutiques périphériques évoquées plus haut : bloc à la guanéthidine, administration de phentolamine ou de clonidine. En conclusion : le système noradrénergique a une place importante dans le contrôle de la nociception file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (7 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier ainsi qu’en physiopathologie, au niveau central et périphérique. Cela explique ou participe à l’intérêt thérapeutique de l’administration centrale d’agoniste alpha2, de l’administration systémique d’antidépresseurs, des traitements périphériques évoqués au paragraphe précédent. II - SYSTÈME SEROTONINERGIQUE La sérotonine (5HT), médiateur largement répandu dans le système nerveux central et dont l’implication a été démontrée dans de nombreuses fonctions physiologiques fait aujourd’hui l’objet de nombreuses approches pharmacologiques (anxiété, dépression, psychose, boulimie, troubles obsessionnels compulsifs, migraine). De nombreux arguments plaident en faveur d’un rôle de la sérotonine dans la douleur. 1°- Système sérotoninergique central 1.1. Les voies sérotoninergiques. Elles trouvent leur origine dans des noyaux B1 à B9. A large distribution centrale, elles sont ascendantes, descendantes, voire locales. Les voies sérotoninergiques impliquées dans la régulation de la nociception sont représentées dans la planche jointe (voies sérotoninergiques et douleur). Les voies bulbospinales sont particulièrement impliquées dans le contrôle de la nociception. A noter qu’il existe de nombreuses co-localisations avec la sérotonine dans les neurones des noyaux du raphé : substance P, somatostatine, enképhaline, TRH. Il existe également des neurones bulbospinaux à Cholécystokinine, GABA. L’essentiel des terminaisons sérotoninergiques spinales (toutes au niveau lombaire) sont d’origine supraspinale. Il n’existe chez le singe par exemple qu’une très petite quantité de neurones sérotoninergiques spinaux intrinsèques. La sérotonine médullaire participe à des synapses différenciées : avec les neurones spino-thalamiques des couches I, IV et V et des neurones enképhalinergiques. 1.2. Les récepteurs sérotoninergiques. 1.2.1. Leur nature. Ils sont très nombreux et pour beaucoup d’entre eux leur séquence en acides aminés est connue (cf. planche). 1.2.2. Leur localisation médullaire. - 5HT1 : corne postérieure (CP), couches I et II ; corne ventrale (CV), couche VII. Les récepteurs 5HT1A représentent 50% des récepteurs 5HT1 médullaires. Ils sont répartis dans les couches I et II avec une plus grande densité au niveau lombo-sacré qu’au niveau cervical et thoracique ; ceci chez le rat et l’homme. Les récepteurs 5HT1B (rats et souris ou 5HT1Dß dans d’autres espèces, l’homme) sont localisés dans les couches I, III et IV chez le rat, sans gradient rostrocaudal. Leur densité équivaut à 35% de celle des récepteurs 5HT1A. file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (8 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier 30% des récepteurs 5HT1 de la moelle épinière de rats ne correspondent pas à des sites connus ; on les a appelés 5HT1S. Leur affinité est de l’ordre du nanomolaire. Ils semblent être spécifiques de la corne postérieure avec une plus grande densité dans les couches superficielles. Ils pourraient représenter une cible intéressante pour des agents qui seraient alors dénués d’effets indésirables car la localisation de ces récepteurs est limitée et spécifique. - 5HT2 : il existe trois sous-types 5HT2A , 5HT2B et 5HT2C. Leur localisation est diffuse dans la corne postérieure. Les 5HT2A étant plus concentrés dans la corne antérieure. Leur densité est globalement très faible et leur présence est même discutée par certains auteurs. - 5HT3 : ils sont présents essentiellement dans la couche I chez le rat comme chez l’homme. 1.2.3. Leur localisation neuronale. 1.2.3.1. Sur les fibres descendantes. Les récepteurs 5HT1 sont post-synaptiques : la lésion par la 5,7,dihydroxytryptamine des voies sérotoninergiques bulbospinales n’entraîne pas de diminution de la densité des récepteurs 5HT1 et provoque même une augmentation de leur concentration, donc pas de récepteur 5HT1A ou B sur les fibres noradrénergiques descendantes. Ils sont présents en postsynaptique en regard de ces fibres. 1.2.3.2. Sur les fibres afférentes. - Récepteurs 5HT1A,B : la rhizotomie ou l’administration néonatale de capsaïcine réduisent de 20 à 25% la densité en ces récepteurs. Les mRNA qui codent pour ces deux récepteurs sont présents dans les neurones du ganglion spinal. Il existe donc une certaine localisation présynaptique. - Récepteurs 5HT3 : la rhizotomie ou l’administration de capsaïcine réduisent de 50 à 80% la densité de ces récepteurs. Les mRNA sont également présents dans le ganglion spinal. Il existe donc une large proportion de récepteurs 5HT3 présynaptiques. Cependant, le mRNA qui code pour ces récepteurs a également été détecté dans les couches superficielles de la corne postérieure; il existe donc des récepteurs 5HT3 postsynaptiques. 1.3. Implication des voies sérotoninergiques bulbospinales dans la physiologie de la nociception. 1.3.1. Preuves expérimentales de leur rôle inhibiteur. file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (9 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier La stimulation du noyau raphé magnus, analgésiante, provoque une augmentation des taux de 5HT spinale, en augmentant le turn over et les taux de son métabolite. L’analgésie secondaire à la stimulation de la substance grise périaqueducale, liée au NRM, peut être au moins en partie prévenue par une déplétion en 5HT ou l’administration intrathécale d’antagonistes sérotoninergiques. Les voies sérotoninergiques bulbospinales seraient impliquées dans l’analgésie morphinique. Les voies sérotoninergiques sont donc analgésiantes. 1.3.2. Implication physiologique de ces voies. Leur rôle est-il tonique ou phasique ? Les résultats sont contradictoires : les antagonistes des récepteurs sérotoninergiques administrés par voie intrathécale ou la lésion des voies sérotoninergiques descendantes provoquent, selon certains auteurs, une hyperalgie, preuve d’un tonus inhibiteur. Mais l’inverse a également été retrouvé. D’autres résultats tendraient à suggérer qu’il n’existe pas de tonus. 1.3.3. Mécanisme de l’analgésie spinale provoquée par la sérotonine. L’administration intrathécale de sérotonine entraîne un effet antinociceptif qui semble être essentiellement postsynaptique par rapport aux fibres afférentes, par inhibition des neurones nociceptifs de deuxième ordre. La nature des récepteurs en cause n’est pas encore pleinement élucidée, parce que les réactifs pharmacologiques utilisés ne sont toujours assez spécifiques et parce qu’il peut exister des effets “parasites” (ex. effet stimulant moteur par stimulation 5HT1A): - les récepteurs 5HT1A : résultats contradictoires, rôle pro- ou antinociceptif ? Peut-être plutôt pronociceptif ? Les antagonistes 5HT1A inhibent l’analgésie morphinique. - les récepteurs 5HT1B : opinion assez consensuelle, leur stimulation inhibe la réponse des neurones convergents aux stimulations nociceptives. - les récepteurs 5HT2 : leur stimulation provoque un effet antinociceptif mais l’inverse a été retrouvé. La stimulation de récepteurs 5HT2 supra-spinaux active les voies inhibitrices bulbospinales. Les récepteurs 5HT3 : les antagonistes 5HT3 inhibent l’effet antinociceptif de la sérotonine administrée par voie intrathécale. Ce sont les récepteurs postsynaptiques. Les récepteurs 5HT3 préesynaptiques exercent une action excitatrice par augmentation de libération de substance P et de CGRP. 2°- Sérotonine périphérique et nociception file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (10 sur 11) [17/01/2003 11:47:00] Cours DU -Eschalier La sérotonine exerce à ce niveau un effet pronociceptif. Libérée dans le contexte de douleurs inflammatoires, elle active les nocicepteurs et les sensibilise aux autres agents algogènes. Elle participe ainsi à la “soupe inflammatoire”. 2.1. Preuves expérimentales de cette influence et nature des récepteurs impliqués L’injection intradermique de 5HT provoque une réaction inflammatoire localisée, accompagnée de douleur. Dans un état inflammatoire provoqué par injection de carragénine, il y a libération locale de sérotonine. La douleur inflammatoire provoquée par ce polysacharide est inhibée par un antagoniste des récepteurs 5HT3 (tropisétron). La sérotonine augmente la libération périphérique de CGRP provoquée par la capsaïcine à partir des fibres C de la trachée de rat, effet bloqué par le tropisétron mais pas par des antagonistes des récepteurs 5HT1 et 5HT2. Les récepteurs 5HT2 et 1A semblent cependant être impliqués dans l’effet algésiant de la sérotonine. Il semblerait pour résumer que l’effet pronociceptif périphérique de la sérotonine soit dû : 1 - à une activation directe des nocicepteurs, dans le cadre d’un état inflammatoire, par action sur les récepteurs 5HT3, voire 5HT2, 2 - à une sensibilisation des nocicepteurs au chaud et à la pression par action sur les récepteurs 5HT1A et 5HT2. En conclusion : bien qu’un peu négligée, la sérotonine conserve un rôle, central et périphérique, dans la physiologie et la physiopathologie de la douleur. Les modalités de sa mise en jeu, le caractère tonique ou pas de l’implication des voies sérotoninergiques bulbo-spinales, la nature des récepteurs et leur rôle restent encore à élucider. Perspectives pharmacologiques : la tendance actuelle est de privilégier la noradrénaline plutôt que la sérotonine comme facteur monoaminergique impliqué dans le contrôle du message nociceptif. Ainsi les inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine ne semblent pas très actifs dans les douleurs neurogènes. Par ailleurs, la complexité de la pharmacologie de la sérotonine ne permet pas actuellement de privilégier telle ou telle cible réceptorielle. En revanche, les récepteurs alpha2-adrénergiques médullaires sont reconnus comme étant impliqués dans le contrôle inhibiteur de la nociception (cf supra), ce qui justifie le développement de nouveaux agonistes de ces récepteurs (dexmédétomidine p.ex.). Le système dopaminergique est peu exploré, même si certains résultats expérimentaux suggèrent une efficacité antinociceptive d’agonistes des récepteurs D1 et D2. Accueil Programmes et cours file:///C|/Documents%20and%20Settings/malou%2...z/Bureau/stephado/capacite/cours/monoamin.htm (11 sur 11) [17/01/2003 11:47:00]
