Caractérisation des fonctions de neuropeptides (BDNF et NGF) et

Caractérisation des fonctions de neuropeptides (BDNF et NGF) et de leurs récepteurs dans la
résistance thérapeutique au cours de l’oncogenèse B.
Encadrement : Danielle Troutaud/ Kim Heang Ly
Les neurotrophines (NTs), parmi lesquelles NGF et BDNF, constituent une famille de facteurs
de croissance structuralement et fonctionnellement liés, initialement décrits pour leur fonction dans
la survie et la réparation neuronale. Des travaux récents du laboratoire ont montré que des
neuropeptides étaient aussi produits par des cellules du système immunitaire, et qu’ils pourraient
réaliser, via leurs récepteurs de survie (Trk), des circuits autocrines de survie au niveau des
lymphocytes B normaux et tumoraux (Fauchais et al., J Immunol., 2008 ; Bellanger et al., PLoS One,
2011 ; Saada et al., J Immunol., 2012). Des données en cours, issues de l’étude de biopsies,
confirment la forte expression de neurotrophines et de leurs récepteurs dans les cellules tumorales B
de certains patients. In vitro, l’expression de ces facteurs de croissance et de leurs récepteurs est
modulée en situation de stress cellulaires, et notamment lors de l’exposition des cellules aux
traitements (immunothérapie) suggérant la possible implication de ces circuits dans des phénomènes
de résistance thérapeutique. Finalement, l’inhibition pharmacologique des récepteurs Trk induit des
effets cytotoxiques et pourrait fournir une nouvelle stratégie thérapeutique en oncogenèse B en
association ou pas avec les traitements conventionnels.
Notre projet est de développer des modèles cellulaires et animaux permettant de confirmer
le rôle de ces neuropeptides dans la survie et le pouvoir oncogénique des lignées tumorales B
humaines. Ce travail sera réalisé (i) à partir de l’inactivation des neurotrophines (BDNF, NGF) et de
leurs récepteurs (Trk, p75NTR, Sortiline) par shRNA dans des lignées tumorales B humaines de
lymphomes diffus à grandes cellules B ; (ii) la réalisation de xénogreffes sur des souris
immunodéficientes à partir des lignées humaines tumorales inactivées comparativement aux lignées
parentales ; (iii) l’étude de l’impact de différents traitements sur la croissance tumorale (traitements
conventionnels ou candidats « médicaments », associés ou pas à l’inhibition pharmacologique des
Trk). La recherche des acteurs moléculaires impliqués dans les effets anti-tumoraux concernera
notamment les voies de survie dont certaines sont constitutivement activées dans les cellules
tumorales B (voie PI3K/Akt, Btk, NFB, PBH1/2…). Parallèlement, une étude sera réalisée sur les
modifications du microenvironnement tumoral induites par les cellules tumorales et leur impact sur
la sensibilité thérapeutique. Nous rechercherons plus particulièrement une interaction entre les
voies de signalisation des NTs et la production de facteurs angiogéniques comme le VEGF. En effet
divers travaux montrent que NGF et BDNF induisent la production de VEGF via les récepteurs Trk. De
plus, les concentrations de VEGF circulant ainsi que l’expression de VEGFR2 sont associées à un
mauvais pronostic dans un certain nombre de lymphomes B agressifs.
Ce travail pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques en lien avec les NTs, ou
de nouveaux marqueurs biologiques dont la valeur pronostique sur la survie globale pourra être
recherchée par l’analyse de prélèvements de patients atteints de pathologies tumorales des cellules
B.
Profil recherché :
Compétences souhaitées en culture cellulaire, études protéiques par cytométrie en flux et Western
blot, et biologie moléculaire.
Contacts :
Pr D. Troutaud: [e-mail]
Dr Kim Heang Ly : [email protected]