Caractérisation des fonctions de neuropeptides (BDNF et NGF) et de leurs récepteurs dans la résistance thérapeutique au cours de l’oncogenèse B. Encadrement : Danielle Troutaud/ Kim Heang Ly Les neurotrophines (NTs), parmi lesquelles NGF et BDNF, constituent une famille de facteurs de croissance structuralement et fonctionnellement liés, initialement décrits pour leur fonction dans la survie et la réparation neuronale. Des travaux récents du laboratoire ont montré que des neuropeptides étaient aussi produits par des cellules du système immunitaire, et qu’ils pourraient réaliser, via leurs récepteurs de survie (Trk), des circuits autocrines de survie au niveau des lymphocytes B normaux et tumoraux (Fauchais et al., J Immunol., 2008 ; Bellanger et al., PLoS One, 2011 ; Saada et al., J Immunol., 2012). Des données en cours, issues de l’étude de biopsies, confirment la forte expression de neurotrophines et de leurs récepteurs dans les cellules tumorales B de certains patients. In vitro, l’expression de ces facteurs de croissance et de leurs récepteurs est modulée en situation de stress cellulaires, et notamment lors de l’exposition des cellules aux traitements (immunothérapie) suggérant la possible implication de ces circuits dans des phénomènes de résistance thérapeutique. Finalement, l’inhibition pharmacologique des récepteurs Trk induit des effets cytotoxiques et pourrait fournir une nouvelle stratégie thérapeutique en oncogenèse B en association ou pas avec les traitements conventionnels. Notre projet est de développer des modèles cellulaires et animaux permettant de confirmer le rôle de ces neuropeptides dans la survie et le pouvoir oncogénique des lignées tumorales B humaines. Ce travail sera réalisé (i) à partir de l’inactivation des neurotrophines (BDNF, NGF) et de leurs récepteurs (Trk, p75NTR, Sortiline) par shRNA dans des lignées tumorales B humaines de lymphomes diffus à grandes cellules B ; (ii) la réalisation de xénogreffes sur des souris immunodéficientes à partir des lignées humaines tumorales inactivées comparativement aux lignées parentales ; (iii) l’étude de l’impact de différents traitements sur la croissance tumorale (traitements conventionnels ou candidats « médicaments », associés ou pas à l’inhibition pharmacologique des Trk). La recherche des acteurs moléculaires impliqués dans les effets anti-tumoraux concernera notamment les voies de survie dont certaines sont constitutivement activées dans les cellules tumorales B (voie PI3K/Akt, Btk, NFB, PBH1/2…). Parallèlement, une étude sera réalisée sur les modifications du microenvironnement tumoral induites par les cellules tumorales et leur impact sur la sensibilité thérapeutique. Nous rechercherons plus particulièrement une interaction entre les voies de signalisation des NTs et la production de facteurs angiogéniques comme le VEGF. En effet divers travaux montrent que NGF et BDNF induisent la production de VEGF via les récepteurs Trk. De plus, les concentrations de VEGF circulant ainsi que l’expression de VEGFR2 sont associées à un mauvais pronostic dans un certain nombre de lymphomes B agressifs. Ce travail pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques en lien avec les NTs, ou de nouveaux marqueurs biologiques dont la valeur pronostique sur la survie globale pourra être recherchée par l’analyse de prélèvements de patients atteints de pathologies tumorales des cellules B. Profil recherché : Compétences souhaitées en culture cellulaire, études protéiques par cytométrie en flux et Western blot, et biologie moléculaire. Contacts : Pr D. Troutaud: [email protected] Dr Kim Heang Ly : [email protected]