Re´ponses immunitaires au cours des MICI : implication de l`axe IL

Re´ponses immunitaires
au cours des MICI :
implication de l’axe
IL-23/Th17
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : G. Boschetti
Pour citer cet article : Boschetti G, Nancey S, Kanjarawi R, Almeras T, Ruel K, Kaiserlian D,
Flourie B. R eponses immunitaires aucours des MICI : implication de l’axe IL-23/Th17. H epato
Gastro 2012 ; 19 : 446-454. doi : 10.1684/hpg.2012.0742
R esum e
La d ecouverte d’une nouvelle population de lymphocytes T CD4
+
dits « Th17 »
capables de produire diff erentes cytokines pro-inflammatoires comme l’inter-
leukine (IL)-17, l’IL-21 et l’IL-22 et la mise en  evidence du r^ ole-cl e de l’IL-23 dans
la survie de ces lymphocytes ont boulevers e le sch ema classique de la r eponse
immunitaire impliqu ee en cas de maladies inflammatoires chroniques de
l’intestin (MICI). Une fr equence accrue de lymphocytes (LT) Th17 et des taux
elev es d’IL-17 et d’IL-23 dans l’intestin ont en effet  et e identifi es dans les
principaux mod eles murins de colite et au cours des pouss ees de MICI chez
l’homme. L’importance de l’axe IL-23/Th17 a  et e confort ee par l’identification
r ecente de l’implication d’un polymorphisme g en etique du r ecepteur de l’IL-23
en cas de maladie de Crohn. L’orientation de la r eponse immunitaire vers la
g en eration de LT Th17 est tr es largement d ependante du microenvironnement
tissulaire en cytokines puisque la pr esence concomitante de TGFbet d’IL-6
favorise la diff erenciation de lymphocytes T CD4
+
naı¨fs en cellules produisant
l’IL-17 tandis que le TGFbseul stimulera pr ef erentiellement leur diff erenciation
en LT r egulateurs. L’efficacit e chez l’animal et des donn ees prometteuses chez
l’homme de nouvelles bioth erapies bloquant l’axe IL-23/Th17 ouvrent de
nouvelles perspectives th erapeutiques en cas de MICI.
nMots cl es : interleukine-17, interleukine-23, Th17, maladie de Crohn, rectocolite
h emorragique, r eponses immunes
Abstract
The recent discovery of a novel subset of T cells called T helper (Th)17 producing
various proinflammatory cytokines such as interleukin (IL)-17, IL-21 and IL-22 and
the involvement of IL-23 in the survival of Th17 cells have changed the usual
paradigm of the immune responses involved in various inflammatory disorders,
especially in inflammatory bowel diseases (IBD). An increased frequency of Th17
and high concentrations of IL-17 and IL-23 in the intestine have been identified in
most murine colitis models and during active IBD in humans. These data were
strengthened by the identification of a genetic polymorphism of the IL-23
receptor in Crohn’s disease. The switch of the immune response into a Th17
profile, under control of the transcription factor RORgt, is highly dependent of
cytokines in the tissue microenvironment since the presence simultaneously of
TGFband IL-6 will preferentially favour the differentiation of naı
¨ve CD4
+
T cells
into Th17 cells whereas the presence of TGFbalone will favour the generation of
regulatory T cells. These recent data illustrate the functional plasticity of some T
Immune responses in
inflammatory bowel
disease: Contribution of
IL-23/Th17 axis
Gilles Boschetti
(1)(2)
,St ephane
Nancey
(1)(2)
, Reem Kanjarawi
(2)
,
Thibaut Almeras
(2)
, Karine Ruel
(2)
,
Dominique Kaiserlian
(2)
,
Bernard Flourie
(1)(2)
1
Centre hospitalier Lyon-Sud,
service d’h epato-gastroent erologie,
69495 Pierre-B enite,
France
2
Inserm U851 Immunit e, Infection,
Vaccination, UMS3444, 21 avenue Tony
Garnier,
69365 Lyon Cedex 07,
France
e-mail : <[email protected]>
doi: 10.1684/hpg.2012.0742
446 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n86, juin 2012
ini-revueM
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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
(MICI), maladie de Crohn (MC) et rectocolite
h emorragique (RCH), r esultent d’une r eponse immunitaire
inadapt ee vis- a-vis de la flore intestinale chez un individu
g en etiquement pr edispos e. Cette perte de tol erance vis-
a-vis de la flore commensale autologue est  a l’origine [1]
d’une r eponse inflammatoire m edi ee, notamment par des
lymphocytes T (LT) et des cytokines pro-inflammatoires
et/ou d’un d efaut du contr^ ole de la r eponse immunitaire
par les lymphocytes T r egulateurs (LTreg) [2]. Les LT, en
particulier les LT CD4
+
auxiliaires (dits « T helper » (Th)),
produisent diff erents types de cytokines et jouent un r^ ole
cl e dans l’initiation et la perp etuation de l’inflammation et
des l esions intestinales. Classiquement la MC est d efinie
par une r eponse excessive des LT CD4
+
de type Th1 qui
produisent de grandes quantit es d’interf eron (IFN)-gsous le
contr^ ole de l’interleukine 12 (IL-12), tandis que la RCH est
plut^ ot associ ee  a un profil de cytokines de type Th2 avec un
exc es de production d’IL-4 et d’IL-13 [2]. Plus r ecemment,
ce concept a  et e enrichi par la description d’autres
populations de LT, les unes dou ees de fonctions
r egulatrices (LTreg) et les autres ayant des fonctions pro-
inflammatoires (LT CD4
+
Th17) dont l’expansion est
assur ee par l’IL-23. Ce partenariat entre une cytokine
et une sous-population lymphocytaire est appel e l’axe
IL-23/Th17. Dans cette mini-revue, nous nous focaliserons
essentiellement sur l’implication des LT CD4
+
Th17 et sur le
r^ ole de l’IL-23 au cours des MICI ; en effet des avanc ees
r ecentes portant sur l’axe IL-23/Th17 ont fait  evoluer les
concepts physiopathologiques de l’inflammation intesti-
nale et de son contr^ ole et font entrevoir de nouvelles
perspectives th erapeutiques.
Lymphocytes T auxiliaires et re´seau
de cytokines
D ecrits par Mosmann et al. en 1986 [3], deux profils distincts
de s ecr etion de cytokines par les LT CD4
+
auxiliaires
caract erisent classiquement les r eponses immunes et
inflammatoires. Un antig ene est pr esent e par des cellules
dites pr esentatrices d’antig enes comme les cellules den-
dritiques  a des LT naı¨fs au niveau de la mol ecule du complexe
majeur d’histocompatibilit e de classe II ; ceux-ci s’activent
(c’est- a-dire deviennent fonctionnels), prolif erent et se
diff erencient en LT CD4
+
auxiliaires de type 1 (Th1)
(impliqu es dans l’immunit e cellulaire et la clairance des
pathog enes intracellulaires) ou de type 2 (Th2) (impliqu es
dans les r eponses  am ediation humorale, dans l’allergie et la
d efense contre certains pathog enes extracellulaires). Les LT
Th1 produisent de grandes quantit es d’IL-2 et d’interferon-g
(IFN-g)enr eponse  a une stimulation par l’IL-12 produite par
les cellules dendritiques. Les LT Th2 produisent de l’IL-4, l’IL-5
et l’IL-13 et sont stimul es par l’IL-4. Les facteurs de
transcription Tbet (T-box expressed in T cells) et STAT4
(Signal Transducer and Activator of Transcription 4)
contr^ olent la diff erenciation des LT naı¨fs vers un profil de
cytokines Th1 tandis que STAT6 et GATA 3 (Trans-activating
T-cell-specific transcription factor) sont impliqu es dans leur
orientation vers un profil Th2. La diff erenciation en Th1 est
inhib ee par l’IL-4 tandis que celle en Th2 est bloqu ee par
l’IFNg.
Malgr e l’utilit e de cette classification dichotomique
simple pour caract eriser les r eponses inflammatoires, il
est apparu ult erieurement que certains LT ne pouvaient
^
etre cat egoris es ni en Th1 ni en Th2. Au d ebut des ann ees
1990, une nouvelle population de LT, appel es LT
r egulateurs, impliqu es dans la tol erance, la suppression
des r eponses immunitaires et le contr^ ole de l’inflammation
a et ed
ecrite [4]. L’expression du facteur de transcription
Foxp3, de l’IL-35 et de la prot eine du syndrome Wiskott-
Aldrich est requise pour leur diff erenciation et leur
fonction. Ces LT r egulateurs ont des propri et es immu-
nor egulatrices et anti-inflammatoires qui s’op erent par la
s ecr etion de cytokines comme l’IL-10, le TGFbet sont
capables de contr^ oler la prolif eration des LT activ es [5].
En 2005, la description d’une nouvelle sous-population
de LT auxiliaires appel es Th17, distincte des LT Th1 ou Th2
et caract eris ee par sa capacit e as ecr eter de l’IL-17, a
boulevers e le sch ema de la r eponse inflammatoire induite
par les LT auxiliaires [6] (figure 1). On sait aujourd’hui que
les LT Th17 sont impliqu es dans des pathologies auto-
immunes et inflammatoires aussi vari ees que l’asthme, la
scl erose en plaques, la polyarthrite rhumatoı¨de, l’uv eite, le
lupus  eryth emateux diss emin e, le rejet de greffe et les MICI
[7].
‘‘ Les LT Th17 sont implique´s dans
des pathologies auto-immunes
et inflammatoires aussi varie´es que l’asthme,
la scle´rose en plaques, la polyarthrite rhumatoı¨de,
l’uve´ite, le lupus e´rythe´ mateux disse´ mine´,
le rejet de greffe et les MICI’’
cell subsets. The efficacy in animals and promising clinical data in humans of
these novel biotherapies targeting the IL-23/Th17 axis have opened new avenues
in the therapeutic fields of IBD.
nKey words: interleukin-17, interleukin-23, Th17, Crohn’s disease, ulcerative colitis, immune
responses
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n86, juin 2012
Axe IL-23/Th17 et MICI
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Lymphocytes Th17 : de´finition,
diffe´renciation et fonctions effectrices
Les LT CD4
+
naı¨fs expos es  a un microenvironnement riche
en IL-6 et en TGFbpeuvent se diff erencier en LT Th17 en
r eponse  a une stimulation par un antig ene et s ecr eter alors
de l’IL-17, de l’IL-21, du Tumor Necrosis Factor alpha
(TNFa) et de l’IL-22. La liaison du TGFbavec son r ecepteur
sp ecifique sur le LT naı¨f induit l’activation du facteur de
transcription SMAD (similar mothers against decapenta-
plegic) et celle de l’IL-6 induit l’activation du facteur STAT3
conduisant alors  a la stimulation du facteur de transcription
RORgt(retinoic acid related orphan receptor gt) qui est  a
l’origine de la diff erenciation des LT naı¨fs en LT Th17.
Le TGFbjoue un r^ ole cl e dans la diff erenciation des LT en
Th17 ou en cellules immuno-r egulatrices. En effet, une
faible concentration de TGFbdans le microenvironnement
tissulaire, surtout en pr esence d’IL-6, polariserait les LT
CD4
+
naı¨fs vers une diff erenciation Th17 alors que de
fortes concentrations de TGFbfavoriseraient plut^ ot leur
diff erenciation en cellules immuno-r egulatrices (LTreg).
Chez les souris invalid ees pour le TGFbqui d eveloppent
rapidement des pathologies auto-immunes vari ees,
l’absence de LT r egulateurs Foxp3
+
et de LT Th17 RORgt
+
contraste avec l’exc es de cellules produisant des cytokines
Th1. Ceci illustre l’importance et la complexit e du TGFbsur
la diff erenciation des LT auxiliaires.
A la diff erence des lymphocytes Th1 et Th2 dont la
diff erenciation d epend de la production de leurs propres
cytokines, notamment l’IFNget l’IL-4 respectivement, la
diff erenciation des LT Th17 ne requi erent pas la pr esence
d’IL-17. Cette cytokine, aussi appel ee IL-17A appartient
a une famille qui compte plusieurs isoformes comme
l’IL-17B, l’IL-17C, l’IL-17D (ou IL-27), l’IL-17E (ou IL-25) et
l’IL-17F [8]. Son expression d epend de facteurs de
transcription appel es RORgt, RORaou STAT1. Il existe
de nombreuses boucles d’auto-r egulation des cytokines
et des m ediateurs solubles intervenant dans la diff erencia-
tion Th17. Ainsi, les cytokines Th1 et/ou Th2 inhibent
l’orientation vers un profil Th17 tandis que l’IL-17 bloque
partiellement la diff erenciation en LT Th1 ou Th2 [9]. Les LT
Th17 peuvent  egalement produire de l’IFNgqui inhibe la
voie Th17, exerc¸ant ainsi un r etrocontr^ ole n egatif. De plus,
l’acide r etinoı¨que, un d eriv e de la vitamine A, qui participe
au d eveloppement des LT r egulateurs dans l’intestin,
exercerait un r etrocontr^ ole n egatif sur la sous-population
des lymphocytes Th17 [10]. Ainsi, la nature de l’antig ene, la
pr esence de cytokines dans le microenvironnement
tissulaire, la qualit e des interactions intercellulaires, en
particulier via les mol
ecules de co-stimulation, constituent
LT CD4+
naïfs
Th1
Th2
Th17
Treg
IFNγ
IL-2
IL-4
IL-5
IL-13
IL-17
IL-21
IL-22
IL-26
IL-9
TNFα
TGFβ
IL-10
IL-35
IL-12
IFNγ
IL-4
IL-6
TGFβ
IL-2
TGFβ
+
Tbet
STAT4
GATA3
STAT6
RORγt
STAT3
Foxp3
IFNγ
IL-4
_
+
+
+
_
Figure 1. Capacit e de diff erenciation des lymphocytes T naı¨fs en lymphocytes T auxiliaires (« helper ») de type Th1, Th2, Th17 et en lymphocytes T
r egulateurs et profils respectifs de s ecr etion de cytokines.
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autant d’ el ements d eterminants dans l’orientation d’une
r eponse immune des LT naı¨fs vers un profil de cytokines
donn e Th1, Th2, Treg ou Th17.
‘‘ L’interleukine 23 permet l’expansion
et la stabilisation des lymphocytes
Th17’’
L’interleukine-23 (IL-23) joue un r^ ole important dans la voie
Th17 puisqu’elle permet l’expansion des LT Th17 et le
maintien de ce type de r eponses immunitaires. N eanmoins,
les  etapes pr ecoces conduisant  a la diff erenciation Th17
sont ind ependantes de la pr esence ou non d’IL-23.
Secondairement, l’expansion des LT Th17 et leur expres-
sion  a la surface du r ecepteur  a l’IL-23 (IL-23R) est assur ee
par la s ecr etion autocrine d’IL-21 conduisant ainsi  a une
amplification de la r eponse (figure 2)
Al’ etat normal, les lymphocytes Th17 sont pr esents dans la
muqueuse intestinale chez la souris comme chez l’homme.
Chez la souris, la microflore intestinale contribue  ala
diff erenciation et au recrutement des LT Th17 dans la
lamina propria de l’intestin [11]. Chez l’homme, certaines
cellules dendritiques, stimul ees par des ligands du
r ecepteur intracytoplasmique de reconnaissance des
bact eries NOD2 (comme le muramyl dipeptide, par
exemple), contribueraient  a la diff erenciation des LT en
LT Th17 [12]. Les LT Th17 participent dans les muqueuses  a
la d efense anti-infectieuse, notamment contre certaines
bact eries (Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Bordetella,
Citrobacter, Mycoplasma pneumoniae), contre les levures
ou les champignons filamenteux (Candida, Aspergillus).
Ils stimulent ainsi l’activation et le recrutement des
polynucl eaires neutrophiles et favorisent la s ecr etion par
les cellules  epith eliales de peptides anti-microbiens
(d efensines) [13]. Une activation excessive et incontr^
ol ee
des LT Th17 conduit  a des d esordres auto-immuns,
inflammatoires  a l’origine de l esions tissulaires de diff erents
organes, comme en atteste l’atteinte inflammatoire
multivisc erale observ ee chez les souris transg eniques qui
surexpriment l’IL-17. Les cytokines Th17 stimulent la
Différenciation
LT CD4+
naïfs Th17
IL-6
TGFβ
STAT3
SMAD
RORγt
IL-21
Boucle
autocrine
Th17
Stabilisation
phénotype
Expansion +
Expression IL-23R
IL-23
Th17
IL-1β
_
_
Cytokines
Th1 et Th2
Acide
rétinoïque
IL-22
IL-17
TNF α
IL-21
IL-26
IL-9
Figure 2. Voies de r egulation de l’axe IL-23/Th17. La pr esence dans le microenvironnement d’IL-6 et de TGFbstimule la diff erenciation des LT naı¨fs
en LT Th17 qui vont s’expandre par une boucle autocrine via l’IL-21 et ^ etre stabilis es via l’IL-23.
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production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1,
IL-6, TNFa, GMCSF), de chimiokines (IL-8, CXCL1,
CXCL8, MCP-1, MIP-3a), induisent l’activation de la
cyclo-oxyg enase 2 (COX2) et de m etalloprot einases
[14] par diff erents types cellulaires (fibroblastes, cellules
endoth eliales, macrophages, cellules  epith eliales, etc.) et
participent  a la maturation des cellules dendritiques. Ac
^
ot e
de leurs propri et es pro-inflammatoires, certains travaux
ont montr e que les LT Th17 r eduisent l’expression de
chimiokines (CL10, CXCL11) ou de r ecepteurs de chimio-
kines (CCR5) sur certaines lign ees  epith eliales coliques
humaines [15] (figure 3). Des donn ees r ecentes ont
identifi e chez l’homme, dans le sang circulant et les
organes lymphoı¨des secondaires, l’existence de LT, expri-
mant  a la fois des marqueurs de diff erenciation des
LT r egulateurs (expression du facteur Foxp3) et la cytokine
IL-17 en r eponse  a une stimulation in vitro par de l’IL-1,
IL-21 et IL-23 [16]. Esplugues et al. ont d ecrit en ce sens
chez la souris la capacit e de LT Th17  a acqu erir des
propri et es r egulatrices sp ecifiquement au niveau du
duod
enum [17]. D’autres travaux ont montr e que certains
LT r egulateurs peuvent se convertir en LT Th17 sous
l’influence de cytokines inflammatoires comme l’IL-6 [18].
Enfin, plusieurs  equipes ont identifi e des LT capables de
produire  a la fois des cytokines de type Th1 et Th17,
notamment au cours de la MC [19]. Ces donn ees
d emontrent que les LT auxiliaires poss edent une
« plasticit e fonctionnelle » et illustrent le caract ere
potentiellement transitoire de certaines sous-populations
de LT auxiliaires et le fait que leur diff erenciation soit un
processus dynamique [20].
‘‘ Les LT auxiliaires posse`dent une «plasticite´
fonctionnelle »: ils peuvent produire
diffe´ rentes cytokines en fonction des moments
et de l’environnement auquel ils sont soumis’’
Ligne´e Th17 et MICI
L’importance des LT Th17 dans les MICI est illustr ee par leur
r^ ole dans la plupart des mod eles animaux d’inflammation
intestinale. Ainsi des taux  elev es d’IL-17 ont  et e mis en
evidence au cours de la colite induite chez la souris par
l’administration intrarectale d’un hapt ene, le 2,4,6 trini-
trobenz ene sulfonate (TNBS). Au contraire, les souris
d eficientes pour le r ecepteur  a l’IL-17 sont prot eg ees et ne
d eveloppent pas ce type de colite [21]. De plus, la s ev erit e
de l’inflammation intestinale est r eduite chez les souris
trait ees par une prot eine de fusion (IgG1 anti-IL-17RA)
qui bloque la voie de signalisation intracellulaire induite par
l’IL-17. Enfin, le transfert adoptif de LT CD4
+
sp ecifiques
d’antig enes de la flore intestinale et produisant des
cytokines Th17  a partir de donneurs C3H/HeJBir  a des
Cytokines
(IL-1, IL-6, TNF α, GMCSF)
Chimiokines
(IL-8, CXCL1, CXCL8, MCP-1, MIP-3α)
Activation COX2 et métalloprotéinases
(fibroblastes, macrophages, cellules endothéliales et épithéliales)
IL-17
Chimiokines (CL10, CXCL11)
Récepteur de chimiokines (CCR5)
Cellules épithéliales coliques humaines
Action
pro-inflammatoire
Action
anti-inflammatoire
Maturation des
cellules dendritiques
Figure 3. Dualit e fonctionnelle anti et pro-inflammatoire de l’IL-17.
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