Physiopathologie de la Maladie de Horton
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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES (MALADIE DE HORTON) Maxime Samson UMR 1098, IFR100 « Immunopathologie et immunorégulation » 23 mai 2014 ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES Vascularite du sujet > 50 ans Aorte et branches de la carotide externe AEG, PPR, troubles visuels, céphalées Syndrome inflammatoire Corticothérapie effets indésirables LE SCHÉMA DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE : Aggression d’un tissu par infection GANGLION CCR6 CCL19, CCL21 PAMPs CCR7 1er et 2nd signal Réponse immunitaire Innée : inflammation locale IL-1β, TNF-α, IL-6, CCL20 … Activation Polarisation Prolifération Lymphocytes T CD4 et CD8 PERIPHERIE PAMPs GATA3 PAMPs receptor IL-4, IL-5 IL-13, IL-10 IL-25 Allergie Parasites extracellulaires TH 2 DC T-bet CMH II/TCR CD80/CD86 TH 1 TH 0 ROR-γt TH17 Foxp3 THYMUS iTreg Foxp3 nTreg IFN-g IL-2 TNF-α Immunité anti-tumorale Autoimmunité Pathogènes intracelluaires IL-12 IL-21 IL-17A et F IL-22 Bactéries extracellulaires Champignons Autoimmunité IL-1β TGF-β IL-10 IL-35 Contact Tolérance immunitaire Homéostasie Régulation de la RI BALANCE TH17 / TREG Th0 Treg Th17 Th17 Th17 Maladies auto-immunes et autoinflammatoires LES DIFFÉRENTES PHASES DE LA MALADIE DE HORTON : Pigott K et al. Autoimmunity 2009 PHASE I : ACTIVATION DES DC DE L’ADVENTICE PHASE I Pigott K et al. Autoimmunity 2009 ETUDE DES CELLULES DENDRITIQUES DE L’ADVENTICE PAMPs CCR7 TLR Trapping des DC activées dans la paroi artérielle CCR6 S100+ CD11c+ CD83- Artères saines Adventice IL-1β, -6, -12, -18, -23 CD80/86+ CD83+ CMH II+ CCL19, CCL21 CCL18, CCL20 Artères PPR et MH Adventice et Media W.M Krupa et al. J Exp Med 2004 W.M Krupa et al. Am J of Pathol 2002 Le modèle expérimental de la maladie de Horton GCA Elimination de cellules de la réponse immunitaire SCID Injection de différents activateurs Modèle expérimental : Rôle des cellules dendritiques (DC) ? Elimination des DC activées Ac anti-CD83 SCID CCR6 CCL19, CCL21 PAMPs CCR7 1er et 2nd signal Réponse immunitaire Innée : inflammation locale IL-1β, TNF-α, IL-6, CCL20 Activation Polarisation Prolifération Lymphocytes T ACTIVATION DES DC VASCULAIRES : expression des TLR Aggression d’une artère par ? CCR6 PAMPs Présence de Transcript de TLR2 et TLR4 ACTIVATION DES DC VASCULAIRES : expression des TLR Artère temporale : TLR 2, 4 et 8 Profil proche : aorte et carotide Localisation des lésions dépendante du profil d’expression des TLR ? Pryshchep O et al. Circulation 2008 ACTIVATION DES DC VASCULAIRES : signal Danger Aggression d’une artère par ? Quel signal Danger CCR6 PAMPs déclenche l’ACG ? ACTIVATION DES DC VASCULAIRES : signal Danger K-H. Ly et al. Autoimmunty Reviews 2010 ACTIVATION DES DC VASCULAIRES : quel ligand de TLR ? LPS CFA TNF saine CCR7 SCID Activation des DC par des ligands de TLR injectés en IV CFA CCL19 et 21, IL-18 LPS CCL18, 19 et 21, IL-18, CD83 TNF CD83 et CCL21 Un stimuli sanguin (LPS) peut activer les DCs de l’adventice ACTIVATION DES DC Rôle des LPS Artère saine LPS SCID + LPS à J6 CCL18, 19 et 21 IL-18 ACTIVATION DES DC Rôle des LPS Artère saine SCID + LPS à J6 + LT allo à J7 (CMHII-id) CCL18, 19 et 21 IL-18 ACTIVATION DES DC Rôle des LPS Artère saine Ac anti-CD3 SCID + LPS à J6 T cells + LPS + LT allo à J7 (CMHII-id) T cells Saine/GCA/PMR HLA-DR B1*0401 7j GCA + PMR : envahissement de artère PMR et production IFN-y GCA + saine : artère saine reste intacte SCID L’activation des DCs attire les LT dans la paroi de l’artère PHASE 1 : résumé CCR6 PAMPs TLR IL-1β, -6, -12, -18,locale -23 inflammation TNF-α, CCL19,IL-1β, CCL21 CCL20 CCL18,IL-6, CCL20 Artères saines Adventice Artères PPR et MH Adventice et Media Krupa et al. J Exp Med 2000 Krupa et al. Am J of Pathol 2002 PHASE II : RECRUTEMENT ET ACTIVATION DES LT CD4 PHASE II Pigott K et al. Autoimmunity 2009 PHASE 2 : ACTIVATION DES LT - RÔLE DES LT CD4+ Elimination des LT CD4+ SCID CCR6 CCL19, CCL21 PAMPs CCR7 1er et 2nd signal Réponse immunitaire Innée : inflammation locale IL-1β, TNF-α, IL-6, CCL20 Disparition de la vascularite et diminution de la production d’IFN-g Activation Polarisation Prolifération Lymphocytes T PHASE 2 : ACTIVATION DES LT RÔLE DES LT CD4+ CCR6 LT CD4 attirés par les chémokines produites par les DC LT activés + prolifération in situ (répertoire oligoclonal) CCL19, CCL21 CCL18, CCL20 TH1 IFN-g CCR6 TH17 IL-17 Clones identiques entre BAT droite/gauche Deng J et al. Circulation 2010 Brack A et al. Mol Med 1997 Weyand C et al. J Exp Med 1994 Grunewald J et al. Arthritis Rheum 1994 Terrier et al. Arthritis Rheum 2011 Samson et al. Arthritis Rheum 2012 PHASE 2 : ACTIVATION DES LT - RECRUTEMENT DES LYMPHOCYTES T + LPS SCID Activation des DC par des ligands de TLR4 ou de TLR5 + TLR5 ligand Pigott K et al. Autoimmunity 2009 J Deng et al. Circ Res. 2009 PHASE 2 : ACTIVATION DES LT – RÔLE DES TH1 ET TH17 Th1 CCR6 Th17 SCID Activation par LPS TTT par CS IL-1β, -6, -12, -18, -23 inflammation locale TNF-α, CCL19,IL-1β, CCL21 CCL20 CCL18,IL-6, CCL20 Chez l’homme traité par cs : • diminution des Th17 • pas de modification des Th1 • Monocytes (sang et artères) : J Deng et al Circulation 2010 C.M. Weyand, Curr Opinion Rheumatol 2010 • diminution IL-1β, IL-6, IL-23 • persistance IL-12 ACTIVATION DES CD4 : RÔLE DU DÉSÉQUILIBRE DE LA BALANCE TH17/TREG ROR-γt Autoimmunité TH17 TH0 Foxp3 Tolérance iTreg Bettelli E, Nature 2006 ACTIVATION DES CD4 : RÔLE DU DÉSÉQUILIBRE DE LA BALANCE TH17/TREG Le taux d’IL-6 est 68.4 corrélé à l’activité 68.4 de la maladie 5.8 Contrôles ACG et PPR 8.6 Avant Après traitement traitement Roche N.E. et al. Arthritis Rheum 1993 Samson et al. Arthritis Rheum 2012 DÉSÉQUILIBRE DE LA BALANCE TH17/TREG Treg Th17 % de LT CD4+ Th17 Th17 Diminution des Treg Augmentation des Th17 (CD4+ CD25high Foxp3+) (CD4+IL-17+) 4.67% 0.96% 3.35% 0.4% Contrôles ACG et PPR Contrôles ACG et PPR Samson et al. Arthritis Rheum 2012 CD3 IL-17 Foxp3 IFN-γ EFFETS DE LA CORTICOTHÉRAPIE % de LT CD4+ Treg Th17 0.94% 3.09% 2.86% 0.38% Samson et al. Arthritis Rheum 2012 LE DÉSÉQUILIBRE DE LA BALANCE TH17/TREG EST PARTIELLEMENT CORRIGÉE PAR LA CORTICOTHÉRAPIE Th0 Th0 IL-6 IL-6 Treg Th17 Th17 Th17 Avant traitement Treg Th17 Après corticoïdes LES LT CD4+CD161+ : PRÉCURSEURS DES TH17 HUMAINS CD4 LTh1 T-bet IL-12R LTh1/Th17 IL-17A IL-17F IL-22 CXCR3 IL-12 IFN-g CD161 CD4 IL-21 CD4 IL-1β, IL-6 ROR-c T-bet Th0 ROR-c IL-23R IL-21R IL-23 CD161 ROR-c TGF-β CCR6 Précurseurs CD161 CCR6 CD4 LTh17 Annunziato F et al. The Journal of experimental medicine. 2007;204:1849-61. Santarlasci V et al. European journal of immunology. 2009;39:207-15. CCR6 ETUDE DES LT CD4+CD161+ CIRCULANTS Aucune modification du pourcentage de CD4+CD161+ circulants ETUDE FONCTIONNELLE DES LT CD4+CD161+ Isolation des LT CD4+ par sélection négative 1. 2. 3. 4. 5. 6. CD4 Sélection positive des LT CD4+CD161+ CD161+CD4+ = 92,79% Témoin négatif Témoin positif : PMA + ionomycine aCD3 & aCD28 + IL-2 aCD3 & aCD28 + IL-2 + IL-23 aCD3 & aCD28 + IL-2 + IL-23 + IL-1b aCD3 & aCD28 + IL-2 + IL-23 + IL-1b + TGF-b 72 h de culture CD161 Surnageant de culture : IL-17A, IFN-γ, TNF-α (Luminex) Contrôles Patients Patients traités Les LT CD4+CD161+ des patients produisent plus - + + - + + + - + + + + - + + + + + - + + + + + + - + + - + + + - + + + + - + + + + + - + + + + + + - + + - + + + - + + + + - + + + + + - + + + + + + CD3 CD28 beads IL-2 IL-23 IL-1β TGF- β (0.5 ng/mL) TGF- β (5 ng/mL) d’IL-17 que ceux des témoins et que ceux des patients traités. Les LT CD4+CD161+ peuvent aussi se différencier en Th1 (IFN-y) Contrôles Patients Patients traités Les LT CD4+CD161+ des patients produisent plus d’IL-17 que ceux des témoins et que ceux des patients traités. Les LT CD4+CD161+ peuvent aussi se - + + - + + + - + + + + - + + + + + - + + + + + + - + + - + + + - + + + + - + + + + + - + + + + + + - + + - + + + - + + + + - + + + + + - + + + + + + CD3 CD28 beads IL-2 IL-23 IL-1β TGF- β (0.5 ng/mL) TGF- β (5 ng/mL) différencier en Th1 (IFN-γ) IL-17 CD161 IFN-γ CD161 (brun) / IFN-γ (rouge) PHASE III : LE REMODELAGE VASCULAIRE PHASE III Pigott K et al. Autoimmunity 2009 PHASE 3 : Activation des macrophages et lésions vasculaires • LT IFN-γ et IL-17 • Recrutement des Monocytes via CCL2 • Hyperplasie intimale/néoangiogénèse • VEGF • PDGF • Destruction de la media et LLI • ROS • Metalloprotéases (MMP-2 et 9) • Production d’IL-1β et IL-6 (adventice) C.M. Weyand et al. N Engl J Med 2003 Cellule géante Hyperplasie intimale Fragmentation LLI CD68 Intima Media Adventice LES AUTRES ACTEURS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE AU COURS DE L’ACG La réponse immunitaire humorale La réponse immunitaire humorale Présence d’anticorps anti cellules endothéliales chez 33% des patients Cibles antigéniques exprimées par les CML et les cellules endothéliales : - Vinculine - Lamine A/C - Annexine V - VDCA-2 Regent A et al. Arthritis Res Ther 2011 Les polynucléaires neutrophiles IL-17 : ↑ recrutement, activation et migration des PNN Les polynucléaires neutrophiles IL-17 : ↑ recrutement, activation et migration des PNN Diagnostic phénotype activé CD16highAnxA1high CD62LlowCD11bhigh 1 semaine CD16highAnxA1high CD62LlowCD11blow 24 semaines CD16highAnxA1high CD62LhighCD11bhigh Faible adhésion Forte adhésion Nadkarni S et al. Circ Res 2014 Les polynucléaires neutrophiles CD16highCD62LlowCD11bhigh Nadkarni S et al. Circ Res 2014 Interactions Notch-Notch ligands Bray SJ. Nat Rev Mol Cell Biol 2006 Interactions Notch-Notch ligands Macrophage CML Cellule dendritique Dialogue entre LT et CE/CML dans la paroi artérielle Récepteur Notch Ligand de Notch LT Cellule endothéliale Expression de Notch par les LT de patients atteints d’ACG: 20 fois plus élevée que les sujets sains Piggott K et al. Circulation 2011 RÔLE DE NOTCH Inhibiteur de la γ-sécrétase SCID CCR6 CCL19, CCL21 PAMPs CCR7 1er et 2nd signal Réponse immunitaire Innée : inflammation locale IL-1β, TNF-α, IL-6, CCL20 Puissant effet anti Th1 et Th17 Activation Polarisation Prolifération Lymphocytes T CONCLUSION LE MODÈLE PHYSIOPATHOLOGIQUE DE L’ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES Corticoïdes Corticoïdes Anti IL-6R Treg Anti IL-12/23 Th17 Th17 Samson M et al. Arthritis Rheum 2012 Th1 REMERCIEMENTS Médecine Interne et Immunologie Clinique Pr B. LORCERIE Pr B. BONNOTTE Dr S. BERTHIER Dr V. LEGUY Médecine Interne et Maladies Systémiques Pr J.F. BESANCENOT Dr Ph. BIELEFELD Dr G. MULLER Rhumatologie Pr C. TAVERNIER Dr S. AUDIA Dr N. JANIKASHVILI M. CIUDAD M. TRAD Dr D. LAKOMY Dr J. VINIT Dr J. FRASZCZAK Pr J.F. MAILLEFERT Dr P. ORNETTI Anatomie et Cytologie Pathologiques C. CHEVALIER Pr L. MARTIN Médecine Interne Gériatrique Epidémiologie Pr P. MANCKOUNDIA Dr S. AHO Pr P. PFITZENMEYER
